Хроническая почечная недостаточность, ч. 2

В.М. Ермоленко
Из книги: Нефрология: Руководство для врачей / под ред. И.Е. Тареевой. — М.: Медицина, 2000. — 2-е изд., перераб. и доп. — с. 596-657.
Консервативное лечение

Ввиду большой сложности, ограниченной перспективности лечения ХПН, особенно терминальной уремии, большое значение приобретают активное лечение основной патологии, которая чаще ведет к ХПН, точное распознавание индивидуальной болезни, диспансеризация, систематическая плановая «вторичная» профилактика ХПН.

Методы такого профилактического лечения имеют, с одной стороны, общий характер: рациональная диета и общий режим, борьба с артериальной гипертонией, с инфекцией и обструкцией мочевых путей (камни, стенозы, опухоли и т.д.), с другой стороны, необходимо специальное — более узкое — лечение при отдельных болезнях, например диабетической, подагрической почке, поликистозе и т.д.

Бессимптомную бактериурию без грубых урологических отклонений у детей и молодых лиц не следует переоценивать как причину терминальной почечной недостаточности.

Важно правильное ведение больных как с медленно прогрессирующими формами (поликистоз, мочекаменная болезнь, хронические латентные гломерулонефриты), так и с быстрыми, даже скоротечными, процессами, такими как злокачественный (экстракапиллярный) гломерулонефрит.

При первых формах заболеваний достаточно прежде всего спокойного наблюдения, контроля артериальной гипертонии, назначения ингибиторов АПФ для замедления прогрессирования, при вторых (в частности, при злокачественном гломерулонефрите) необходима полная мобилизация современных видов лечения, включая плазмаферез и гемодиализ.

Лечение больных ХПН является одновременно патогенетическим и симптоматическим и включает мероприятия, направленные на нормализацию АД, коррекцию анемии, водно-электролитных расстройств, предупреждение накопления в организме токсичных продуктов обмена. Важнейший компонент комплексного лечения больных ХПН — диета.

Суточная продукция мочевины в организме пропорциональна потреблению белка: при катаболизме 100 г протеина образуется около 30 г мочевины. Уменьшить продукцию мочевины можно, ограничив потребление белка.

У больных с заболеваниями почек содержание мочевины в крови при нормальном потреблении белка повышается только при падении клубочковой фильтрации до 25 мл/мин; такие симптомы уремии, как кожный зуд, анорексия, тошнота, рвота, диарея и т.д., обычно не развиваются, пока концентрация мочевины не достигнет 17,7 ммоль/л. Если удается снизить содержание мочевины в крови, то эти проявления уменьшаются или исчезают. Однако снижение концентрации мочевины в крови больных — одна из главных, но не основная задача диетического лечения.
Диета

Пища оказывает разнообразное влияние на функцию почек. Как свидетельствуют данные литературы [Bergstr?m J. et al., 1985, и др.], разовая белковая нагрузка у здоровых лиц способна транзиторно повысить КФ в среднем на 30 %, что используется в клинической практике для уточнения резерва КФ, в том числе и у реципиентов почечного трансплантата.

В эволюционном аспекте повышение КФ после белковой нагрузки оправдано, поскольку способствует быстрому выведению продуктов метаболизма и восстановлению электролитного баланса после удачной охоты и т.д. В то же время длительное повышение КФ, например при плохо контролируемой гипергликемии у больных сахарным диабетом или при ожирении, может вызвать стойкие и даже необратимые изменения структуры и функции нефронов.

Нежелательно также поддержание состояния гиперфильтрации в сохранившихся (ремнантных) нефронах при ХПН. У животных после хирургического уменьшения массы почек в ремнантных нефронах резко усиливается метаболизм (поглощение кислорода в отдельном нефроне повышается в 3 раза, продукция глюкозы — на 138 %), в 2 раза увеличивается КФ и на 20 % транскапиллярное гидравлическое давление [Harris L. et al., 1988]. Это сопровождается увеличением проницаемости базальных мембран клубочковых капилляров для макромолекул, в частности альбумина и ЛПНП. Потеря мембранами поверхностного отрицательного заряда усугубляет их проницаемость, следствием чего являются развитие протеинурии и аккумуляция плазменных белков и липидов в мезангиуме.

В эксперименте белковая нагрузка в условиях редуцированной массы почек ускоряет прогрессирование ХПН, в то время как ограничение белка в диете замедляет темпы снижения функции почек и повышает выживаемость животных. Положительное влияние малобелковой диеты наблюдают у животных как с различными формами экспериментального гломерулонефрита, так и при ХПН, вызванной субтотальной нефрэктомией.

Определенное влияние на прогрессирование ХПН оказывает, очевидно, не только количество, но и качество пищевого белка. Согласно данным A.Williams и соавт. (1987), показатель выживаемости у крыс с парциальной нефрэктомией, находящихся на диете, в которой источником белка служила соя, был выше, чем у животных, получавших казеин.

Диету с ограничением белка с целью отдалить появление некоторых симптомов уремии стали применять более 50 лет назад. Действительно, у больных, получавших пищу с ограничением белка, улучшалось общее состояние, уменьшалась выраженность диспепсических явлений, уменьшалось содержание азота мочевины в крови; снижался ацидоз. В 1964 г. S.Giovanetti и Q.Maggiore доказали, что диета с содержанием 24-25 г белка в суточном рационе с добавлением эссенциальных аминокислот способна увеличить выживаемость больных с выраженной ХПН, a C.Giordano (1981) и G.Masshio и соавт. (1981) показали, что у больных с начальной ХПН малобелковая диета предупреждает прогрессирование уремии. Эффект от применения малобелковой диеты обусловлен благоприятным влиянием на внутрипочечную гемодинамику, в частности устранением гиперфильтрации в резидуальных нефронах, которая, согласно B.Brenner и соавт. (1982), способна усугублять поражение клубочков при различных нефропатиях у человека и индуцировать гломерулярный склероз в «старческой» почке и в эксперименте при хирургическом уменьшении массы почек.

В 1984 г. было закончено первое проспективное исследование, подтвердившее сдерживающее влияние малобелковой диеты на прогрессирование ХПН [Rosman J. и соавт., 1984], однако уже в том же году появились сообщения, что малобелковые диеты более эффективны при интерстициальном нефрите, нежели при гломерулонефрите [El-Nahas A. et al., 1984], а на фоне малобелковой диеты основными детерминантами прогрессирования становятся гипертония и величина протеинурии [Alarizzi L. et al., 1985]. Тогда же W.Mitch (1984) установил, что у больных с ХПН продукция креатинина и его клиренс стабилизируются на новом уровне в течение нескольких недель после перевода на диету с ограничением белка, поэтому оценивать ее эффективность следует не в ближайшие сроки, как это практиковалось в ранних исследованиях, а не менее чем через 4 мес.

В последующие годы с одинаковой частотой появились сообщения, подтверждающие и не подтверждающие значение малобелковой диеты в сохранении остаточной функции почек, однако все они выявили сложности подбора сравниваемых групп и высветили 3 основные причины, затрудняющие оценку малобелковых диет:

больные ХПН на свободной диете вследствие спонтанного снижения аппетита потребляют количество белка меньше ожидаемого;

больные, которым прописывают резкое ограничение белка, как правило, не придерживаются этих рекомендаций;

кооперативность (compliance) больных достигается при содержании не менее 0,6 г/кг белка в суточном рационе.

По данным F.Locatelli и соавт. (1991), этиология нефропатии и постоянное наблюдение имели большее значение в прогрессировании ХПН, чем нахождение на малобелковой диете. В то же время при диабетической нефропатии значение ограничения белка более очевидно. Во всяком случае скорость снижения клубочковой фильтрации у 20 больных диабетом I типа на малобелковой диете составила 0,26 мл/мин в 1 мес, а у 15 пациентов, не ограничивающих белок, — 1,01 мл/мин [Zeller К. et al., 1991].

В последние годы было проведено 2 методологически безупречных многоцентровых исследования по уточнению роли малобелковой диеты в замедлении ХПН. В одном из них [Klahr S. et al., 1994], охватывающем 585 больных с КФ от 25 до 55 мл/мин, пациентам назначали обычную диету с содержанием белка 1,3 или 0,58 г/кг и 255 больным с КФ от 13 до 24 мл/мин — малобелковую диету с содержанием белка 0,58 и 0,28 г/кг. Вывод, сделанный на основании полученных данных, звучит не очень обнадеживающе: умеренное ограничение белка в диете замедляет прогрессирование всего на 28 %, причем у больных с преимущественно начальной или умеренно выраженной ХПН.

Спустя 10 мес после окончания 4-летнего исследования функция почек была перепроверена у 540 больных: только у 15 % обследованных, находившихся на малобелковой диете, креатинин сыворотки был ниже, чем на обычной диете.

Положительным итогом работы можно считать установленную возможность длительного пребывания на малобелковой диете и зависимость скорости прогрессирования от нозологии первичного поражения почек.
В другом исследовании [D’Amoco G. et al., 1994] 128 больным с ХПН рандомизированно назначали малобелковую диету (0,6 г/кг) или обычную диету (1,0 г/кг белка). За 27-месячный период наблюдения произошло 50 % снижение клиренса креатинина, у 40 % больных на обычной диете и у 28 % — на малобелковой диете.

На небольшом материале и более коротких сроках наблюдения можно получить более оптимистические результаты. Согласно данным M.Aparicio и соавт. (1996), скорость снижения клиренса креатинина у 27 больных, получавших диету с содержанием белка 0,3 г/кг массы тела за 12-месячный период наблюдения, оказалась в 3 раза ниже, чем у 13, не соблюдавших ее. Строгое соблюдение малобелковой диеты сопровождалось уменьшением скелетной патологии и нормализацией активности Na-K-АТФазы в лейкоцитах.

Таким образом, результаты проведенных к настоящему времени исследований определенно свидетельствуют о том, что малобелковая диета, назначенная на сравнительно ранних стадиях ХПН, способна в известной степени замедлять прогрессирование уремии. Отсутствуют данные о развитии malnutrition или каких-либо других тяжелых осложнений, связанных с диетическим ограничением белка, летальность диализных больных, находившихся до начала лечения на строгой малобелковой диете, не превышает летальности остального диализного контингента [Coresh J. et al., 1995]. Однако следует учитывать, что положительный результат от ее применения возможен только при строгом соблюдении диеты, а на кооперативность больных можно надеяться при содержании в рационе белка не менее 0,6 на 1 кг массы тела.

Энтеросорбция

Незначительного снижения содержания в сыворотке больных с ХПН продуктов азотистого метаболизма можно добиться назначением энтеросорбентов.

Теоретически энтеросорбция основана на способности связывать секретируемые в желудочно-кишечный тракт вместе с пищеварительными соками креатинин, мочевину и другие токсичные продукты, не допуская их обратного всасывания. Существует множество сорбентов (окисленный крахмал, оксицеллюлоза, активированные угли, полифепан и т.д.), обладающих in vitro большой сорбционной емкостью в отношении креатинина, мочевины и других метаболитов, однако все они лишены селективности и в условиях пищеварения связывают пептиды, аминокислоты, липиды и т.д. Следствием этого является существенное снижение их возможности связывать азотистые метаболиты. Как показали ранее проведенные нами исследования, на фоне приема энтеродеза (поливинилпирродалина) по 5 г 3-4 раза в сутки за 1,5-2 ч до еды уровень креатинина в сыворотке к концу 4 нед снизился на 15 %, мочевины — на 8 %, мочевой кислоты — на 8 % и фосфатов — на 10 %.

Хотя серьезных побочных явлений от приема сорбентов не зафиксировано, в настоящее время их редко используют у больных с ХПН, как и кишечный диализ, бывший весьма популярным в Азии и других регионах, не обеспеченных заместительной терапией.

Лечение артериальной гипертонии

В отличие от злокачественной эссенциальная гипертония существенно реже приводит к нефросклерозу и ХПН (риск уремии в 10 раз выше у негров), однако почечная гипертензия, частота которой увеличивается по мере снижения функции почек, является одним из факторов, определяющих не только прогрессирование ХПН, но и летальность.

У 90 % больных с ХПН гипертония связана с гипергидратацией, обусловленной задержкой выделения натрия и жидкости.

Выведение избытка натрия и жидкости из организма достигается назначением салуретиков, наиболее эффективными из которых являются фуросемид (лазикс), этакриновая кислота (урегит), буфенокс (отечественный аналог буметанида). При ХПН доза фуросемида увеличивается до 160-240 мг/сут, урегита — до 100 мг/сут, буфенокса — до 4 мг/сут. Препараты несколько увеличивают КФ и значительно повышают экскрецию калия. Диуретики обычно назначают в таблетках, при отеке легких и других ургентных состояниях — внутривенно. Следует помнить, что в больших дозах фуросемид и этакриновая кислота могут снижать слух, усиливать токсическое действие цепорина, буфенокс способен индуцировать мышечные боли и скованность. При ХПН осторожно применяют спиронолактон (верошпирон), триамтерен, амилорид и другие препараты, способствующие задержке калия. Миноксидил вызывает вторичный гиперальдостеронизм с задержкой воды и натрия, поэтому его прием целесообразно комбинировать с ?-блокаторами и диуретиками.

При выраженной ХПН в условиях увеличения фильтрационной нагрузки на функционирующие нефроны за счет конкурентного транспорта органических кислот нарушается поступление диуретиков в люминальное пространство канальцев, где они, связываясь с соответствующими переносчиками, ингибируют реабсорбцию натрия.

Повышая люминальную концентрацию препаратов, например петлевых диуретиков увеличением дозы или постоянным внутривенным введением последних, можно в определенной степени усилить диуретический эффект фуросемида (лазикса), буфенокса, торесемида и других препаратов этого класса (см. главу «Диуретики»).

Тиазиды, местом действия которых являются кортикальные дистальные канальцы, при нормальной функции почек оказывающие умеренный натрий- и диуретический эффект (в месте их действия в нефроне реабсорбируется всего 5 % профильтрованного натрия), при КФ менее 20 мл/мин становятся мало или полностью не эффективными.

При КФ, равной 100 мл/мин, через почки за сутки проходит 144 л крови и экскретируется 200 мэкв Na (1 %). У больных с клубочковой фильтрацией 10 мл/мин через почки перфузируется 14,4 л/сут крови и, чтобы элиминировать 200 мэкв Na, экскретируемая фракция должна составлять 10 %. Для удвоения экскреции Na его фракционная экскреция у здоровых должна увеличиться на 1 %, а у больных — на 10 %. Тиазиды, даже в высоких дозах, не могут обеспечить столь выраженное торможение реабсорбции Na.

При тяжелой рефрактерной к лечению артериальной гипертензии у больных ХПН повышаются активность ренина и содержание альдостерона в плазме.

Блокаторы ?-адренорецепторов — пропранолол (анаприлин, обзидан, индерал), оксипренолол (тразикор) и др. — способны снижать секрецию ренина. Поскольку ХПН не влияет на фармакокинетику ?-блокаторов, их можно применять в высоких дозах (360-480 мг/сут). Блокатор ?- и ?-адренорецепторов лабетолол в дозе 600-1000 мг/сут также значительно снижает активность ренина плазмы. При гипертонии и сердечной недостаточности ?-адреноблокаторы следует назначать с осторожностью, сочетая их с сердечными гликозидами.

Блокаторы кальциевых каналов (верапамил, нифедипин, дилтиазем) в настоящее время все шире используют для лечения почечной гипертонии у больных с ХПН. Они, как правило, не оказывают отрицательного влияния на почечную гемодинамику, а в ряде случаев способны несколько повышать КФ за счет уменьшения сопротивления прегломерулярных сосудов.

У больных ХПН выведение нифедипина (коринфара) замедляется пропорционально снижению клиренса креатинина, а гипотензивный эффект усиливается [Kleinblosem С. et al., 1985]. Фармакокинетика и гипотензивное действие верапамила у больных с различной степенью нарушения функции почек и здоровых лиц практически одинаковы и не меняются во время гемодиализа.

При уремии не изменяется фармакокинетика и мибефрадила, представляющего собой новый класс блокаторов кальциевых каналов. Являясь дериватом тетралола, препарат обладает 80 % биодоступностью после приема внутрь и периодом полувыведения в среднем 22 ч, что позволяет принимать его 1 раз в сутки. Мибефрадил метаболизируется преимущественно в печени, а в сыворотке на 99,5 % связан с белками плазмы (преимущественно кислым ?1-гликопротеином), поэтому его элиминация во время гемодиализа незначительна [Welkter H. et al., 1998].

Большинство ингибиторов АПФ (каптоприл, эналаприл, лизиноприл, трандолаприл) элиминируется из организма почками, что необходимо учитывать при их назначении больным с ХПН. Фозиноприл, рамиприл, темокаприл и др. выводятся в неизмененном виде и в виде метаболитов не только с мочой, но и с желчью, и при ХПН их печеночный путь элиминации компенсаторно усиливается. Для таких препаратов не требуется уменьшения дозы при назначении больным даже с резко нарушенной функцией почек, хотя частота побочных реакций может несколько увеличиваться. Наиболее серьезными из них являются гиперкалиемия (гиперренинемический гипоальдостеронизм) и ухудшение функции почек, которое в первую очередь грозит больным реноваскулярной гипертонией (чаще с двусторонним стенозом почечных артерий) и реципиентам почечного трансплантата при развитии стеноза артерии пересаженной почки.

Z.Wu и Х.Вао (1998) установили, что ингибитор АПФ беназеприл в дозе 10-20 мг/сут наряду со снижением артериального давления уменьшает также резистентность к инсулину и нетолерантность к глюкозе у больных с предтерминальной уремией.

Большинство ингибиторов АПФ, снижая концентрацию АН II в циркуляции, не способно блокировать образование АН II на тканевом уровне, поскольку в сердце без участия АПФ под действием сериновых протеиназ (химазы) образуется до 80 % АН II, а в стенке артерий 70 % АН II генерируется под влиянием химазоподобного фермента CAGE (chymosin-sensitive angiotensin II — generating enzyme).

Ослабить нежелательную активацию ренин-ангиотензиновой системы, в том числе на тканевом уровне, можно путем блокирования специфических рецепторов (AT1), опосредующих действие АН II.

Первым синтезированным пептидным блокатором AT1 был саралазин, вызывавший стойкое снижение артериального давления у крыс с одной пережатой почечной артерией и у человека при внутривенном введении в дозе от 0,1 до 10 мг/кг.

В 1982 г. была выявлена способность дериватов имидазола блокировать некоторые эффекты АН II, что послужило основой для последующей разработки и клинического применения непептидных блокаторов AT1. Одним из первых препаратов этой группы, оказывающих антигипертензивный эффект при пероральном приеме, был лозартан. В последующем он и аналогичные препараты, как и ингибиторы АПФ, стали широко использовать не только при артериальной гипертонии, но и при сердечной недостаточности, для предупреждения прогрессирования ХПН и уменьшения протеинурии. В эксперименте блокаторы AT1 улучшали функцию миокарда при его гипертрофии, вирусном поражении и т.д.

У больных с ХПН практически не требуется уменьшения дозы блокаторов AT1 и редко возникают побочные явления (кашель, ангиоотек и т.д.), свойственные ингибиторам АПФ.

В настоящее время лекарственная терапия артериальной гипертонии настолько эффективна, что позволяет в сочетании с нелекарственными методами (ультрафильтрация, гемодиафильтрация) отказаться от еще недавно практиковавшейся у больных, взятых на гемодиализ, бинефрэктомии или эмболизации почечных артерий.

Для купирования гипертонических кризов при выраженной ХПН, кроме традиционных ганглиоблокаторов, симпатолитиков и др., могут применяться парентерально антагонист кальция верапамил (изоптин) и периферические вазодилататоры: диазоксид и нитропруссид натрия. Гипотензивное действие этих препаратов наступает в ближайшие минуты после введения, но продолжается недолго. Изоптин вводят внутривенно струйно в дозе 5-10 мг, продлить его эффект можно капельным введением до общей дозы 30-40 мг. Наиболее сильный вазодилататор нитропруссид натрия назначают только внутривенно капельно (50 мг в 250 мл 5 % раствора глюкозы) в течение 6-9 ч с постоянным контролем уровня АД и регуляцией скорости введения. Диазоксид (гиперстат, ойдемин) по 300 мг вводят внутривенно струйно в течение 15 с, гипотензивное действие продолжается до 6-12 ч. Многократное применение вазодилататоров ограничено из-за опасности побочных явлений (нитропруссид натрия можно вводить не более 3 раз в связи с накоплением токсичного метаболита — тиоцианата, а диазоксид может снизить, хотя и обратимо, почечный кровоток и КФ).

Нередко быстрое купирование гипертонического криза наблюдают при сублингвальном применении 5-10 мг нифедипина или 12,5-25 мг каптоприла.

Длительная гипертония в сочетании с уремической интоксикацией, гипергидратацией, ацидозом, анемией, электролитными и другими сдвигами является причиной поражения мышцы сердца, что приводит к сердечной недостаточности, при которой показаны сердечные гликозиды. Назначая сердечные гликозиды, необходимо учитывать пути и скорость выведения их из организма и содержание калия в плазме. Строфантин выводится преимущественно почками, поэтому при выраженной ХПН время полувыведения его возрастает более чем в 2 раза, а доза должна быть снижена до 50-75 % от обычной. Суточная доза дигоксина при ХПН не должна превышать 50-60 % нормальной, т.е. не более 0,5 мг/сут, чаще 0,125 мг/сут. Дигитоксин в основном метаболизируется в печени, время его полувыведения при ХПН почти не отличается от нормы, однако в связи с изменением чувствительности миокарда к гликозидам рекомендуется назначать 60-80 % от обычной дозы (0,15 мг/сут).

Впрочем, нарушение систолической функции сердца редко наблюдают при умеренно выраженной ХПН. Диастолическую дисфункцию корригируют назначением ингибиторов АПФ, блокаторов AT1-рецепторов, нитратов.

Определенную пользу в плане коррекции кардиопатии могут принести анаболические стероиды — метандростенолон (неробол) по 5 мг 1-2 раза в день, ретаболил, метиландростендиол, нестероидные анаболические вещества (оротат калия), витамины группы В и др.

Ацидоз обычно не вызывает выраженных клинических симптомов. Основная причина его коррекции — профилактика развития костных изменений при постоянной задержке водородных ионов, а также гиперкалиемии. При умеренном ацидозе помогает ограничение белка. Для коррекции выраженного ацидоза рекомендуется гидрокарбонат натрия по 3-9 г/сут, в острых ситуациях — внутривенное введение 4,2 % раствора гидрокарбоната натрия (вводить медленно). Его количество зависит от дефицита буферных оснований (ДБО).

Принимая во внимание, что 1 мл 4,2 % раствора гидрокарбоната натрия содержит 0,5 ммоль гидрокарбоната, можно вычислить объем раствора, необходимый для восполнения ДБО, однако введение за 1 прием более 150 мл раствора нежелательно из-за опасности угнетения сердечной деятельности и развития сердечной недостаточности. Несколько менее эффективен карбонат кальция (по 2 г 4-6 раз в день). Прием больших доз карбоната кальция может вызвать запор.

Ургентная коррекция ацидоза необходима при нарастающей гиперкалиемии, развивающейся при олигурии или назначении калий-сберегающих диуретиков (верошпирон, триамтерен). Повышение содержания калия в сыворотке до 6 ммоль/л обычно не сопровождается клиническими симптомами. При выраженной гиперкалиемии возможно развитие мышечных параличей и, что особенно опасно, нарушений сердечного ритма, вплоть до полной остановки сердца.

Лечение острой, угрожающей жизни гиперкалиемии начинают с инфузии физиологического антагониста калия — кальция, который вводят внутривенно в дозе 2 г в виде 10 % раствора глюконата кальция каждые 2-3 ч. Переход калия из внеклеточной жидкости в клетки достигается внутривенным введением гидрокарбоната (необходимо повысить концентрацию бикарбоната в сыворотке до 15 ммоль/л) и кристаллического цинка-инсулина (15-30 ЕД, каждые 3 ч с 2-5 г глюкозы на единицу инсулина для предупреждения гипогликемии). Инсулин повышает активность натрий-калиевого клеточного насоса и поступление калия в клетки.

Удаление калия из организма достигается приемом ионообменной смолы по 40-80 мг/сут, что снижает концентрацию калия в сыворотке на 0,5-1 ммоль/л. Этот препарат часто комбинируют с сорбитом, вызывающим диарею. Назначение смолы рекомендуется для профилактики гиперкалиемии и при ОПН. При некупирующейся гиперкалиемии проводят гемодиализ или перитонеальный диализ.

В связи с потенциальной нефротоксичностью многих лекарственных препаратов важное значение приобретает правильное лечение при уремии различных инфекционных осложнений. При локальных бактериальных инфекциях, например пневмонии, целесообразно назначать пенициллины и цефалоспорины, обладающие небольшой токсичностью даже при значительной аккумуляции в плазме. Аминогликозиды, имеющие «узкий коридор безопасности» — небольшой разрыв между терапевтической и токсической дозой, могут вызвать ухудшение функции почек, нервно-мышечный блок, неврит слуховых нервов. Их применение оправдано при тяжелых септических состояниях. Концентрация гентамицина, тобрамицина и других препаратов этой группы в сыворотке можно снизить до субтерапевтической при совместном применении с карбенициллином или гепарином. Элиминация тетрациклинов у больных с ХПН замедлена, что требует соответствующего уменьшения обычной дозы примерно на 1/3. Следует помнить, что препараты этой группы могут усугублять азотемию и усиливать ацидоз.

Аналогичным образом необходимо уменьшать дозу фторхинолонов, хотя они частично метаболизируются в печени.

При инфекции мочевых путей предпочтение отдают также пенициллину и цефалоспоринам, которые секретируются канальцами. Благодаря этому обеспечивается их достаточная концентрация даже при снижении КФ. В равной степени это относится к сульфаниламидам, в том числе пролонгированного действия. Невозможно достичь терапевтической концентрации аминогликозидов в мочевых путях при КФ менее 10 мл/мин.

Анемия при ХПН и ее лечение
Патогенез анемии при ХПН

Срок жизни нормальных эритроцитов составляет 100-120 сут. Развитие нормохромной и нормоцитарной анемии с низким ретикулоцитозом у больных ХПН традиционно связывают с 3 основными причинами: дефицитом эндогенного ЭРП, укорочением сроков жизни эритроцитов и присутствием в циркуляции ингибиторов кроветворения. Существенное значение имеет также усиление кровоточивости, обусловленное дефектом тромбоцитов, частично корригируемым гемодиализом.

Еще в 1953 г. было высказано предположение, что в сыворотке больных уремией присутствуют субстанции, ингибирующие эритропоэз. Ранее к ним относили метилгуанидин и креатинин, полиамины — кадаверин, спермин и путресцин, простагландины, рибонуклеазу, средние молекулы, пептиды, паратгормон, ингибитор, секретируемый моноцитами, и многие другие соединения.

Недавно в список ингибиторов внесена фуранкарбоксиловая кислота (ФКК), накапливающаяся в сыворотке больных с нарушением функции почек и способная ингибировать митохондриальное дыхание. Во время гемодиализа ФКК не элиминируется даже через высокопроницаемую мембрану [Siniukhin V., Stetsyuk Е., 1992], в то время как перитонеальная мембрана проницаема для связанной с альбумином ФКК и с этим обстоятельством связывают обычно меньшую степень анемии у больных на перитонеальном диализе, чем на гемодиализе. Объединяющей чертой перечисленных ингибиторов является отсутствие специфичности. Например, упомянутый моноцитарный ингибитор, обнаруживаемый в сыворотке больных уремией, оказался идентичным веществу, обнаруживаемому при опухолевой патологии [Cassidy M. et al., 1994].

В настоящее время роль присутствующих в сыворотке больных уремией ингибиторов эритропоэза считается малосущественной. Косвенным свидетельством утраты интереса к ингибиторам эритропоэза служит заметное уменьшение публикаций по этой проблеме в последние 5-7 лет.

C.Emerson в 1948 г. установил уменьшение периода полужизни (Т1/2) эритроцитов при уремии, которое обычно коррелирует со степенью нарушения функции почек и, как полагают, зависит от присутствия в сыворотке различных токсичных веществ, например фенолов, и от ацидоза.

Ни гемодиализ, ни перитонеальный диализ не способны заметно увеличить Т1/2, но в сыворотке здоровых людей продолжительность жизни уремических эритроцитов полностью нормализуется, свидетельствуя, что снижение Т1/2 обусловлено не дефектом самих эритроцитов, а уремическим окружением. Отсюда следует, что чем более адекватна замещающая функцию почек терапия, тем мягче влияние уремического окружения на эритроциты. Следует также иметь в виду, что из-за сниженного содержания глутатиона эритроциты больных легко повреждаются различными окислителями, например хлорамином, используемым для обеззараживания водопроводной воды.

Усиливать гемолиз могут концентрированные растворы глюкозы и NaCl, вводимые больным во время эпизодов диализной гипотензии, а также повышение в сыворотке уровня цинка, никеля и марганца из-за перераспределения между жидкой частью крови и эритроцитами.

У ряда больных, находящихся на гемодиализе, гемолиз и уменьшение Т1/2 эритроцитов связаны с гиперспленизмом на фоне хронической инфекции, чаще всего вирусного гепатита В [Ермоленко В.М., 1982].

Гемолиз зависит и от механического повреждения эритроцитов при прокачивании крови через гемодиализатор с помощью насоса.

В равной степени уменьшение Т1/2 эритроцитов регистрируют и у больных на перитонеальном диализе [Hefti J. et al., 1998].

Усугубляет анемию, придавая ей микроцитарный характер, интоксикация алюминием, который уменьшает утилизацию железа и тормозит синтез тема в митохондриях эритроцитарных предшественников [Lou D., 1992].

Еще недавно в патогенезе анемии у больных с ХПН немаловажное значение придавали нарушению баланса водорастворимых витаминов, в первую очередь фолиевой кислоты (ФК) и витамина В12.

Действительно, при экспериментальной уремии абсорбция ФК в желудочно-кишечном тракте у крыс оказалась сниженной, а у части больных на гемодиализе было выявлено низкое содержание этого витамина в сыворотке, что являлось следствием потерь фолатов в диализирующий раствор (от 30-40 до 75 мкг за процедуру), однако в эритроцитах оно сохранялось в норме [Fisher J. et al., 1997], что более точно отражает состояние запасов ФК в организме.

Минимальная суточная потребность в ФК составляет у здоровых 50-100 мкг, в то время как запасы в организме превышают 5 мг. С мочой у здоровых людей теряется около 10 мкг/сут ФК, что практически соответствует вычисленной суточной потере у гемодиализных больных (16 мкг). У больных, находящихся на перитонеальном диализе, потери фолатов еще меньше (2 мкг/сут). Таким образом, у диализных больных с нормальным питанием нет предпосылок для возникновения дефицита ФК и они не нуждаются в ее дополнительном назначении. Более того, назначение фолатов, хотя и повышает концентрацию ФК в сыворотке, не только не отражается на показателях гемоглобина и гематокрита, но и в ряде случаев способно усугубить неврологическую патологию [Leung A. et al., 1985]. Не нуждаются в дополнительном назначении ФК и больные, получающие рекомбинантный человеческий эритропоэтин (рчЭРП) [Ono R. et al., 1992].

J.Lash и Е.Smith (1990) рекомендуют назначать ФК лишь при нарушении питания, при синдроме мальабсорбции, при алкоголизме и некоторых особых ситуациях.

Равным образом у больных, находящихся на лечении гемодиализом и другими методами заместительной терапии, не выявлено снижения в сыворотке концентрации витамина В12, несмотря на потери в диализирующий раствор, хотя в отдельных случаях степень анемии уменьшалась при парентеральном его назначении.

Существенное значение в усугублении анемии имеют кровопотери, связанные как с гемодиализом (кровь, остающаяся в гемодиализаторах, магистралях, кровопотери при пункции артериовенозной фистулы), так и с взятием крови на анализы, суммарно достигающие 8-12 мл/сут [Шостка Г.Д., 1997], а также скрытые кровопотери в желудочно-кишечный тракт. Последние обусловлены дефектом тромбоцитов и усугубляются на фоне применения гепарина.

Роль перечисленных факторов в патогенезе анемии у больных с ХПН не вызывает сомнений, однако основное значение в ее развитии принадлежит дефициту эндогенного эритропоэтина (ЭРП).

Предположение о гуморальной регуляции кроветворения еще в 1906 г. высказали профессор Парижского университета P.Carnot и его помощница C.Deflandre, а гипотетическое вещество, находящееся в крови кроликов с анемией, способное вызывать ретикулоцитоз у интактных животных, было названо ими гемопоэтином. В 1954 г. L.Jacobson и соавт., экспериментируя на крысах, установили, что у животных, перенесших двустороннюю нефрэктомию, способность продуцировать стимулятор кроветворения — эритропоэтин, отсутствует. Тем самым было доказано, что почки являются основным местом выработки эритропоэтина.

В чистом виде эндогенный ЭРП был выделен в 1977 г. из мочи больных апластической анемией T.Miyake и соавт., которым пришлось переработать 2550 л мочи, чтобы получить 10 мг вещества. Часть препарата была израсходована для малоуспешного лечения в течение 1 нед 100 больных анемией, а анализ оставшегося количества позволил расшифровать строение гормона, что в последующем сыграло решающую роль в разработке рчЭРП, являющегося основным средством лечения анемии у больных ХПН.

Уремии свойствен абсолютный и относительный дефицит эндогенного ЭРП. Титр эндогенного ЭРП у больных ХПН не только значительно ниже, чем у здоровых, но и у больных с такой же тяжестью анемии другой этиологии — постгеморрагической, апластической, сидероахрестической.

Заканчивая краткое обсуждение патогенетических механизмов анемии у больных ХПН, следует отметить, что, хотя основной ее причиной является относительный дефицит ЭРП, другие факторы, частично поддающиеся и не поддающиеся коррекции, заметно влияют на кроветворение. Например, любая замещающая функцию почек терапия, за исключением успешной трансплантации почки, оставляет больных в состоянии субуремии и не способна нормализовать срок жизни эритроцитов, как и полностью избавить больных от перегрузки алюминием.

В то же время адекватный гемодиализ уменьшает в сыворотке содержание «уремических» токсинов, включая возможные ингибиторы эритропоэза, и положительно влияет на продукцию эритроцитов. Так, D.Lindholm и соавт. в 1969 г. установили, что интенсивный гемодиализ уменьшает анемию, а по данным мультицентрового исследования в Европе [Geerlings W. et al., 1993], сокращение диализного времени с 15 до 12 ч в неделю снижает средний уровень гемоглобина с 95 до 85 г/л.

Положительный эффект оказывает уменьшение оккультных и ятрогенных кровопотерь. Например, A.Linton и R.Lindsay (1977) обследовали 2 группы больных на гемодиализе с гематокритом < 15 % и > 24 % и выявили с помощью меченых 51Сг эритроцитов у первых повышенную потерю крови через кишечник вследствие геморрагического гастрита или «немой» язвы или массивную кровопотерю при пункции артериовенозной фистулы. Устранение этих кровопотерь привело к увеличению гематокрита на 21-67 %.

Уменьшение количества не всегда обоснованных биохимических анализов дает такой же результат, а при необходимости их проведения J.Bergstr?m и соавт. (1978) советуют предварительно отстаивать кровь в шприце, забирать сыворотку для исследования, а эритроциты возвращать больному.

На фоне непрекращающихся кровопотерь, при дефиците Fe и т.д. возрастает доля неэффективного эритропоэза — запрограммированной смерти нормобластов [Шостка Г.Д., 1997], а повышение дозы рчЭРП, заметно не увеличивая продукции эритроцитов, усиливает неэффективный эритропоэз [Paganini E., 1994].
Биология и механизмы действия ЭРП

Трансформация мультипотентных стволовых клеток в зрелые эритроциты морфологически осуществляется стадийно и частично под контролем ЭРП.

На ранней стадии кроветворения небольшие мононуклеарные клетки, экспрессируюшие на поверхности гликофосфопротеин CD34, функционально подразделяются на мультипотентные стволовые клетки, способные к самообновлению, и унипотентные клетки, дающие начало различным клеточным линиям, причем процесс разделения происходит в значительной степени случайно, а начальный этап дифференциации протекает с участием неспецифических цитокинов — фактора стволовых клеток, интерлейкина-3, инсулиноподобного фактора роста и т. д.

Эритроидные предшественники, теряющие способность к самообновлению, приобретают эритропоэтиновые рецепторы, а начальная клетка эритроидного каскада имеет рецепторы как к неспецифическим цитокинам, так и к ЭРП, и при оптимальной концентрации факторов роста взрывообразно (burst) образует колонии, содержащие тысячи ядерных предшественников эритроцитов.

По мере созревания ранние бурст-формирующие единицы (БОЕэ) в возрастающей степени зависят от ЭРП, а терминальные прогениторные клетки — колониеобразующие единицы (КОЕэ) — превращаются в предшественники эритроцитов только в присутствии ЭРП. В противном случае они подвергаются апоптозу. In vitro при нормальной концентрации ЭРП (8-18 мед/мл) из каждой БОЕэ формируется от 4 до 6 КОЕэ.

Начальные этапы дифференцировки стволовых клеток в эритроидные предшественники также не требуют участия ЭРП. Так, у плодов мышей с отсутствием генов ЭРП или ЭРП-рецепторов в печени образуются БОЕэ и КОЕэ, хотя эритропоэз практически отсутствует [Wu H. et al., 1995].

Выжившие КОЕэ на определенной стадии созревания активируются и трансформируются в эритробласты, способные синтезировать гемоглобин. Дальнейшие этапы образования эритроцитов уже не зависят от ЭРП или других факторов и протекают с фиксированной скоростью в присутствии достаточного количества витамина В12 и фолиевой кислоты.

На клеточном уровне ЭРП наряду с пролиферацией обеспечивает программу дифференцировки и выживания клеток. При нормальном эритропоэзе выживает меньшинство ЭРП-зависимых прогениторных клеток, а в условиях тканевой гипоксии различного генеза большинство в норме обреченных предшественников под влиянием продуцируемого в большом количестве ЭРП выживает, превращаясь в ретикулоциты, а в последующем в эритроциты. При дефиците эндогенного ЭРП, что характерно для большинства больных с ХПН, выживающие в норме предшественники погибают и развивается анемия.

Взаимодействие ЭРП с клеткой-мишенью зависит от присутствия на ее поверхности ЭРП-рецептора.

Эритропоэтиновый рецептор представляет собой трансмембранный протеин с молекулярной массой 55 000 Да, принадлежащий к суперсемейству цитокиновых рецепторов. Связывание ЭРП с внеклеточным доменом рецептора инициирует фосфорилирование внутриклеточных белков с высвобождением вторичных месенджеров, необходимых для пролиферации прогениторных клеток.

Пять эксонов гена ЭРП кодируют 166 аминокислот (одна теряется при транскрипции), из которых состоит ЭРП. мРНК, транслирующая последовательность аминокислот в ЭРП-полипептиде, обнаружена в почечных интерстициальных кортикальных клетках, расположенных возле проксимальных канальцев.

Эти клетки являются трансформированными макрофагами, экспрессирующими ген ЭРП по закону «все или никто» и скорость продукции ЭРП определяется числом клеток, содержащих мРНК.

Образованный в интерстиции ЭРП, не накапливаясь в почечных клетках, быстро секретируется в кровь, возвращаясь в почки с притекающей кровью. Обладая сравнительно небольшой молекулярной массой (30500), ЭРП фильтруется в клубочках и частично подвергается деградации в почечной ткани. Обнаружение ЭРП в клубочках является следствием именно этого процесса, а высказывавшаяся гипотеза о синтезе ЭРП в клубочках [Павлов Ф., Морщакова Е.Ф., 1987] не нашла подтверждения.

Не отличающийся по строению и биологической активности ЭРП, помимо почек, продуцируется также гепатоцитами, интерстициальными клетками печени (Ito-клетки), напоминающими соответствующие клетки почек, макрофагами и, по-видимому, эритробластами, однако суммарная доля этих внепочечных источников ЭРП не превышает 10-15 % общей продукции.

Агонистами продукции ЭРП служат андрогены, инсулиноподобный фактор роста, кобальт.

Противоположное влияние оказывают цитокины — фактор некроза опухоли, интерферон-?, интерлейкин-1, трансформирующий фактор роста.

Ген, кодирующий ЭРП, локализован на 7-й хромосоме и содержит 5 эксонов и 4 интрона. Промотер гена непосредственно не реагирует на гипоксию, однако с противоположной стороны к гену примыкает кислородочувствительный усилитель (enhancer), который, связываясь с фактором, индуцируемым гипоксией (hypoxia inducible factor, HIF-1), вызывает транскрипцию гена ЭРП [Semenza G. et al., 1992].

Остается не окончательно решенным вопрос о локализации сенсора О2 и механизмах, с помощью которых снижение напряжения О2 в крови реализуется в адаптивные изменения, развивающиеся в организме.

Локализация в почках продуцирующих ЭРП-клеток в непосредственной близости к проксимальным канальцам позволяет предположить, что дефицит О2 первично улавливается канальцевыми клетками, потребляющими большое количество энергии, и затем транслируется на менее нуждающиеся в О2 интерстициальные клетки.

По современным данным, О2-сенсор представляет собой специфический белок гема, обратимо взаимодействующий с молекулярным кислородом.

В условиях острой тяжелой гипоксии на долю печени приходится 40 % дополнительного увеличения экспрессии мРНК ЭРП, в то время как она гораздо слабее экспрессирует мРНК в ответ на умеренную гипоксию. Таким образом, почки и печень различно реагируют на гипоксические стимулы. Усиление печеночной продукции ЭРП является перспективным методом коррекции анемии при ХПН.

В норме ЭРП, синтезированный в почках или экстраренально, поступает в циркуляцию, частично утилизируется клетками-мишенями и частично инактивируется. Период полувыведения как эндогенного, так и рчЭРП из плазмы колеблется у человека от 2,5 до 11 ч. Удаление из крови ЭРП, как и других гликопротеинов, происходит главным образом в печени, где он в лизосомах подвергается ферментативному расщеплению, причем первым этапом этого процесса является десиализация. Частично деградацию ЭРП наблюдают и в почечной ткани.

В циркуляции полной десиализации подвергаются в первую очередь «старые» гликопротеины, которые, лишившись углеводного компонента, быстро захватываются печенью и подвергаются деградации. Тем самым регулируется уровень ЭРП в крови.

Во время острого вирусного гепатита на фоне дисфункции печеночных клеток процесс десиализации нарушается, что сопровождается повышением концентрации в крови эндогенного ЭРП и соответствующим увеличением гемоглобина и гематокрита.

Другими описанными причинами повышения гемоглобина и гематокрита у больных на гемодиализе, не страдающих наследственным или приобретенным поликистозом, являются констриктивный перикардит, скорее всего вследствие сгущения крови, и перегрузка кобальтом [Dalmark S. et al., 1997], влияющим, как упоминалось, на транскрипцию гена ЭРП.
Применение рчЭРП и причины рефрактерности

Теоретически введение рчЭРП возможно внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно и внутрикожно.

После внутривенного введения препарата в дозе 50 ед/кг его концентрация в плазме повышается до 600-900 мед/кг, период полувыведения (Т1/2) равняется 5,4-8,02 ч, а объем распределения составляет 70-79,7 мл/кг. При подкожном введении в такой же дозе максимальная концентрация достигает только 5 % значения внутривенной, но Т1/2 увеличивается до 8,6-35,2 ч; длительное лечение не влияет на фармакокинетические параметры рчЭРП.

Аналогичные тенденции прослеживаются и у здоровых испытуемых.

Биодоступность рчЭРП при внутрибрюшинном введении, которое на практике возможно только у больных на перитонеальном диализе, составляет всего 3-8 % [Macdougall I. et al., 1991], поскольку его всасывание из брюшной полости, как и других макромолекулярных соединений, осуществляется преимущественно лимфатической абсорбцией, скорость которой не превышает 1,5 мл/мин. Вследствие этого достижение целевого гематокрита с использованием одинаковых доз препарата при внутрибрюшинном введении происходит в 2 раза медленнее, чем при подкожном [Frenken L. et al., 1992].

При введении рчЭРП в осушенную брюшную полость его биодоступность увеличивается в 9 раз, что определяет равный с подкожным введением эритропоэтический ответ.

У больных на гемодиализе практикуется как внутривенное, так и подкожное введение ЭРП. Больным на перитонеальном диализе и с предтерминальной ХПН препарат назначают подкожно, причем они могут вводить его самостоятельно, используя специальные шприцы наподобие инсулиновых.

Внутрикожное введение препарата по эффективности не уступает подкожному, но технически оно сложнее и применяют его редко.

Оценка эффективности внутривенного и подкожного введения рчЭРП свидетельствует по меньшей мере о сопоставимости этих способов, а в ряде исследований [Eidemark I. et al., 1991] целевой гематокрит при подкожном введении достигался значительно раньше, чем при внутривенном (42 против 84 сут), и меньшими кумулятивными дозами препарата (873-924 против 2066 ед/кг); почти на 50 % была меньше и поддерживающая доза.

Каким должен быть целевой гематокрит? Такие симптомы уремии, как слабость, невозможность концентрирования внимания, нетолерантность к физической нагрузке, сексуальные дисфункции и т.д., ранее расценивавшиеся как проявления уремии, являются, как показали последующие исследования, следствием анемии.

Ранее в Европе, Австралии, Японии и Канаде считали, что гематокрит у больных, находящихся на диализе, на фоне лечения рчЭРП должен быть не менее 30 %, в США — 30-33 %.

В последующем Ad hos Committee целевым был признан гематокрит ? 33 % (33-38 %), поскольку только при таких значениях последнего уменьшалась выраженность ишемических изменений на ЭКГ во время тредмил-теста и выравнивались гемодинамические сдвиги (снижался сердечный выброс и повышалось общее сосудистое сопротивление).

Однако выживаемость больных при гематокрите > 33 % заметно не увеличивалась, гипертония труднее поддавалась контролю и несколько снижалась эффективность гемодиализа [Madore F. et al., 1996], а в одновременно проведенных физиологических исследованиях было продемонстрировано, что оптимальная оксигенация печени, кишечника, почек и других органов сохраняется при гематокрите не менее 40 %. Эти экспериментальные данные были подтверждены клиницистами, показавшими, что максимальное поглощение кислорода (VO2mаx), функция сердца, толерантность к физической нагрузке, иммунитет, когнитивные способности, а также качество жизни больных, находящихся на диализе, улучшаются при гематокрите от 35 до 42 %.

На фоне гематокрита > 42 % у больных нормализовались сон, различные функции головного мозга, метаболизм аминокислот с коррекцией malnutrition, уменьшался в сыворотке уровень полиаминов [Barani P. et al., 1996], в то время как контроль за артериальным давлением заметно не усложнялся [Berns J. et al., 1996].

Вместе с тем увеличение массы циркулирующих эритроцитов и вязкости крови компенсаторно приводило к гиперволемии (в ответ на повышение массы эритроцитов), гипертонии, увеличению нагрузки на сердце, что неблагоприятно сказывалось на состоянии сердечно-сосудистой системы, особенно у больных пожилого возраста из-за снижения эластичности сосудов.

По данным S.Roger и соавт. (1992), быстрая коррекция гематокрита может вызвать и эксгипоксическую вазоконстрикцию, в основе которой лежит повышенная продукция эндотелина-1, вазоконстрикторных простаноидов, активация локальной ренин-ангиотензиновой системы и экспрессия индуцированных ангиотензином II факторов роста, что чревато резким повышением артериального давления.

В известной степени по этой причине ранее запланированного срока было прекращено Amgen-исследование в США, изначально включавшее 1265 больных. В группе из 634 больных с высоким на фоне рчЭРП-терапии гематокритом смертность составила 35 %, а в контрольной группе со стандартным гематокритом — 29 %. Особенностью исследования был большой процент больных с высоким сердечно-сосудистым риском [Goodkin D., 1996].

В настоящее время аналогичное исследование, охватывающее 300 больных, проводят в Скандинавских странах и Канаде, однако из них исключены больные с сердечно-сосудистыми нарушениями [Macdougall Т., 1998].

Таким образом, вопрос о целевом гематокрите не может считаться окончательно решенным.

E.Ritz и K.Amann (1998) считают, что скорее всего целевой гематокрит должен быть индивидуальным и различаться у пожилых и молодых, у ведущих активный и неактивный образ жизни, у больных с ИБС и без патологии коронарных сосудов. В любом случае повышение гематокрита должно быть постепепенным с ежемесячным увеличением дозы рчЭРП не более чем на 25 % [Minetti L., 1997], а у больных с сердечной патологией необходимо в этот момент предусмотреть использование вазодилататоров и строго контролировать артериальное давление с мониторированием его циркадных ритмов.

На фоне коррекции анемии под влиянием рчЭРП у больных уремией кровообращение теряет гипердинамический профиль за счет снижения минутного объема, уменьшаются размеры и масса левого желудочка, улучшаются метаболизм мозга, нормализуются сон, память и другие когнитивные функции, улучшается состояние вегетативной и периферической нервной системы, активируется иммунитет, восстанавливается гормональный баланс с улучшением сексуальной способности у мужчин. У больных нормализуется метаболизм ряда аминокислот, состояние питания и в целом качество жизни.

В то же время далеко не у всех больных, получающих рчЭРП, удается достичь целевого гематокрита.
У 20-25% больных целевой гематокрит достигается применением ЭРП в дозе < 105 ед/кг в неделю (ЭРП-чувствительные), 60-70 % отвечают на дозу 105-450 ед/кг в неделю (responders), a 10-15 % требуют дозы > 450 ед/кг в неделю. О сниженной чувствительности к ЭРП говорят, когда уровень гемоглобина повышается менее чем на 2 г/дл в течение 12 нед при дозе препарата > 150 ед/кг в неделю [Muirhead N. et al., 1995] или менее чем на 1 г/дл в течение 4 нед при дозе > 100 ед/кг в неделю [Macdougall I., 1995].

Наиболее частой причиной неэффективности терапии рчЭРП является абсолютный или относительный дефицит железа. Его возникновение у больных на гемодиализе традиционно связывают как с повышенными потерями железа вследствие желудочно-кишечных микрокровотечений, задержки некоторого количества крови в гемодиализаторе после очередной процедуры, взятия крови для анализов и т.д., так и с недостаточным потреблением и всасыванием железа в кишечнике.

Маркерами дефицита железа, указывающими на необходимость назначения препаратов железа, являются:

содержание ферритина сыворотки < 200 мкг/л у больных на гемодиализе и < 100 мкг/л у больных на перитонеальном диализе и с предтерминальной ХПН;

насыщение трансферрина < 20%;

уровень ЦПП > 90 мкмоль/моль гема;

число гипохромных эритроцитов в циркуляции (ГЭР) > 10 %. Три последних показателя служат маркерами функционального дефицита железа и только содержание ферритина в сыворотке отражает запасы железа в организме.

В организме железо сохраняется в РЭС, печени, селезенке, костном мозге, эритроцитах. Функциональный пул включает эритроциты и их предшественники. Запасы Fe у мужчин составляют 50 мг/кг, у женщин — 35 мг/кг.

Абсолютный дефицит железа развивается при уменьшении его запасов в депо, например вследствие кровопотерь, включая ятрогенные, или при сниженной абсорбции железа в желудочно-кишечном тракте.

Уровень ферритина в сыворотке в известной степени соответствует запасам железа, функциональный дефицит которого нередко развивается у больных с уремией на фоне лечения ЭРП, когда возрастающая потребность в железе не соответствует его биодоступности.

В циркулирующих эритроцитах при нормальном гематокрите содержится 2-3 г железа, а эритропоэз, в процессе которого оно расходуется на синтез гема, является одной из основных причин высвобождения железа из мест его хранения в организме. Перенос железа к клеткам крови осуществляется трансферрином, а в клетки оно поступает посредством эндоцитоза через трансферриновый рецептор.

Трансферриновые рецепторы экспрессированы на поверхности всех клеток, нуждающихся в железе. Поскольку железо в основном расходуется на синтез гемоглобина, 80 % рецепторов локализовано на поверхности эритроидных предшественников, содержащихся в костном мозге. Определенная часть этих рецепторов высвобождается в циркуляцию, образуя растворимые трансферриновые рецепторы, — димерные протеины с молекулярной массой 190 000 Да, каждая из субъединиц которых способна связывать молекулу трансферрина.

Из 1 г железа, хранящегося в РЭС, только 4 мг захватываются трансферрином, процент насыщения которого отражает биодоступность железа.

Лечение больных с ХПН препаратами железа рекомендуется начинать при снижении ферритина сыворотки менее 150 мкг/л и поддерживать его на уровне 200 мкг/л. Показанием для терапии железом является также снижение насыщения трансферрина < 20 %.

В последнее время предложены более чувствительные, но и технически более сложные методы определения запасов железа в организме.

Одним из таких методов является исследование в эритроцитах протопорфирина и/или цинк-протопорфирина (ЦПП). На завершающей стадии синтеза гема в протопорфирин включаются Fe2+, причем этот процесс катализируется гемсинтетазой (феррохелатазой). При дефиците железа, интоксикации свинцом и некоторых других состояниях протопорфирин не расходуется на синтез гема и накапливается в эритроцитах или вместо железа в кольцо протопорфирина включается цинк. По мнению J.Hastka и соавт. (1991), у больных, находящихся на диализе, повышение ЦПП считается более чувствительным маркером дефицита железа, чем снижение ферритина сыворотки. Обнаружение у больных на диализе повышенной концентрации ЦПП в эритроцитах (> 90 мкмоль/моль гема, норма < 40 мкмоль) выявляет дефицит железа с 90 % чувствительностью и 87 % специфичностью.

Приобретающее все большее распространение автоматизированное исследование крови позволяет получить ряд расчетных показателей — эритроцитарных индексов (MCV, МСН и др.), с учетом которых можно судить о запасах железа в организме.

Если сниженный средний объем эритроцитов (MCV) выявляет дефицит железа в 36 %, то сочетание MCV с определением диаметра эритроцитов увеличивает выявляемость вдвое.

Эритроцитарные индексы, MCV и МСН, отражают усредненные показатели всей популяции циркулирующих эритроцитов.

В последние годы благодаря использованию проточной цитометрии стало возможным выявлять эритроциты с недостаточной гемоглобинизацией (< 28 г/дл). В 1992 г. I.Macdougall и соавт. опубликовали первые результаты определения ГЭР у больных на гемодиализе, получавших рчЭРП. До начала ЭРП-терапии доля ГЭР составляла 3,7 % (в норме < 2,5 %), через 4 нед лечения — 11,7 % и через 8 нед — 17,2 %. При внутривенном введении препаратов железа процент ГЭР снижался.

По данным R.Schaefer и L.Schaefer (1995), E.Golan и соавт. (1994) и др., у больных с перегрузкой железа число ГЭР не превышает 1 %, а при его дефиците повышается до 22 %.

I.Macdougall (1998) считает процент ГЭР самым чувствительным показателем функционального дефицита железа. Для выявления функционального дефицита железа перспективно определение содержания гемоглобина в ретикулоцитах.

У больных на гемодиализе выявлена линейная зависимость между содержанием гемоглобина в ретикулоцитах и эритроцитах, а при концентрации гемоглобина в первых менее 26 пг можно предположить дефицит железа со 100 % чувствительностью и 80 % специфичностью [Fishbane S. et al., 1997]. По мнению S.Bhandari и соавт. (1998), определение среднего содержания гемоглобина в ретикулоцитах (СНг) и средней концентрации гемоглобина в ретикулоцитах (СНСМг) позволяет с высокой вероятностью обнаруживать дефицит железа у больных на диализе с нормальными значениями ферритина сыворотки и насыщения трансферрина.

Однако ни один из показателей не дает однозначного ответа на вопрос о состоянии запасов и биодоступности железа, и только одновременное определение нескольких показателей позволяет получить представление о различных сторонах метаболизма железа.

В соответствии с Согласительным докладом, опубликованным в 1996 г. W.H?rl и дополненным в последующем и другими авторами [Dr?eke Т. et al., 1997], о запасах железа в организме судят по уровню ферритина в сыворотке или окрашиваемому железу в костном мозге, а о биодоступности железа, находящегося в циркуляции, — по показателям сывороточного железа и проценту насыщения трансферрина. Об адекватном поступлении железа в эритроидный костный мозг свидетельствует концентрация трансферриновых рецепторов в сыворотке, ферритин и протопорфирин эритроцитов. Маркерами утилизации железа эритроидным костным мозгом являются эритроцитарные индексы (MCV и МСН), процент гипохромных эритроцитов и ретикулоцитов, а также концентрация в них гемоглобина.
Восполнение существующего дефицита железа

Приемом железа внутрь можно восполнить его недостаток у больных на диализе, однако эта терапия хотя и безопасна, но эффективна лишь при точном расчете дефицита и кооперативности больных. На практике последнее случается достаточно редко, поскольку препараты железа плохо переносятся, а больные вынуждены, помимо них, принимать большое количество других лекарственных препаратов — антигипертензивных, фосфатсвязывающих гелей, витаминов, Н2-блокаторов, снижающих внутрижелудочный рН, и т.д. Некоторые из этих препаратов, в частности фосфатсвязывающие гели, способны уменьшать всасывание железа.

В свою очередь препараты Fe при пероральном назначении нарушают всасывание в желудочно-кишечном тракте тетрациклина и его дериватов, полусинтетических пенициллинов, допегита, ципрофлоксацина и т.д., образуя с ними комплексы.

Лучше переносятся протеинизированные препараты железа, однако высвобождение из них элементарного железа происходит выше места максимального всасывания и в целом эффект от перорально назначаемого железа недостаточный, особенно при исходном уровне ферритина сыворотки < 100 мкг/л [Вагапу Р. et al., 1995].

E.Anastassiades (1993) считает, что для восполнения дефицита больные на гемодиализе, получающие рчЭРП, должны перорально принимать не менее 300 мг элементарного железа в сутки в течение длительного времени, однако до 30 % пациентов не переносят вдвое меньшее количество. О неспособности перорально назначаемого железа поддерживать его необходимые запасы у больных на гемодиализе свидетельствуют данные G.Markowitz и соавт. (1997). По мнению G.Dunea и соавт. (1994), пероральное назначение железа малоэффективно у больных на гемодиализе. Скорее его можно рекомендовать больным с предтерминальной ХПН или больным на ПАПД, достаточно редко посещающих стационар, однако последние публикации [Ahsan N., 1998] подтверждают, что и у больных на перитонеальном диализе однократное в месяц в течение полугода внутривенное введение 1000 мг железа декстрана (ЖД) эффективнее в плане достижения целевого гематокрита ежедневного перорального приема железа сульфата (195 мг элементарного железа) в течение такого же срока. Для быстрого пополнения запасов железа в организме и поддержания их на достаточном уровне, особенно в условиях его повышенного потребления на фоне ЭРП-терапии, рекомендуется внутривенное введение препаратов железа.

В настоящее время практикуются различные схемы внутривенного введения соединений железа от 10-20 до 100 мг и более после каждой процедуры гемодиализа до 40 мг в неделю или 100 мг каждые 2 нед [Macdougall I., Tucker В., 1993].

Последние рекомендации [Dr?eke Т. et al., 1997] предусматривают применение в начальной фазе коррекционного периода рчЭРП-терапии у больных с исходным ферритином сыворотки < 100 мкг/мл ударных доз железа (6 доз по 100 мг в течение 2 нед) с последующим их уменьшением до 10-20 мг 3 раза в неделю, но не более 100 мг/нед при достижении целевого гематокрита. Согласно M.Kotaki и соавт. (1997), дозы железа < 100 мг/нед способны поддерживать необходимый запас железа в организме и не приводят к заметному повышению ферритина сыворотки.

С особой осторожностью следует назначать железо больным с исходным уровнем ферритина > 1000 мкг/мл или насыщением трансферрина > 50 % [Dr?eke T. et al, 1997]. В любом случае препараты железа следует вводить медленно, а еще лучше в течение всей процедуры гемодиализа. При этом потери железа в диализирующий раствор остаются незначительными.

C.Granolleras и соавт. (1997) рекомендуют вводить железо совместно с гепарином в одном шприце при проведении постоянной гепаринизации. Авторы использовали этот способ введения железа во время 30000 процедур гемодиализа и ни в одном случае не наблюдали побочных реакций.

Внутривенное введение железа устраняет проблему некооперативности больных, возникающую при пероральном приеме, и способно в короткие сроки пополнить запасы железа в организме. Нередко оно оказывается эффективным, когда пероральное назначение железа безуспешно [Macdougall I. et al., 1989].

Длительное систематическое внутривенное введение железа больным, получающим рчЭРП, позволяет на 25-70 % снизить без ущерба для конечного эффекта дозу рчЭРП, уменьшая, таким образом, стоимость лечения.

R.Fudin и соавт. (1998) сумели длительным (в течение 26 мес), настойчивым внутривенным введением железа глюконата 20 больным на гемодиализе повысить уровень гемоглобина в среднем с 78 до 126 г/дл даже без назначения рчЭРП.

Осложнения рчЭРП-терапии

Важнейшим является усугубление или развитие de novo артериальной гипертонии. Последняя развивается у 20-30 % больных ТПН, получающих рчЭРП, и в 2 % сопровождается возникновением гипертонической энцефалопатии с судорожным синдромом [Beccari M., 1995], в основе которого лежат вазоспазм или нарушение ауторегуляции мозгового кровотока с повышением проницаемости гематоэнцефалического барьера, экссудацией плазмы и отеком мозга.

В развитии гипертонии основное значение имеют устранение гипоксической вазодилатации, увеличение вязкости крови, повышение в крови концентрации эндотелина, ингибиция гемоглобином синтеза NO эндотелием сосудистой стенки, повышение реактивности сосудов к норадреналину и ангиотензину II, тогда как активность общей ренин-ангиотензиновой системы практически не изменяется.

На клеточном уровне гипертония, индуцируемая рчЭРП, реализуется через повышение внутриклеточного Са2+ [Tepel M. et al., 1995] и для ее коррекции в первую очередь используют препараты, непосредственно влияющие на сосудистый тонус, в частности блокаторы кальциевых каналов.

Увеличение на фоне рчЭРП-терапии вязкости крови в основном за счет повышения числа эритроцитов и концентрации фибриногена в плазме, снижение уровня некоторых естественных антикоагулянтов [Jaar В. et al., 1997] и тенденция к тромбоцитозу с усилением спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов создают условия, способствующие тромботическим осложнениям и в первую очередь тромбозу сосудистого доступа, что регулярно фиксировали на начальных этапах применения рчЭРП.

У больных с высоким гематокритом несколько увеличивается расход гепарина на процедуру гемодиализа, а повышенная вязкость крови в определенной степени влияет на эффективность гемодиализа.

Приблизительно у 4 % больных введение больших доз рчЭРП сопровождается возникновением гриппоподобного (flu-like) синдрома, характеризующегося болями в мышцах, артралгиями и повышением температуры до фебрильных цифр. В настоящее время он наблюдается заметно реже и предупреждается приемом ацетилсалициловой кислоты или других НПВП.

Имеются единичные сообщения о появлении при внутривенном введении рчЭРП зудящих папулезных высыпаний на конечностях, оставляющих после отмены препарата коричневую гиперпигментацию, тромбоцитопении, комы и дыхательной недостаточности [Borghi В. et al., 1997].

Предполагают взаимосвязь рчЭРП-терапии с развитием адинамического заболевания скелета fSmans К. et al., 1996], однако это предположение нуждается в тщательной проверке. В целом, за исключением гипертонии, осложнения от применения рчЭРП редки и, как правило, не требуют прекращения или модификации лечения.
Причины рефрактерности к рчЭРП

Воспалительные процессы, инфекционные и неинфекционные, резко снижают эффективность рчЭРП. Так, M.Duranay и соавт. (1998) наблюдали, несмотря на продолжавшуюся в высоких дозах (175 ед/кг) терапию рчЭРП, снижение гемоглобина до 4,5 г/дл у больного с парвовирусной инфекцией, находившегося на диализе, a D.Tarng и T.Huang (1997) — падение гематокрита с 27 до 23 % на фоне возрастающих доз рчЭРП у больных с выпотным перикардитом. В обоих случаях после разрешения процесса показатели красной крови у больных улучшились.

Воспаление сопровождается усиленной продукцией цитокинов, некоторые из которых (фактор некроза опухоли, интерлейкин-1?, интерферон-?, трансформирующий фактор роста) способны, как упоминалось, ингибировать выработку эндогенного ЭРП и ответ на рчЭРП.

Подавление активности воспалительного процесса восстанавливает чувствительность к рчЭРП. Так, I.Tzanakis и соавт. (1996) добились этого назначением преднизолона 2 больным на гемодиализе с обострением ревматоидного артрита и узелкового периартериита.

Дефицит таких водорастворимых витаминов, связанных с кроветворением, как фолиевая кислота и витамин В12, у диализных больных развивается редко, хотя описаны случаи преодоления резистентности к рчЭРП на фоне их введения.

При терминальной уремии вследствие первичного оксалоза или миеломы полная или частичная резистентность к рчЭРП обусловлена уменьшением плацдарма кроветворения из-за отложения кристаллов оксалатов в костном мозге или замещения эритроидного ростка плазматическими клетками [Lorenzo V. et al., 1992].

Уменьшение плацдарма кроветворения наблюдают и при вторичном гиперпаратиреозе. После субтотальной паратиреоидэктомии степень анемии и потребность в гемотрансфузиях уменьшается, однако интенсивность эритропоэза по результатам определения в сыворотке концентрации трансферринных рецепторов не меняется [Теruel J. et al., 1997], позволяя предполагать, что ПТГ не оказывает прямого ингибирующего влияния на эритропоэз, а паратиреоидэктомия способствует кроветворению, уменьшая фиброз костного мозга.

Антитела против эндогенного ЭРП в редких случаях выявляют у больных с апластической анемией. Недавно анти-рчЭРП-антитела обнаружены у 63-летнего больного, находящегося на гемодиализе в связи с гипертензивным нефросклерозом, у которого степень анемии уменьшилась только после отмены рчЭРП [Prabhakar S. et al., 1997].

Резистентность к ЭРП может иметь и лекарственный генез. Ингибирующим влиянием на эритропоэз обладают витамин А, аллопуринол и блокаторы Н2-рецепторов [Ikeda Y., 1997], новейший антибиотик широкого спектра из класса стрептограминов синецид [Launay О. et al., 1997].

Чаще всего резистентность к рчЭРП развивается на фоне широко назначаемых ингибиторов АПФ.

H.Hirakata и соавт. (1984), очевидно, впервые отметили усугубление анемии у 9 из 12 больных на гемодиализе, лечившихся каптоприлом. В 1986 г. в более углубленном исследовании эти же авторы выявили зависимость между снижением на фоне приема каптоприла концентрации в крови ангиотензина II и усугублением анемии, еще раз подтвердив связь кроветворения с функцией ренин-ангиотензиновой системы.

В последующем оказалось, что аналогичным ингибирующим эффектом обладают и другие препараты этой группы, которые с успехом стали применяться для коррекции не частых эритроцитозов у больных на гемодиализе [Yoshida A. et al., 1991], но особенно у реципиентов трансплантата почки [Torregrosa J. et al., 1994]. Позднее для лечения посттрансплантационного эритроцитоза стали использовать блокатор AT1-рецепторов ангиотензина II лозартан [Navarro J. et al., 1997].

Алюминий, вмешиваясь в синтез гема и влияя на метаболизм железа, усугубляет свойственную больным с уремией анемию, делая ее резистентной к рчЭРП.

Несмотря на обязательную в настоящее время подготовку и очистку воды, используемой для приготовления диализирующего раствора, у длительно находящихся на гемодиализе больных выявляют перегрузку алюминием. По данным N.DiPaolo и соавт. (1997), концентрация алюминия в сыворотке крови (42,9 против 19,0 мкг/л), моче (39,3 против 4,1 мкг/л) и желчи (185 против 5 мкг/л) у диализных больных была во много раз выше, чем у лиц контрольной группы. У умерших пациентов содержание алюминия в тканях легких было в 4,5 раза больше, чем в контроле, в печени, костях и аорте — в 8 раз, в хрящах — в 9 раз и в селезенке — в 2 раза.

Отрицательное влияние алюминия на эритропоэз проявляется не только на фоне высоких значений алюминия в сыворотке, но и при умеренно выраженной интоксикации.

Основные причины резистентности к рчЭРП суммированы ниже.

ПРИЧИНЫ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К рчЭРП

Уменьшение продукции эритроцитов:

Дефицит железа;
состояния, сопровождающиеся гиперпродукцией ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО: инфекция, воспаление, злокачественный рост;

Дефицит витамина В12, фолиевой кислоты, карнитина;
Al-интоксикация;
неадекватный диализ;
ацетатный диализ (?); reuse (?);
неадекватные дозы рчЭРП;
анти-ЭРП-антитела

Лекарственные препараты: ингибиторы АПФ, блока-торы АТ1-рецепторов АН II, аллопуринол, кетансерин, вальпроевая кислота, Н2-блокаторы;
malnutrition;
гипотиреоз;
беременность;
вторичный гиперпаратиреоз, оксалоз, миелома и другие состояния, характеризующиеся уменьшением плацдарма кроветворения

Уменьшение продолжительности жизни эритроцитов

Кровопотери, включая ятрогенные.
Супрафизиологический гемолиз.
Гемоглобинопатии.

Возможности усиления эритропоэтического эффекта рчЭРП

Наряду с обеспеченностью железом адекватность гемодиализа или перитонеального диализа является эссенциальной для успешного лечения рчЭРП. Так, T.Depner и соавт. (1990) считают, что использование высокопроницаемых гемодиализных мембран и поддержание KT/V > 1,2 позволяют добиваться целевого гематокрита минимальными дозами рчЭРП. У больных на ПАПД KT/V и недельный клиренс креатинина прямо коррелирует с гематокритом [Opatrny К. et al., 1993], а неадекватность заместительной терапии служит одной из причин рефрактерности к рчЭРП.

Еще в 1975 г. Y.Yawata и H.Jacob установили, что в эритроцитах больных с уремией, несмотря на адекватный гемодиализ, нарушен метаболизм глюкозы, что является одной из причин усиленной продукции СРК, a O.Giardini и соавт. (1984) обнаружили в эритроцитах этих больных повышение концентрации малонового диальдегида и уменьшение содержания токоферола, представляющего естественный антиоксидант.

Выявленные изменения метаболизма эритроцитов, обусловленные снижением активности пентозофосфатного шунта, сопровождаются накоплением в эритроцитах NAD и снижением NADPH. Эти отклонения регистрируют не только у больных на гемодиализе, но и при сравнительно умеренной азотемии; они компенсаторно увеличивают содержание в клетках и плазме крови редуцированного глутатиона, стабилизирующего эритроциты. Дополнительное введение диализным больным редуцированного глутатиона транзиторно увеличивает T1/2 эритроцитов и позволяет уменьшить дозы рчЭРП.

Аналогичный эффект, по-видимому, дают L-карнитин в высоких дозах [Labonia W., 1995] и фолиевая кислота в дозе 10 мг/сут [Pronai W. et al., 1993].

L-карнитин особенно показан пожилым больным, поскольку его продукция почками снижена не только вследствие уремии, но и возраста [Caruso U. et al., 1998].

А.Ю.Николаев и соавт. (1995), S.Carozzi и соавт. (1993), S.Albitar и соавт. (1997) показали, что у больных на гемодиализе с умеренными проявлениями гиперпаратиреоза назначение метаболитов витамина D3 усиливает эритропоэтический ответ на рчЭРП, однако не уточнено, является ли это следствием прямого влияния метаболитов или оно опосредуется через подавление вторичного гиперпаратиреоза. Последние данные свидетельствуют, что кальцитриол способен увеличивать на эритроцитарных предшественниках число ЭРП-рецепторов [Magocsi M. et al., 1997].

P.Raiola и соавт. (1995) преодолевали резистентность к рчЭРП синтетическим иммуномодулятором тимопентином, который в дозе 50 ед/кг вводили внутривенно после каждой процедуры гемодиализа. Через 2 мес лечения гемоглобин крови повысился у больных с 7,5 до 10,5 г/дл и гематокрит — с 23,8 до 32,6 %.

В единственном исследовании повышало чувствительность к рчЭРП больных с перегрузкой железа внутривенное введение больших доз витамина С [Gastaldello К. et al., 1995].

Сообщения о синергичном влиянии рчЭРП и андрогенов также единичны [Ballal S. et al., 1991]. В эксперименте усиливали эффекты рчЭРП инсулиноподобный фактор роста-1 и интерлейкин-3 [Brox A. et al., 1996].

Учет факторов, ослабляющих или усиливающих эритропоэтические эффекты рчЭРП, необходим для осмысленного применения этого препарата.
Методы внепочечного очищения крови
Хронический гемодиализ

Хронический (программный) гемодиализ и трансплантация почки остаются основными методами лечения больных с терминальной почечной недостаточностью, хотя в последние годы все большее распространение получают перитонеальный диализ и его различные разновидности, а применение гемофильтрации и гемодиафильтрации сокращается.

Гемодиализ основан на диффузии из крови через полупроницаемую мембрану в диализирующий раствор мочевины, креатинина, мочевой кислоты и других веществ, задерживающихся в крови при уремии.

Впервые с помощью диализа J.Abel и соавт. в 1913 г. удалили из крови животных вещества, способные диффундировать через полупроницаемую мембрану, a J.Nechles (1923) пытался поддерживать гемодиализом жизнь бинефрэктомированных собак. Первый гемодиализ человеку был проведен в октябре 1924 г. G.Haas, работавшим в Германии в клинике г. Гессен. Первая процедура длилась 15 мин и за это время 150 мл крови было очищено от индикана. Сосудистый доступ обеспечивался канюлированием под местной анестезией лучевой артерии и антекубитальной вены, а в качестве антикоагулянта использовался гирудин. В 1925 г. кратковременному и поэтому терапевтически неэффективному гемодиализу подверглись еще 4 больных с хронической уремией.

Гемодиализы больным с ОПН в Европе стали проводить W.Kolff и H.Berk с 1943 г. Первые 15 больных умерли, но в 1946 г. 67-летней больной с обострением хронического холецистита, желтухой и ОПН, развившейся на фоне приема сульфатиазида, был проведен 11-часовой гемодиализ, во время которого азот мочевины снизился со 105 до 56 мг/дл и калий сыворотки — с 13,7 до 4,7 мэкв/л. Через день у больной началась полиурия и жизнь ее оказалась вне опасности. В этом же году успешный гемодиализ был проведен в США, хотя его подробное описание появилось в печати только через 3 года [Murray G. et al., 1949]. Интересно, что аппарат «искусственная почка» был изготовлен автором публикации в подвале собственного дома и обошелся в 8000 долл. Первые попытки применения «искусственной почки» у больных с хронической уремией были предприняты J.Merrill и соавт. (1950).

В настоящее время в мире жизнь более 1 млн больных продолжается благодаря замещающей терапии и 2/3 из них проводят хронический гемодиализ. В развитых странах число больных, находящихся на хроническом гемодиализе, составляет 600-1100 на 1 млн населения, хотя сравнительно недавно считалось, что больных, нуждающихся в этом виде лечения, значительно меньше.

Неуклонное увеличение популяции больных, получающих лечение гемодиализом, связано как с увеличением продолжительности их жизни (нередко превышает 30-40 лет), так и с пересмотром многих критериев, регламентирующих отбор больных. Практически упразднены почти все противопоказания к началу гемодиализа (исключение составляют слабоумие, распространенный опухолевый процесс, продолжающееся кровотечение), а обеспеченность «диализными местами» зависит от экономического положения страны.

Стоимость лечения 1 больного гемодиализом в течение года колеблется в разных центрах от 15 до 80 тыс. долларов США и определяется различием в наборе калькулируемых услуг. Чтобы минимизировать эти различия, R.Klefter и B.Nielsen (1998) предлагают учитывать расходы по 14 основным статьям, которые включают стоимость не только одноразовых аксессуаров (диализаторы, магистрали), но и их утилизации, лабораторных исследований, лекарственных препаратов, зарплату медперсоналу и т.д.

Подсчитано, что в мире на замещающую терапию ежегодно расходуется около 100 млрд долларов и совершенно оправдано стремление снизить эти расходы, что не всегда выполнимо. Крайне важно, чтобы уменьшение стоимости лечения не ухудшало качества жизни больных. Например, в Дании число больных, находящихся на гемодиализе, с 1990 по 1995 г. удвоилось, а расходы снизились всего на 400 долларов на 1 больного в год. В 1991 г. в США диализ проводили почти 150 тыс. больным, а общую стоимость лечения оценивали в 6,1 млрд долларов. К 1996 г. число больных увеличилось до 283 932 и 73 000 было принято на лечение, а его стоимость возросла до 10,4 млрд долларов. Стоимость годового лечения 1 больного в 1991 г. составила 35 652 долл., а в 1995 г. возросла до 45 тыс.

В Великобритании лечение 1 больного на домашнем гемодиализе в первый год обходится в 28 000 фунтов стерлингов и в последующие годы в 17 000, на госпитальном гемодиализе — 22 500 и 22 000, на перитонеальном диализе — 23 500 и 21 000 соответственно. Операция пересадки почки стоит 25 000 фунтов стерлингов, однако в последующие годы стоимость лечения снижается до 1500 [AshJey С., 1998].

В большинстве стран число реабилитированных диализных больных превышает 80 %.

Весьма важен вопрос о сроках направления больных на лечение гемодиализом. В государствах, в которых ликвидирован дефицит «диализных мест», а оборудование отличается высоким качеством и безопасностью, предпочитают не ждать развития таких угрожающих жизни симптомов уремии, как перикардит, гипергидратация и т.д., а переводить больных на гемодиализ еще при сохранном диурезе, повышении содержания креатинина в сыворотке не более 700-800 мкмоль/л, КФ не менее 10 мл/мин. Согласно данным V.Bonomini (1985), у этих больных не только меньше осложнений во время лечения гемодиализом, но и лучше результаты трансплантации почки. Особенно важно раннее направление на гемодиализ детей и больных сахарным диабетом, склонных к гипергидратации, инфекционным заболеваниям и т.д. Но и будучи на гемодиализе, больные диабетом входят в группу повышенного риска из-за свойственных им сосудистых осложнений.

Очень важно заранее планировать возможность поступления больного на лечение ге-модиализом. Подходит ли больной для гемодиализа или трансплантации почки, следует решать при уровне креатинина в сыворотке до 600 мкмоль/л. В случае положительного решения и при повышении креатинина до 700-800 мкмоль/л больному накладывают артериовенозную фистулу и при дальнейшем ухудшении функции почек начинают гемодиализ. Согласно данным M.Colombi (1974), при использовании такого подхода и отбора больных время начального пребывания больного в стационаре снижается в несколько раз.

В настоящее время гемодиализы больным с ТПН, как правило, проводят с использованием внутренней артериовенозной фистулы, имеющей ряд преимуществ по сравнению с наружным артериовенозным шунтом. Шунт устанавливают при необходимости проведения экстренного гемодиализа, например при быстром нарастании симптомов уремии, развитии гипергидратации и гиперкалиемии, поскольку для формирования фистулы надо не менее 2-3 нед. Нередко больным, требующим экстренного гемодиализа, накладывают одновременно артериовенозный шунт и фистулу и в дальнейшем после стабилизации состояния больных и созревания фистулы шунт снимают. Вместо временной установки артериовенозного шунта возможны и другие методы соединения сосудистой системы больного с аппаратом искусственная почка (чрескожная пункция бедренной артерии или вены с возращением крови в одну из поверхностных вен, катетеризация для забора крови подвздошной или нижней полой вены, подключичной вены).

Наиболее часто фистулу накладывают в нижней трети предплечья «бок в бок» между a.radialis и v.cephalica. Возможны и другие способы наложения анастомоза «конец в конец», конец артерии в бок вены, конец вены в бок артерии. Если установить фистулу на лучевой артерии невозможно, накладывают соустье между a.ulnaris и v.hasilica. В случае необходимости фистула может быть наложена на предплечье проксимальнее или в локтевой ямке. Создание фистулы возможно и на сосудах нижних конечностей. Если наложение фистулы на поверхностные сосуды невозможно, артерию и вену соединяют биологическим или небиологическим протезом.

Продолжительность периода ввода больных в программу гемодиализа в зависимости от исходного состояния занимает от нескольких дней до нескольких недель. В это время гемодиализы проводят ежедневно или через день (для предупреждения синдрома нарушенного равновесия); их продолжительность ограничивается 2-3 ч.

Первые гемодиализы осуществляют с ультрафильтрацией, чтобы достичь «сухой массы» больных, при которой дальнейшее уменьшение объема внеклеточной жидкости приводит к гипотензии. «Сухого веса», необходимого для контроля гипертонии и выработки рекомендаций по питьевому режиму, следует достигать постепенно, так как избыточная ультрафильтрация способна активизировать ренин-ангиотензиновую систему и вместо снижения артериального давления привести к его подъему. В центрах, где соблюдается это условие, крайне редко встречаются больные с синдромом злокачественной гипертонии. Во время первых гемодиализов рекомендуется систематически контролировать в крови содержание мочевины, креатинина и основных электролитов.

По окончании адаптивного периода частота гемодиализов и их продолжительность меняются. Процедуры проводят 2-3 раза в неделю; их продолжительность колеблется от 4 до 6 ч. Количество диализного времени в неделю в зависимости от площади используемого ге-модиализатора, вида мембран и т.д. составляет 12-15 ч.

Существенным образом меняется диета больных. До начала лечения гемодиализом и во время адаптивного периода больные получают диету с низким содержанием белка (40 г/сут). По мере улучшения состояния больных диету расширяют, приближая по своему составу и калорийности к диете здоровых лиц. По современным представлениям, диета больных должна содержать 1-1,3 г белка на 1 кг массы тела с общей калорийностью не менее 2500 ккал. Из общего количества белка 75 % должен составлять протеин животного происхождения, в котором содержатся все незаменимые аминокислоты. Только при соблюдении этого условия восполняются происходящие во время гемодиализа потери аминокислот через диализную мембрану и поддерживается положительный азотистый баланс.

Потребление калия не должно превышать 2500 мг/сут, натрия — 400-500 мг (1,4 г NaCl). Особенно строго следует ограничивать поступление с пищей натрия у больных, страдающих гипертонией. При олигоанурии суточное количество потребляемой жидкости ограничивают до 600-800 мл. Благодаря этому прибавка массы тела в междиализный период не превышает 1,5-2 кг, что легко корригируется ультрафильтрацией во время гемодиализа.

С началом лечения гемодиализом потребность в приеме многих лекарств отпадает. У больных исчезает сердечная недостаточность, легче купируются инфекционные осложнения, снижается артериальное давление.

При назначении больным, находящимся на гемодиализе, различных препаратов нужно учитывать не только время выведения этих лекарств из организма, но и их способность проникать во время гемодиализа через полупроницаемую диализную мембрану. Наиболее полно удаляются во время гемодиализа препараты с небольшой молекулярной массой, ограниченным объемом распределения, минимальным аффинитетом к тканям и не связывающиеся с белками плазмы. В норме такие вещества элиминируются из организма почками, попадая в мочу главным образом посредством фильтрации в клубочках.

Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, в первую очередь сердечная недостаточность, ишемия и инфаркт миокарда, перикардиты, по своему влиянию на процесс и исходы лечения хроническим гемодиализом занимают особое место, являясь в конечном итоге непосредственной причиной летальных исходов у 30-50 % больных ТПН.

Гипертонию наблюдают у подавляющего большинства больных с ТПН, находящихся на лечении гемодиализом. В зависимости от влияния лечения на величину АД гипертонию принято делить на контролируемую, когда АД снижается при ограниченном употреблении соли и выведении натрия и избытка жидкости путем ультрафильтрации во время гемодиализа, и неконтролируемую по существу злокачественного течения, когда эти мероприятия даже в сочетании с интенсивной антигипертензивной терапией не дают желаемого результата.

В основе повышения АД у больных с ТПН с контролируемой гипертонией лежит задержка натрия и воды, что приводит к увеличению объема циркулирующей плазмы и внеклеточной жидкости, в то время как концентрация ренина в плазме обычно остается нормальной или сниженной. У большинства больных с контролируемой гипертонией сердечный выброс увеличен, а общее периферическое сопротивление (ОПС) нормально или повышено незначительно. У этих больных 2-3-разовый гемодиализ с ультрафильтрацией 0,5-2 кг за процедуру и ограничением жидкости и соли в междиализный период приводит в течение первых 2 мес лечения к достижению «сухой массы тела» и нормализации АД. Большинству из них уже не нужны гипотензивные препараты. После каждой процедуры АД снижается до нормальных цифр и умеренно повышается параллельно увеличению массы тела в интервалах между гемодиализами. Таким образом, при этой форме гипертонии не происходит активации ренин-ангиотензиновой системы, и такую гипертонию называют объем-зависимой обусловленной задержкой натрия и воды. У сравнительно небольшой группы больных во время лечения гемодиализом, несмотря на ультрафильтрацию и уменьшение массы тела, АД не снижается, а дегидратация сопровождается слабостью, апатией, анорексией, усиленной жаждой. Этим больным свойственны транзиторные неврологические расстройства и тяжелые изменения глазного дна.

У больных с неконтролируемой гипертонией содержание натрия в плазме, объем циркулирующей крови и внеклеточной жидкости, обменоспособный натрий и сердечный выброс ниже, а ОПС выше, чем у больных с контролируемой гипертонией. Содержание в плазме ренина, ангиотензина II и альдостерона повышено, причем концентрация ренина возрастает еще больше во время гемодиализа по мере уменьшения объема циркулирующей крови и выведения натрия, что, возможно, связано с непропорционально высоким выбросом ренина в ответ на незначительные изменения натриевого баланса. В отличие от зависящей от соли и воды контролируемой гипертонии неконтролируемая гипертония получила название ренин-зависимой.

Различна и гемодинамическая характеристика контролируемой и неконтролируемой гипертонии. При контролируемой гипертонии преобладает гиперкинетический синдром с высоким сердечным выбросом и нормальным ОПС, а у больных с неконтролируемой гипертонией повышение АД обусловлено значительным увеличением ОПС. Важно, что выявленная закономерность сохраняется и во время гипертонических кризов. При контролируемой гипертонии они происходят на фоне резкого возрастания сердечного выброса, а при неконтролируемой гипертонии — за счет повышения ОПС.

Гемодинамическое различие обусловливает различную терапевтическую тактику: при контролируемой гипертонии рекомендуются гемитон, умеренные дозы блокаторов ?-адренергических рецепторов, уменьшающие сердечный выброс, обзидан и т.д., а у больных с неконтролируемой гипертонией гипотензивный эффект достигается введением препаратов, влияющих на сосудистый тонус (антагонисты кальция), а также ингибиторов АПФ и больших доз бета-адреноблокаторов, угнетающих секрецию ренина.

Например, сравнимый антигипертензивный эффект оказывают блокаторы кальция мибефрадил и нифедипин, не ухудшающие функцию почек у больных с предтерминальной ХПН [Woittiez A. et al., 1998] и блокатор рецепторов ангиотензина II лозартан [Toto E. et al., 1998], который, будучи связанным с белками плазмы, практически не элиминируется во время гемодиализа [Sica D. et al., 1995].

Контроль гипертонии повышает выживаемость диализных больных.

У 20-25 % больных во время гемодиализа развивается выраженная гипотония (падение систолического АД ? 30 мм рт.ст.), влияющая не только на самочувствие, но и на кровоток через гемодиализатор, определяя адекватность лечения.

У большинства из этих пациентов вне гемодиализа АД нормально или повышено и только у небольшой группы не превышает до процедуры 100 мм рт.ст. У последних, как правило, находящихся на лечении в течение многих лет или нередко перенесших бинефрэктомию, даже умеренная ультрафильтрация с небольшим снижением систолического АД вызывает чувство дурноты, потемнение в глазах, тошноту, рвоту и другие симптомы, сопровождающие гипотонию.

Физиологический ответ на ультрафильтрацию, уменьшающую внутрисосудистый объем, вызывает поступление в циркуляцию интерстициальной жидкости для восполнения образующегося дефицита, и только при несбалансированном поступлении вступают в действие дополнительные механизмы компенсации, включающие повышение симпатической активности, активности РАС, ЧСС и сосудистого тонуса, увеличение содержания катехоламинов в плазме, венозного возврата вследствие перераспределения артериального кровотока (снижение кожной и спланхнической циркуляции — феномен De Krogh-Jaeger) и, возможно, активной веноконстрикции.

Гипотония развивается при недостаточном восполнении, дисфункции симпатической нервной системы, нарушении диастолической функции левого желудочка и дисбалансе веществ, регулирующих сосудистый тонус.

Причинами недостаточного восполнения чаще всего бывают высокая скорость ультрафильтрации, ошибки определения «сухого веса», низкая осмоляльность плазмы при использовании гипонатриевого диализирующего раствора, снижение онкотического давления при гипоальбуминемии, увеличение гидростатического давления в капиллярах при сопутствующей сердечной недостаточности.

Для коррекции гипотонии, развивающейся по описанному механизму, рекомендуют уменьшать скорость ультрафильтрации, применять изолированную (отдельную от гемодиализа) ультрафильтрацию, не влияющую на осмоляльность плазмы, использовать диализирующий раствор с высоким содержанием натрия (может усиливать жажду и способствовать избыточному увеличению массы тела в междиализный период) и, наконец, проводить профилированную ультрафильтрацию, например, удалять 2/3 жидкости в первую половину гемодиализа или профилировать натрий. Применяя последний подход, L.Coli и соавт. (1998) смогли стабилизировать гемодинамику у 12 больных, склонных к гипотензии во время стандартного гемодиализа.

Приблизительно у 70 % диализных больных фиксируют гипертрофию левого желудочка [Parfrey P. et al., 1990]. Причинами последней, помимо гипертензии, являются анемия, гиперпаратиреоз, свойственное уремии уплотнение сосудистой стенки, в частности недостаточная растяжимость аорты. Дополнительными факторами риска служат возраст, значительное увеличение массы тела в интервале между процедурами гемодиализа, величина пульсового давления в ночное время [Washio M. et al., 1997; Savage Т. et al., 1998]. У таких больных обычно развивается концентрическая гипертрофия левого желудочка с повышением конечного диастолического давления. Систолическая функция обычно не страдает и фракция выброса остается высокой. Нарушение диастолической функции само по себе не вызывает гипотонии, однако препятствует адаптации к уменьшению внутрисосудистого объема из-за невозможности увеличения ударного и минутного объемов. В результате развивается быстрое выраженное падение АД, а компенсаторная тахикардия вследствие укороченного периода наполнения еще больше снижает ударный объем и венозный возврат. Сердце оказывается пустым, что может рефлекторно (рефлекс Bezold-Jarisch) вызвать парадоксальную брадикардию.

Восполнение внутрисосудистого объема обеспечивает адекватное наполнение левого желудочка и быстро стабилизирует гемодинамику. В этой ситуации важно не переусердствовать с введением растворов, поскольку это может привести к отеку легких. Улучшение диастолической функции наблюдают и на фоне длительного применения ингибиторов АПФ.

Уремии свойственна дисфункция симпатической нервной системы, выявляемая уже на ранних стадиях нарушения функции почек и препятствующая компенсаторной тахикардии и повышению сосудистого тонуса во время ультрафильтрации у больных на гемодиализе.

В то же время увеличение содержания катехоламинов в плазме вследствие их недостаточной элиминации и базально высокий симпатический тонус приводят к уменьшению количества адренергических рецепторов в сердце и сосудах и уменьшают их ответ к симпатическим стимулам. У больных с таким нарушением показано использование охлажденного диализи-рующего раствора (температура 35° С) и не рекомендуются действия, способствующие перераспределению крови, например прием пищи. Y.Shibagaki и K.Takaichi (1998) установили, что во время стандартного обеда объем крови в больших сосудах уменьшался в среднем на 14 % (максимально на 28,2 %) и это уменьшение персистировало в среднем 43 мин. Скорость ультрафильтрации оставалась постоянной и до приема пищи объем крови снижался на 3,24 % в 1 ч.

У ряда больных стабилизирующее влияние на гемодинамику оказывал мидодрин — агонист ?-адренорецепторов [Cruz D. et al., 1998].

При применении диализных мембран с недостаточной биосовместимостью активированные макрофаги могут продуцировать интерлейкин-1, индуцирующий высвобождение в циркуляцию простагландинов и вазодилатацию. В то же время роль NO в эпизодах гипотонии остается недоказанной, хотя активность NO-синтаз у диализных больных повышена, а в плазме увеличено содержание оксида азота [Kang E. et al., 1992]. У бинефрэктомированных больных на гемодиализе активность ренин-ангиотензиновой системы снижена и это является основной причиной гипотонии.

Поскольку результаты коррекции эпизодов гипотензии нередко остаются неудовлетворительными, особое внимание следует уделять их профилактике.

Еще в 1970 г. K.Kim и соавт. показали, что в 80 % эпизоды гипотонии развиваются при снижении внутрисосудистого объема менее 50 мл/кг массы тела.

В настоящее время разработаны методы мониторирования on line концентрации гемоглобина и значения гематокрита в экстракорпоральном контуре, позволяющие предупреждать пороговый дефицит объема крови. Применяя этот подход, L.Mancini и соавт. (1995) сумели значительно уменьшить число эпизодов гипотонии у наблюдавшихся больных.

У 75 % больных на гемодиализе регистрируют аритмию, чаще всего желудочковую экстрасистолию. Помимо случаев, связанных с резким изменением концентрации калия в сыворотке во время гемодиализа, высоким исходным уровнем кальция и фосфора [Kimura К. et al., 1989], гиперсекрецией паратгормона [Ramirez G. et al., 1984], основной причиной нарушения ритма является ишемическая болезнь сердца [Wizemann V. et al., 1985]. Не случайно аритмии обычно во время процедуры или в ближайшие 4 ч после ее окончания развиваются преимущественно у больных пожилого возраста [Cocchi A. et al., 1988], которые в настоящее время преобладают среди больных, находящихся на диализе.

Из 172 гемодиализных больных, наблюдавшихся K.Tamura и соавт. (1998), у 30 при 24-часовом мониторировании с момента начала процедуры выявлены прогностически тяжелые формы желудочковой экстрасистолии (класс 4А и 4В по Lown). Возраст больных с этими аритмиями был значимо старше (62 против 55 лет), чем у пациентов без аритмий, выше индекс массы левого желудочка (167 против 140 г/м2), снижена подвижность стенки левого желудочка. Мультивариантный регрессионный анализ свидетельствовал о том, что основными детерминантами развития злокачественных аритмий являются пожилой возраст, мужской пол и изменения индекса массы и подвижности стенки левого желудочка, но не присутствие поздних потенциалов или симпатическая дисфункция. Интенсивность последней, считающейся, по данным ряда авторов, предиктором аритмии и даже внезапной смерти, уменьшается под влиянием приема ненасыщенных жирных кислот [Christensen J. et al., 1998].

Согласно R.Suzuki и соавт. (1998), к возникновению эпизодов аритмии также предрасполагают снижение фракций выброса и удлинение интервала QT, что нередко бывает при диабете.

Нередко аритмии не возобновляются после нормализации показателей кислотно-основного и электролитного баланса, но в ряде случаев принимают опасный характер, требующий для восстановления нормального ритма кардиоверсии или установки искусственного водителя ритма [Kohno H. et al., 1991].

При назначении больным антиаритмических препаратов следует помнить, что их фармакокинетика изменяется как под влиянием нарушения функции почек, так и самой процедуры гемодиализа. Например, период полувыведения дизопирамида, равный у здоровых 4-8 ч, увеличивается у больных с терминальной уремией в 5 раз. Клиренс препарата во время процедуры гемодиализа колеблется от 33 до 43 мл/мин. Производное лидокаина токаинид на 60 % элиминируется из организма с желчью, поэтому препарат, как и флекаинид, назначают при уремии в тех же дозах, что и при ненарушенной функции почек [Braun J. et al., 1986]. Аритмии на фоне интрадиализного снижения концентрации калия в сыворотке чаще развиваются у больных, получающих сердечные гликозиды и в связи с этим содержание калия в диализирующем растворе не должно быть менее 3 ммоль/л [Dolson С., 1997]. Бикарбонатный диализирующий раствор считается менее аритмогенным, чем ацетатный [Fantuzzi S. et al., 1991].

Эпизоды гипотонии во время гемодиализа часто провоцируют фатальную аритмию. Последняя, как считают, является основной причиной внезапной смерти диализных больных.

Тяжелые аритмии, острый инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, развивающаяся на фоне гипертрофии и нарушения систолической и диастолической функции левого желудочка, и сосудистые поражения ЦНС служат основными причинами смерти больных на гемодиализе и перитонеальном диализе.

Риск развития этих осложнений, в том числе острого коронарного синдрома, усугубляется ускоренным формированием коронарного и периферического атеросклероза. Риск сердечной смерти у больных на гемодиализе в 5-20 раз выше, чем в общей популяции, а частота рестеноза после чрескожной ангиопластики достигает 70 % по сравнению с 25-30 % в любых других группах риска.

Как и в общей популяции, основными факторами риска коронарного атеросклероза у диализных больных являются артериальная гипертония, гипертрофия левого желудочка, липидные нарушения, нетолерантность к глюкозе.

При гипертонии в первую очередь нарушается функция эндотелия, в результате чего вследствие дисбаланса местно продуцируемых факторов повышается сосудистый тонус и происходит пролиферация гладкомышечных клеток, что наряду с откладыванием липидов в стенку сосуда является ранней стадией формирования атеросклеротической бляшки.

Нормальный эндотелий конституционно не экспрессирует рецепторов для конечных продуктов гликирования (КПГ), однако когда их преимущественно почечная элиминация из организма нарушена, КПГ-рецепторы экспрессируются на эндотелии артериол и капилляров. Взаимодействуя с этими рецепторами, КПГ активируют NF-кв нуклеарный фактор, усиливающий продукцию адгезивных молекул, и вызывают прилипание к эндотелию моноцитов и других клеток.

Гликированные липопротеиды после взаимодействия с эндотелиальными рецепторами подвергаются эндоцитозу, трансцитозу и в конечном итоге включаются в субэндотелиальный матрикс, а модифицированный коллаген становится хемотоксичным для макрофагов, экспрессирующих КПГ-рецепторы, отличные от scavenger-рецепторов, улавливающих ЛПНП. Последние транспортируют эндогенные липиды к периферическим тканям. В результате дефектного взаимодействия ЛПНП с рецепторами возрастают количество ЛПНП в циркуляции и их поглощение макрофагами. Следствием этих процессов является активация макрофагов с усиленной продукцией цитокинов и факторов роста, формирование атерогенных ЛПНП-иммунных комплексов, образование пенистых клеток, накапливающих липиды.

Продуцируемый нормальным эндотелием NO вызывает вазодилатацию, ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток, препятствует агрегации тромбоцитов и токсичности макрофагов и тем самым предупреждает развитие атеросклероза.

NO синтезируется в стенке сосудов из L-аргинина, а последний образуется в почке из цитрулина с участием L-аргининсинтетазы. При почечной недостаточности не только снижается продукция L-аргинина, но и в результате накопления асимметричного диметил-L-аргинина (АДМА) ингибируется активность NO-синтетазы. С дефицитом NO связывают у диализных больных повышение артериального давления в отсутствие заметного увеличения массы тела. Поэтому при уремии рекомендуется диетическая нагрузка L-аргинином, а более адекватный диализ увеличивает клиренс АДМА.

Нарушение липидного профиля наблюдают уже на начальных стадиях ХПН.

Больным на заместительной терапии свойственна гипертриглицеридемия, повышение богатых триглицеридами ЛПОНП и ЛПП, а также апо-В. Повышение апо-С-III выражено умеренно, но этого достаточно, чтобы подавить активность липопротеидной липазы.

Гипертриглицеридемия обусловлена снижением активности не только липопротеидной липазы, но и печеночной триглицеридлипазы, а резистентность к инсулину, наблюдаемая при уремии, увеличивает продукцию триглицеридов в печени. В большей степени она усилена у больных на перитонеальном диализе. Концентрация ЛПВП обычно снижена и, хотя выраженная гиперхолестеринемия встречается редко, дислипидемия, наблюдаемая у диализных больных, имеет ярко выраженный атерогенный характер.

Усугубляют положение высокий уровень в плазме больных липопротеида (a) [Lp(a)], являющегося независимым фактором риска не только коронарного, но и цереброваскулярного атерогенеза.

Lp(a), состоящий из ЛПНП и апо-а, в высокой степени гомологичного плазминогену, синтезируется в печени, а деградация его происходит в почках. Уровень Lp(a) в сыворотке повышен у больных с нефротическим синдромом при нормальной функции почек и еще более увеличивается при падении клубочковой фильтрации менее 70 мл/мин. У больных с нефропатиями Lp(a), особенно его окисленные формы, активируют продукцию свободных радикалов кислорода и тем самым способствуют прогрессированию ХПН.

Препараты, уменьшающие протеинурию (кортикостероиды, ингибиторы АПФ, нестероидные противовоспалительные препараты), способны снизить содержание Lp(a) в плазме больных без нарушения функции почек, а при терминальной уремии его уровень удается понизить только ЛПНП-аферезом.

Структурно Lp(a) связан с апо-В и апо-А, чем объясняется его атерогенный эффект, а гомология с плазминогеном придает Lp(a) антифибринолитическую активность.

Ключевым моментом в развитии атеросклероза является окисление ЛПНП, позволяющее им взаимодействовать с соответствующими рецепторами сосудистых макрофагов, что в конечном итоге приводит к образованию пенистых клеток в стенке сосудов.

Как уже упоминалось, пенистые клетки (основа атеросклеротических бляшек) представляют собой макрофаги, аккумулирующие холестерин, привнесенный ЛПНП. Окисленные ЛПНП имеют более выраженный аффинитет к макрофагам. Гемодиализ предрасполагает к окислительному стрессу, что подтверждается высоким титром антител к окисленным ЛПНП. В основе окислительного стресса лежат процессы бионесовместимости с секвестрацией лейкоцитов в легочной ткани с высвобождением медиаторов воспаления и свободных радикалов кислорода, присутствием в крови КПГ и снижением резервов антиоксидантной защиты.

Параоксоназа (анилдиалкилфосфатаза) и ацетилгидролаза фактора, активирующего тромбоциты, присутствующие в сыворотке, способны предупреждать или уменьшать окисление ЛПНП. Как показали исследования De McMuster и соавт. (1998), активность этих ферментов в сыворотке больных снижена, что также, по-видимому, способствует прогрессированию атеросклероза.

Повышение концентрации гомоцистеина в плазме предопределяет ускоренный атеросклероз и ишемические осложнения не только у больных с нарушенной функцией почек, но и в популяции здоровых мужчин среднего возраста [Реrrу I. et al., 1995] и у других категорий пациентов с наследственными или приобретенными нарушениями метаболизма метионина. Например, к гипергомоцистинемии склонны реципиенты почечного трансплантата, получающие циклоспорин, влияющий на процесс трансметилирования метионина [Dicloux D. et al., 1998]. У больных с гипергомоцистинемией в крови обычно снижено содержание фолиевой кислоты и витаминов группы В. Большие дозы фолиевой кислоты (10-15 мг/сут) и поливитамины рекомендуются диализным больным для предупреждения и коррекции гипергомоцистинемии. Впрочем, прием фолиевой кислоты (? 400 мкг/сут) с такими же целями не повредит не только больным, но медперсоналу диализных отделений и другим категориям населения [Omenn G. et al., 1998].

У 40 % больных, начинающих лечение диализом, имеются клинические признаки ИБС и еще у 40 % в додиализный период выявляют сердечную недостаточность. В целом у 80 % больных с ТПН, начинающих заместительную терапию, обнаруживают нарушения структуры или функции сердца. Среди пациентов, находящихся на гемодиализе, у 70 % наблюдают гипертрофию левого желудочка, у 28 % — его дилатацию с сохранной систолической функцией и у 16 % — ее нарушение. Только у 16 % больных размеры сердца, его морфология и контрактильная функция были нормальными. Не удивительно, что состояние сердечно-сосудистой системы определяет прогноз у 50 % больных.

По данным А.В.Смирнова и В.В.Козлова (1998), среди 76 больных на гемодиализе со сроками лечения более 4 лет проявления атеросклероза обнаружены у 67 %, причем у половины — в первый год лечения. Основным фактором риска его развития являлся возраст больных старше 40 лет, в то время как величина артериального давления, нозология первичного поражения почек и другие факторы имели меньшее значение.

Главной причиной смерти диализных больных считается сердечная недостаточность в основном ишемического генеза, однако у 20-30 % ИБС протекает бессимптомно, у 20-30 % симптомы возникают на фоне неизмененных коронарных сосудов. Так, P.Conbon и соавт. (1998) у 23 % из 70 наблюдавшихся больных на гемодиализе зафиксировали депрессию сегмента ST, не ассоциированную с ИБС. Эти транзиторные изменения ЭКГ не влияли на 2-летнюю выживаемость больных и в последующем на частоту нефатального инфаркта миокарда, а риск операций на открытом сердце, например аортокоронарного шунтирования у больных на диализе, сопоставим с таковым в общей популяции [Bhattacharya et al., 1997].

У реципиентов трансплантата почки острый инфаркт миокарда и другие сердечно-сосудистые осложнения в первый год после операции встречаются реже.

Перикардит, впервые описанный при уремии в 1836 г. R. Bright, характеризуется как асептический воспалительный процесс со скудным серозно-фибринозным экссудатом и выпадением фибрина на листках перикарда.

Развитие перикардита при уремии до недавнего времени считали неблагоприятным прогностическим признаком, продолжительность жизни большинства больных после появления симптомов воспаления сердечной сорочки не превышала 2-16 дней. Использование для лечения больных с ТПН программного гемодиализа не только изменило прогностическое значение перикардита, но и в значительной степени повлияло на морфологию процесса, обусловив появление таких форм, как подострый и хронический констриктивный перикардит, а также тампонады сердца, которая исключительно редко встречается при естественном течении уремии.

Во время лечения гемодиализом перикардит развивается примерно у 14 % больных. Его возникновение часто связано с каким-либо стрессом — оперативным вмешательством, инфекцией, неадекватным гемодиализом. Иногда перикардит представляет собой проявление основного заболевания — СКВ, инфаркта миокарда и т.п.

P.Joffe и AJohannessen (1987) описали миниэпидемию перикардита в центре гемодиализа, во время которой в течение 6 нед среди 102 больных у 5 зарегистрировано это осложнение. У 2 больных перед развитием перикардита отмечали симптомы респираторного вирусного заболевания. У одного из больных в крови был повышен титр антител против респираторного синцитиального вируса.

Весной 1995 г. мы наблюдали в течение 1,5 мес 3 случая перикардита, из которых 1 закончился тампонадой сердца, однако титр антител против вируса гриппа, парагриппа, Коксаки А и В, кори и оспы у пациентов с перикардитом и без него был одинаковым. Позднее мы наблюдали несколько случаев перикардита у больных острым вирусным гепатитом В тяжелого течения.

Несомненно, острый вирусный гепатит, как и другие инфекционные осложнения, способен усиливать катаболизм и индуцировать перикардит, однако в ряде случаев следует иметь в виду и другую возможность поражения сердца. Еще в 1983 г. Z.Twazdowski и соавт. установили, что в сыворотке больных с уремией с перикардитом, плевритом и другими серозитами присутствуют в высоком титре иммунные комплексы, a B.Dawe и соавт. (1983) показали, что в состав комплексов, обнаруживаемых в перикарде больных с HBs-антигенемией, входит HBs-антиген.

Клинически перикардит проявляется давящими болями за грудиной, иррадиирующими в спину, плечевые и локтевые суставы, позвоночник и усиливающимися при глубоком дыхании и движении. В ряде случаев интенсивность болей настолько велика, что требует применения наркотиков. У большинства больных наблюдается лихорадка, которая, как и боли, предшествует появлению шума трения перикарда. По сравнению с уремическим перикардитом, быстро разрешающийся уже в начале гемодиализа, «диализный» перикардит, развивающийся на фоне лечения гемодиализом, склонен к затяжному течению, выраженному болевому синдрому, обладает способностью вызывать или усиливать сердечную недостаточность, приводит к нарушению ритма сердца. Самыми серьезными осложнениями диализного перикардита являются выпот в полость перикарда и тампонада сердца.

Накопление жидкости в полости перикарда сопровождается исчезновением верхушечного толчка, глухостью сердечных тонов, снижением АД, острой правожелудочковой недостаточностью, непрослушиваемостью шума трения перикарда. Рентгенологическими признаками выпота в полость перикарда служат увеличение поперечника сердца, исчезновение пульсации его контура, расширение верхней полой вены. На ЭКГ снижение вольтажа и зубца Т в стандартных и грудных отведениях и переход его в отрицательный или двухфазный, на ФКГ исчезают характерные для шума трения перикарда, не связанные с определенными циклами сердечной деятельности осцилляции.

Причиной геморрагического выпота в перикард считают нарушение процессов свертываемости крови, свойственное уремии, экссудацию геморрагической жидкости через измененную в процессе воспаления сосудистую мембрану, однако большинство авторов связывают развитие геморрагического выпота и тампонады с гепаринизацией, а также с действием часто назначаемых больным для предупреждения тромбоза шунта антикоагулянтов непрямого действия. Наши данные также подтверждают роль гепаринизации в развитии тампонады. Последняя, как правило, возникала в ближайшие часы после гемодиализа.

Поскольку перикардит чаще всего является осложнением уремии, всех больных перикардитом переводят на интенсивный гемодиализ с увеличением диализного времени до 15-20 ч в неделю. Если он развивается на фоне повторного тромбоза или инфекции артериовенозного шунта, прибегают к перестановке последнего. При других инфекционных осложнениях, как и при «шунтитах», и на время нахождения катетера в полости перикарда назначают массивную антибиотикотерапию. Для предупреждения выпота в перикард гемодиализы проводят с дозированной или регионарной гепаринизацией, спустя 4-6 ч после окончания гемодиализа при низкой свертываемости крови вводят 1 % раствор протамина сульфата.

Возникающие во время перикардита осложнения лечат по общим принципам: при сердечной недостаточности назначают сердечные гликозиды, при аритмиях — индерал, обзидан, панангин (если нет гиперкалиемии); 1 больному с непрекращавшимся в течение 3 дней трепетанием предсердий мы вынуждены были провести дефибрилляцию.

Как показали контролируемые исследования D.Spector и соавт. (1983), индометацин, назначаемый больным перикардитом, быстро приводит к исчезновению лихорадки, но не влияет на выраженность болевого синдрома, длительность шума трения перикарда и частоту развития выпота.

В связи с этим, если нет противопоказаний, больным перикардитом назначают преднизолон (0,5-1 мг/кг) на 10-14 дней, что приводит к быстрому снижению температуры тела, уменьшению болей и предупреждает развитие выпота в полости перикарда. Выпот в полость перикарда может рассосаться, приводить к подострому или хроническому констриктивному перикардиту и тампонаде сердца, при которой спасающей жизнь процедурой является экстренная пункция перикарда.

Удаление жидкости из полости перикарда способствует улучшению состояния у большинства больных уже во время самой процедуры: повышается АД, исчезает заторможенность, пульс становится полным, менее частым. Через несколько дней вновь начинает прослушиваться шум трения перикарда. Рентгенологически уменьшение поперечника сердца происходит медленнее, иногда в течение нескольких недель. Поскольку накопление жидкости в полости перикарда может рецидивировать, через пункционную иглу на 5-12 сут вводят мягкий катетер, чтобы избежать повторных пункций перикарда. Показанием для эвакуации экссудата через катетер служат снижение АД, учащение пульса, набухание печени. Распознать накопление экссудата в полости перикарда и установить его количество позволяет эхография, с помощью которой можно обнаружить даже небольшое (до 100 мл) количество жидкости. После дренирования через катетер в полость перикарда вводят неабсорбируемые стероиды, чаще всего триамцинолон, которые предупреждают накопление экссудата. Излечивание выпотного перикардита дренированием полости перикарда и локальным введением стероидов позволяет избежать достаточно травматичной фенестрации перикарда или перикардэктомии. Последняя показана главным образом при развитии констриктивного перикардита. В то же время E.Rutsky и S.Rostand (1987) считают, что перикардотомия под визуальным контролем дает меньше осложнений, чем пункция перикарда при рецидивирующем выпотном перикардите.

Осложнения при сосудистом доступе. У большинства больных, находящихся на гемодиализе, постоянный доступ к сосудистой системе осуществляется с помощью естественной артериовенозной фистулы, формируемой на предплечье анастомозированием бок в бок или конец в бок a.radialis и v.cephalica, на плече — a.brachialis и v.cephalica выше локтя и реже, a.brachialis и v.basilica. Полное созревание нативной фистулы происходит в течение 3-6 мес и ее нужно накладывать больным, отобранным на гемодиализ, не позднее чем за полгода до начала систематического лечения.

Синтетический сосудистый протез (graft) из политетрафлурэтилена (ПТФЭ), который в США применяют у 70 % больных, поступающих на гемодиализ, может быть использован уже через 3-4 нед после установки. Данный протез позволяет соединять сосуды в различных частях тела.

При необходимости проведения экстренного гемодиализа сосудистый доступ обеспечивается установкой артериовенозного шунта или катетера в яремную вену.

На осложнения, ассоциированные с артериовенозной фистулой, приходится 25 % всех дней госпитализации и 50 % стоимости пребывания больных в стационаре. Расходы на лечение этих осложнений достигают 17 % от общей стоимости пребывания больных на гемодиализе.

Прекращение функционирования артериовенозной фистулы в 80 % обусловлено ее необратимым тромбозом и в 15-20 % — инфицированием и другими причинами. Первичная (до первого вмешательства) и кумулятивная (сроки функционирования вне зависимости от числа вмешательств) выживаемость нативной фистулы в 3-6 раз выше, чем ПТФЭ-протеза, что лишний раз подчеркивает необходимость своевременного направления больных на лечение гемодиализом.

У подавляющего большинства больных (более 80 %) тромбоз нативной фистулы и протеза обусловлен стенозом вены, локализованным на расстоянии 3-4 см от конца анастомоза и развивающимся вследствие эндотелиальной и фибромускулярной гиперплазии. Причинами фибромускулярной гиперплазии являются турбулентный ток крови и растяжение сосуда. Дополнительным фактором служит воздействие на стенку сосуда фактора роста тромбоцитов, высвобождаемого после каждой пункции вены.

Артериальный стеноз является причиной тромбоза только у 2 % больных. После 3 лет «эксплуатации» 40 % нативных фистул остаются потентными. Срок их функционирования может быть увеличен устранением ранних проявлений стеноза, назначением дипиридамола, ингибирующего продукцию цитокинов тромбоцитами, рентгеновским облучением венозного конца анастомоза для устранения турбулентности кровотока.

Гемодинамически значимый стеноз (50- 70 %) можно устранить транслюминальной ангиопластикой, которую в большинстве случаев приходится повторять через 6 мес. При «эластичном» стенозе, рецидивирующем немедленно после ангиопластики, уместна установка в сосуд стента. При стенозе, превышающем 90 %, показана хирургическая коррекция проходимости сосуда (6-12 мес выживаемость фистулы в 60-70 %), в то время как только 40 % фистул продолжают без хирургического вмешательства функционировать через 3 мес у больных с такой выраженностью стеноза.

Тромбозу артериального шунта способствуют механические факторы (перегрузка шунтированной конечности, случайное пережатие во время сна и т.д.), общие расстройства кровообращения (выпотной перикардит с повышением венозного давления), гипотония в результате чрезмерной ультрафильтрации или на фоне лихорадки. Среди местных причин выделяют уменьшение кровотока вследствие атеросклеротической бляшки, холодового спазма, повреждение интимы, отсутствие соосности сосуда и канюли, тромбоз глубоких вен и т.д.

Местные ишемические расстройства, крайне редкие при использовании шунта, значительно чаще наблюдают у больных с артериовенозной фистулой. В основе ишемических нарушений лежат изменения местной гемодинамики, вызванные сбросом крови через сосудистый анастомоз из магистральной артерии в венозную систему, что приводит к нарушению снабжения периферических тканей артериальной кровью. При нарушении венозного оттока на конечности описано поражение кожи по типу псевдосаркомы Капоши [Bogaert F. et al., 1987]. Среди других осложнений, обусловленных использованием фистулы, следует выделить образование гематомы и аневризмы. Первые возникают в области пункционных отверстий главной вены и легко инфицируются. Их вскрывают обычно через боковой разрез, параллельный венам. Вторые образуются вследствие инфекционного повреждения стенки сосуда и являются местом тромбообразования и разрыва и подлежат ушиванию.

В связи с тем что при инфицировании гематом нагноение развивается в непосредственной близости от травмированного сосуда, а зачастую и в его стенке, патогенный агент (в большинстве случаев золотистый стафилококк) попадает в кровеносное русло и вызывает септицемию. Иногда инфекция в области фистулы приводит к развитию хронического воспаления в сосудистой стенке с эндотелиальными разрастаниями в просвете сосуда, напоминающими поражения клапанов при септическом эндокардите. В эндотелии обычно находят возбудителя. Лечение проводят большими дозами антибиотиков, пораженный участок вены иссекают или закрывают анастомоз.

Наиболее грозным осложнением при использовании как шунта, так и фистулы является шунтовый сепсис, клинические проявления которого обусловлены однократным или постоянным проникновением инфекции в кро-воток. Инфекцией могут поражаться любые органы, но чаще она локализуется в легких и сердце. Характерна метастатическая пневмония, очаговая или инфильтративная, с образованием одного или нескольких абсцессов. Септическое поражение эндо-, мио- и перикарда распознается на основании появления грубых шумов, ослабления сократительной способности миокарда, нарастающей сердечной недостаточности, развития недостаточности трехстворчатого, реже аортального и митрального клапанов с поражением одной или нескольких створок.

Гемокультура в тех случаях, когда ее удается выделить, как правило, бывает идентичной микрофлоре нагноившегося шунта гематомы.

Генерализованная инфекция — самое частое осложнение, развивающееся при использовании для доступа к кровотоку центрального катетера. Результаты исследования I.Dittmer и соавт. (1999) свидетельствуют о том, что 68 % катетеров колонизируется микрофлорой в среднем в течение 27 дней после их установления и у 35 % больных вследствие этого развивается бактериемия. Вероятность последней достигает 100 % в случае, если в 1 мл аспирированной из катетера крови число микробных колоний превысит 3000.

При генерализации инфекции максимальные дозы антибиотиков назначают с учетом их побочного действия, кумуляции, способности диализироваться через мембрану, чувствительности микрофлоры. Хирургическое пособие — вскрытие абсцесса, флегмоны, иссечение вены — должно быть своевременным независимо от начавшейся антибактериальной терапии. Если наступает деструкция сердечных клапанов и развивается сердечная недостаточность, прибегают к протезированию клапанов. Описаны больные, регулярно получающие гемодиализ, перенесшие несколько операций протезирования сердечных клапанов.

Данные об элиминации ряда противоинфекционных препаратов во время стандартного гемодиализа и за сутки у больных на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе (ПАПД) приведены в табл. 39.1.

Таблица 39.1. Диализуемость препаратов (в % к введенной дозе)

 

Препараты	Гемодиализ	ПАПД
Аминогликозиды	50	20-25
Карбапенемы:
• имипенем	80-90	Незначительная
Цефалоспорины:
• цефакмер	33
• цефоперазон	Незначительная	Незначительная
• цефотаксим	60	»
• цефтазидим	50	16
• цефалексин	50	Незначительная
Макролиды:
• клиндамицин	Незначительная	Незначительная
• линкомицин	»	»
Пенициллины:
• амоксициллин	30	—
• ампициллин	40	—
• карбенициллин	50	—
• клоксациллин	Незначительная	—
• диклоксациллин	»	—
• метициллин	»	—
• пиперациллин	30-50	6
• тикарциллин	50	Незначительная
Хинолоны:
• ципрофлоксацин	Незначительная	Незначительная
• эноксацин	»	»
• ломефлоксацин	»	—
• офлоксацин	15-25	4-6
• норфлоксацин	Незначительная	—
• темафлоксацин	9,4	—
Сульфонамиды:
• сульфаметоксазол	50	8
• триметоприм	50	7
Тетрациклины:
• доксициклин	Незначительная	Незначительная
• миноциклин	»	»
• ванкомицин	»	15-20
• тейкопланин	»	5
Противогрибковые:
• амфотерицин В	Незначительная	—
• флуконазол	40	18
Антималярийные:
• хлорохин	Незначительная	—
• хинин	»	—
Антипаразитарные:
• метронидазол	45	Незначительная
• тинидазол	40
Противотуберкулезные:
• этамбутол	35-50	—
• изониазид	75	—
• ПАСК	50	—
Противовирусные:
• ацикловир	60	< 10
• амантадин	Незначительная	—
• ганцикловир	»	—
• рибавирин	8	—
• видарабин	50	—
• цизовудин	Незначительная	Незначительная

Очевидно, что препараты, в значительной степени элиминируемые во время гемодиализа, следует вводить по окончании процедуры.

У 0,1 -1 % больных с фистулой развивается гиперкинетическая сердечная недостаточность. При создании фистулы в результате сброса крови из артериальной системы уменьшается общее периферическое сопротивление, компенсаторно увеличивается минутный объем и таким образом среднединамическое давление сохраняется на прежнем уровне. Увеличение минутного объема происходит за счет резервов миокарда. Однако у больных уремией они ограничены, и по истечении периода компенсации возникает сердечная недостаточность.

Для предупреждения неблагоприятного воздействия фистулы на гемодинамику рекомендуют создавать анастомоз «конец в конец» или «конец артерии в бок вены» размером не более 3 мм, что обеспечивает достаточный для адекватного гемодиализа кровоток, но не влияет на гемодинамику. Развитие сердечной недостаточности — показание к закрытию или уменьшению диаметра анастомоза.

Нарушение общей гемодинамики наблюдают при установке фистулы на крупных сосудах и практически исключено при ее создании на предплечье.

У больных, длительно находящихся на гемодиализе, у которых нет места для сосудистого доступа на конечностях или для временного сосудистого доступа, прибегают к установке катетера в подключичной вене. Нередко этот доступ используют в течение нескольких месяцев. Следует иметь в виду, что нахождение катетера в подключичной вене обязательно следует контролировать рентгенологически, поскольку описано проникновение катетера в верхнюю полую и югулярную вены, в полость миокарда с развитием острой и хронической тампонады, гидро- и гемоторакса, эмболии легких, ранением грудного лимфатического протока. Возможно также возникновение инфекции и тромбирования катетера, причем в ряде случаев причиной тромбоза служил свернувшийся в узел эластичный проводник.

С учетом перечисленных осложнений A.Firek и соавт. (1987) рекомендуют использовать бедренную вену для временного сосудистого доступа даже у амбулаторных больных.

Больным, у которых сосудистый доступ в течение длительного времени осуществляется с помощью катетера, грозит его инфицирование с последующей генерализацией инфекции.

Оригинальное решение проблемы сосудистого доступа предложили G.Bellinghieri и соавт. (1998). У 2 больных диабетом, длительно находившихся на гемодиализе, у которых отсутствовали места для наложения артериовенозной фистулы, они создали 2 подкожных резервуара емкостью по 0,8 см3, расположенных в переднебоковых отделах туловища. В каждый резервуар, закрытый силиконовой крышкой, выдерживающей более 400 пункций (4 года работы), кровь поступает через индивидуальный катетер, проведенный в правое предсердие. Пункцию резервуаров осуществляют чрескожно специальной фистульной иглой, скорость кровотока через которую достигает 250 мл/мин. За 2 года работы не отмечено ни одного случая тромбоза или инфицирования резервуаров. Они не оказывали отрицательного влияния на гемодинамику.

При современном в известном смысле механистическом подходе к диализному лечению в условиях жесткого мониторирования Kt/V уремическую полинейропатию редко наблюдают у больных в центрах замещающей терапии, а поражение периферической нервной системы является чаще осложнением основного заболевания — диабета, алкоголизма и т.д. Вместе с тем патогенез уремической полинейропатии, впервые описанный в XIX в. Charcot, далек от окончательного выяснения.

Клинически уремическая полинейропатия не отличима от полинейропатии неуремического происхождения и характеризуется симметричным поражением в первую очередь дистальных отделов нижних конечностей.

Наряду с чувствительными расстройствами (онемение, болезненные парестезии и т.д.) для ранних стадий уремической полинейропатии характерен синдром беспокойных ног (restless legs), известный еще в XVII в., но наблюдаемый и при других формах поражения периферической нервной системы. Первым объективным признаком полинейропатии является нарушение вибрационной чувствительности. Позднее присоединяются двигательные расстройства, утрачиваются сухожильные, в первую очередь ахилловы рефлексы, в далеко зашедших случаях развивается атрофия мышц. При электрофизиологическом исследовании находят замедление нервной проводимости на верхних и нижних конечностях по моторным и чувствительным фибриллам, увеличение латентного периода и снижение амплитуды вызываемого потенциала.

Снижение скорости проведения возбуждения по нервам обратно коррелирует с клиренсом креатинина и часто предшествует клиническим проявлениям нейропатии.

Морфологическим субстратом полинейропатии служат локальная дегенерация, сегментарная демиелинизация, уменьшение диаметра аксонов. Согласно P.Dyck и соавт. (1971), последнее является следствием нарушенного при уремии метаболизма, а изменения миелиновой оболочкт развиваются вторично. В то же время O.Appenzeller и соавт. (1971), обнаружившие в периферических нервах больных уремией уменьшение содержания стеариновой кислоты и повышение холестерина, считают, что первично развивается процесс демиелинизации.

Как упоминалось, патогенез уремической полинейропатии окончательно не выяснен. Первоначально на основании сходства морфологической картины уремической полинейропатии и поражения периферической нервной системы при недостаточности витаминов группы В предполагали, что лечение гемодиализом, во время которого закономерно происходит потеря водорастворимых витаминов, способствует возникновению или прогрессированию уремической полинейропатии. Однако в последующем это предположение не подтвердилось, так как были продемонстрированы идентичность клинических и гистологических проявлений полинейропатии у больных уремией, находящихся на хроническом гемодиализе, и пациентов, получавших консервативную терапию, а также обратное развитие симптомов поражения периферической нервной системы под влиянием адекватного и интенсивного гемодиализа. Вместе с тем настойчивое применение водорастворимых витаминов у больных, находящихся на хроническом гемодиализе, практически не влияло на течение полинейропатии.

S.Giovannetti и соавт. (1970) зафиксировали в эксперименте поражение нервной системы наряду с другими симптомами уремии, вводя собакам метилгуанидин — азотистый метаболит, концентрация которого в крови больных уремией повышена. R.Sterzel и соавт. (1971) показали, что в сыворотке крови больных уремией содержится фактор, ингибирующий активность транскетолаз нервной ткани, влияющих на метаболизм миелина, причем скорость выведения этого ингибитора из сыворотки во время гемодиализа ниже, чем скорость элиминации продуктов азотистого обмена.

Доказанным нейротоксическим действием обладает миоинозитол — соединение, входящее в состав фосфолипидов. В эксперименте введение крысам миоинозитола вызывало у животных снижение скорости проведения возбуждения по нерву. Согласно данным Sh.Melmed и соавт. (1977), у здоровых концентрация миоинозитола в сыворотке крови равняется в среднем 5,6 мкг/мл, а у больных с ХПН с клиренсом эндогенного креатинина от 38 до 3,8 мл/мин — 28,6 мкг/мл. Во время гемодиализа концентрация миоинозитола снижается в среднем на 48 %, однако в междиализный период его содержание в крови повышается быстрее, чем мочевины и креатинина, и только после успешной трансплантации почки становится нормальной. При уремии концентрация миоинозитола повышена также в цереброспинальной жидкости.

В сыворотке больных уремией присутствует ингибитор транскетолаз — ферментов, участвующих в поддержании и сохранении миелиновых цилиндров. Во время гемодиализа концентрация ингибиторов снижается и с этим обстоятельством связывают благоприятное влияние адекватного диализа на течение полинейропатии. Равным образом в биологических жидкостях у больных с уремией обнаружен ингибитор Na-K-АТФазы, препятствующий элиминации натрия из клеток и снижающий трансмембранный потенциал покоя, в результате чего замедляются деполяризация и проведение импульса. Впрочем, в последнее время патогенетическое значение ингибиторов, как и «средних молекул», в патогенезе поражения периферических нервов при уремии подвергается сомнению [Pietrzak I. et al., 1996], но бесспорно, что только совокупная элиминация различных задерживающих при уремии в крови больных субстанций способна предупреждать и облегчать ее течение [Teschan P. et al., 1983]. Так, M.Sobh и соавт. (1998) добились улучшения нейромышечной функции у 22 больных на гемодиализе, увеличив KT/V до 1,3-1,6 и повысив потребление белка и калорий. Некоторый эффект при уремической полинейропатии оказывают биотин, гаптомиозид и проведение гемосорбции. Синдром беспокойных ног как при уремической, так и неуремической полинейропатии уступает клонидину, L-дофа, психотропным препаратам. Кардинальным решением проблемы является своевременная трансплантация почки, причем улучшение нервной проводимости наступает еще до восстановления выделительной функции трансплантата вследствие способности последнего метаболизировать токсические субстанции.

Заметно реже периферическая полинейропатия развивается у больных на перитонеальном диализе.

Поражение симпатической нервной системы, обычно развивающееся одновременно с периферической полинейропатией, проявляется снижением активности барорецепторов, отсутствием брадикардии во время пробы Вальсальвы, гипотензией во время гемодиализа вне избыточной ультрафильтрации и т.д. В большей степени к симпатической полинейропатии склонны больные сахарным диабетом, у которых она развивается еще в рамках основного заболевания. G.Vita и соавт. (1996) нашли, что симптомы поражения симпатической нервной системы становятся менее выраженными при переводе больных на бикарбонатный гемодиализ.

Более ранние сроки направления больных на замещающую терапию заметно снизили частоту и тяжесть синдрома «нарушенного равновесия», который раньше нередко встречался при форсированном гемодиализе.

Основными проявлениями синдрома, обычно развивающегося или во время процедуры гемодиализа, или вскоре после ее окончания, являются преходящие тошнота, рвота, мышечные подергивания, в более тяжелых случаях наблюдают дезориентацию судороги, делирий, повышение внутриглазного давления. Причиной синдрома считают отек мозга, развивающийся вследствие замедленного удаления осмотически активных веществ из крови по сравнению со СМЖ, в результате чего возникающий осмотический градиент вызывает переток жидкости из кровяного русла в мозг. К числу осмотически активных веществ относили натрий, «идиогенные осмоли», органические кислоты и т.д., однако многочисленные исследования, в том числе проведенные и в последнее время [Silver S., 1998], позволяют считать мочевину основным осмотически активным веществом.

Внутривенное введение маннитола или альбумина уменьшает проявления синдрома, тогда как инфузия изотонического раствора натрия хлорида малоэффективна.

Профилактикой этого осложнения является постепенный ввод больных в программу гемодиализа.

Сочетание артериальной гипертонии, перемежающейся гипергидратации, повышенной проницаемости капилляров, гипоксии ЦНС, обусловленной анемией и нередкой сердечной недостаточностью, утратой на фоне ацидоза способности мозговых сосудов к ауторегуляции кровотока, электролитные расстройства и, наконец, накопление в головном мозге мочевины и аммония, в избытке образующегося в желудочно-кишечном тракте из мочевины и т.д., приводят к развитию у больных с ХПН метаболической энцефалопатии, биохимической основой которой является сдвиг рН мозговой ткани в кислую сторону, нарушение утилизации клетками питательных веществ и глюкозы, угнетение митохондриальных ферментных систем, обеднение мозга норадреналином и избыточное накопление серотонина и эндогенных опиатов. Психоневрологическими проявлениями метаболической энцефалопатии, обратимой на фоне замещающей функцию почек терапии, являются повышенная нейромышечная возбудимость, депрессия, нарушение сна, загруженность, в ряде случаев делирий и т.д. Депрессия и тревожность, поддерживаемые зависимостью от машинного лечения, снижением качества жизни и т.д., нередко сохраняются у больных получающих программный гемодиализ, и провоцируют суицидальные попытки, частота которых у этой категории больных в 15 раз выше, чем в популяции.

Особое место среди поражений ЦНС у больных, находящихся на гемодиализе, занимает церебральная атрофия и диализная деменция.

Первая гистологически характеризуется уменьшением числа нейронов, дендритов и нервных фибрилл, расширением мозговых желудочков и в известной степени напоминает уремические изменения периферических нервов.

При компьютерной томографии у больных, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе более 5 лет, обнаруживают расширение мозговых бороздок и увеличение объема желудочков мозга [Baner L. et al., 1989], а при исследовании когнитивных функций находят их снижение, опережающее таковое у людей одинаковой возрастной группы в общей популяции [Musolino R. et al., 1992].

Патогенез этого осложнения изучен недостаточно. Определенное значение имеют уремические токсины, вызывающие поражение как периферических нервов, так и ЦНС, нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера для ароматических аминокислот с образованием ложных нейромедиаторов (гомованилиновой кислоты, октопамина, фенилэтаноламина и т.д.), нарушающих функции адренергической и допаминергической систем, снижение кислородного обеспечения мозга вследствие атеросклеротического изменения сосудов, нарушение ауторегуляции мозгового кровотока, анемия, быстрая регидратация мозговой ткани в междиализный период, дефицит водорастворимых витаминов в ткани мозга, в частности биотина, пиридоксина и ниацина, принимающих участие в качестве коферментов в различных ферментных реакциях. В происхождении этого нарушения C.Hershey и соавт. (1985) не исключают роль кремния, содержание которого в мозговой ткани больных повышено.

Более грубая форма поражения ЦНС, проявляющаяся расстройствами речи, прогрессирующей деменцией, судорожным синдромом, характерными изменениями ЭЭГ, связана у больных уремией с накоплением алюминия в сером веществе головного мозга. Как показали исследования G.Wen и H.Wisnewski (1985), в нейронах алюминий связывается с РНК, вследствие чего нарушается синтез белка филамент, а также с ДНК, что изменяет процессы транскрипции генов и снижает продукцию и полимеризацию нейротубулина и уменьшает образование в клетках микротрубочек, являющихся основными внутриклеточными органеллами. Последние обеспечивают доставку в дистальные дендриты нейромедиаторов и ферментов, необходимых для их синтеза, и макромолекул, обеспечивающих жизнеспособность клеток.

Следствием этих процессов является дегенерация дендритов, которая в сочетании с нейротубулярной дегенерацией и образованием пучков из филамент считается характерным морфологическим проявлением хронической интоксикации ЦНС алюминием.

В эксперименте алюминий в концентрации, наблюдаемой в сыворотке крови больных с ХПН, ингибирует активность цитозольной и митохондриальной гексокиназы — ключевого фермента, обеспечивающего гликолиз и утилизацию глюкозы нервными клетками, что сказывается на активности ряда ферментов и приводит в конечном итоге к нарушению синтеза нейромедиаторов, в частности ацетилхолина, и у-аминобутиловой кислоты.

Аналогичные изменения активности ферментов обнаружены и в головном мозге больных, находящихся на лечении гемодиализом, на фоне хронической интоксикации алюминием [Perry F. et al., 1985]. P.Altmann и соавт. (1987) обнаружили у 38 больных с гипералюминемией, получающих лечение гемодиализом, снижение активности дегидроптеринредуктазы в эритроцитах, в то время как концентрация дериватов биоптерина в сыворотке была повышена. Дегидроптеринредуктаза — основной фермент, участвующий в образовании нейромедиаторов в головном мозге, а его активность в эритроцитах отражает, как считают, активность фермента в ЦНС.

Диализную энцефалопатию, связанную с интоксикацией алюминием, диагностируют на основании клинических данных и обнаружения гипералюминемии, в то время как давление и состав СМЖ, проведение пневмо-энцефалографии, компьютерной томографии, ангио- и цистернографии и сканирования мозга не выявляют заметных отклонений от нормы.

На ЭЭГ у больных деменцией находят нормальную или умеренно замедленную базальную активность, прерываемую во фронтальных зонах синхронными дельта-волнами и эпилептиформной активностью. Подобные изменения, отражающие расстройства функции кортикальных и ретикулокортикальных неврозов, обычно выявляют при различных токсических и метаболических нарушениях, в том числе у больных уремией без деменции.

Лечение далеко зашедшей диализной деменции малоперспективно, хотя в ряде случаев удается добиться обратного развития симптомов поражения ЦНС использованием безалюминиевого диализирующего раствора, прекракращением перорального приема препаратов, содержащих алюминий, в том числе гидроокиси алюминия, применяемой для контроля гиперфосфатемии, введением в течение длительного времени десферриоксамина (десфераля) — хелатирующего соединения, вытесняющего алюминий из его комплекса с белками плазмы. Нередко лечение гемодиализом с безалюминиевым диализирующим раствором и десферриоксамином комбинируют с плазмаферезом [Kubota D. et al., 1987] или вместо гемодиализа проводят гемофильтрацию [Kubota D. et al., 1982], во время которой элиминируется больше алюминия, чем при гемодиализе.

Вместо вводимого внутривенно десферриоксамина, вызывающего ряд побочных явлений (нарушение цветового зрения и слуха, подверженность глубоким микозам и т.д.) с успехом используют пероральный хелатор деферипрон. По данным G.Kontoghiorghes и соавт. (1994), после приема деферипрона концентрация алюминия в сыворотке гемодиализных больных повышалась на 90 %, что обеспечивало его более энергичную элиминацию, а у больного на перитонеальном диализе в диализате, эвакуируемом из брюшной полости, содержание алюминия увеличилось в 30 раз. Полное исчезновение симптомов Аl-деменции отмечено у больных после трансплантации почки, однако успех этого метода лечения зависит, очевидно, от стадии процесса.

Факторами, ускоряющими развитие энцефалопатии, являются иммобилизация, оперативные вмешательства, лечение кортикостероидами и гипофосфатемия.

Поскольку лечение деменции, связанной с интоксикацией алюминием, малоперспективно, основное внимание уделяют профилактике этого осложнения, которая сводится к предупреждению перорального (антациды, препараты, используемые для контроля гиперфосфатемии) и парентерального (из диализирующего раствора) поступления алюминия. В настоящее время в связи с обязательной очисткой водопроводной воды от алюминия обратным осмосом случаи выраженной Аl-деменции практически не встречаются.

Следует также иметь в виду, что энцефалопатия у диализных больных может быть следствием обстоятельств, непосредственно не связанных с диализом. Так, O.Oyman и соавт. (1994) наблюдали у диализного больного гипераммониевую энцефалопатию, обусловленную избыточным поступлением аммония из желудочно-кишечного тракта на фоне многодневных запоров, a E.Descombes и соавт. (1991) описали острую энцефалопатию, развившуюся на фоне тиаминовой недостаточности.

Осложнения хронического гемодиализа
Диализный амилоидоз

Диализный амилоидоз. Карпальный синдром (КС) — ущемление срединного нерва в запястном канале между ладонной и поперечной связками, проявляющийся парестезиями с болями в I-II пальцах, усиливающимися ночью или при поднятии руки — с нарастающей частотой стали выявлять у больных, находящихся на диализе, с 1975 г. [Warren D., Otieno L., 1975] и первоначально его ассоциировали с техническими погрешностями во время установления артериовенозного шунта или фистулы. Лишь спустя 10 лет при иммунохимическом анализе тканей, полученных во время хирургического высвобождения ущемленного нерва, было установлено, что иссеченные ткани содержат гиалиновый материал, обладающий многими тинкториальными свойствами амилоида, однако не реагирующий с большинством антиамилоидных сывороток, за исключением антисыворотки к Р-компоненту [Morita Т. et al., 1985]. Через 1 год стало ясно, что речь идет о новом типе амилоида, фибриллы которого сформированы ?2-микроглобулином (?2-МГ) [Gejyo F. et al., 1986].

Последний представляет собой пептид с молекулярной массой 11 818, состоящий из 99 аминокислотных остатков, идентичный по строению с легкими цепями иммуноглобулинов.

В организме ?2-МГ локализуется главным образом на поверхности клеток, где он является составной частью тканевых антигенов системы HLA I класса (HLA А, В и С).

В норме этот пептид, скорость образования которого в организме (в основном лимфоцитами) составляет около 25 молекул в 1 мин (120 мкг/кг в 1 ч), после фильтрации в клубочках почти полностью катаболизируется в проксимальных почечных канальцах, поэтому с мочой в сутки его выделяется всего 0,3 мг. Более высокие значения экскреции ?2-МГ свидетельствуют о дисфункции проксимальных канальцев.

При уремии катаболизм ?2-МГ резко снижается (период полувыведения, равный у здоровых 107 мин, увеличивается в 10-15 раз) и, несмотря на возрастание экскреции, его уровень в крови повышается до 25-60 мг/л (в норме 2,0-2,5 мг/л).

В противоположность другим низкомолекулярным белкам и сывороточному альбумину ?2-МГ специфически взаимодействует с различными видами коллагена, что, как полагают, является определяющим механизмом его аккумуляции в тканях больных, находящихся на хроническом гемодиализе и перитонеальном диализе. Детали процесса превращения нативного ?2-МГ в амилоидные фибриллы окончательно не расшифрованы, однако установлено, что содержащийся в последних ?2-МГ имеет несколько меньшую молекулярную массу, более закислен и содержит конечные продукты гликирования, реагирующие со специфическими антителами.

Предполагают, что модификация ?2-МГ, составляющего основную массу амилоидных отложений, происходит с участием свободных радикалов кислорода, генерируемых нейтрофилами синовиальной оболочки и других тканей.

Модифицированный ?2-МГ обладает способностью активировать моноциты/макрофаги, побуждая их продуцировать интерлейкин (ИЛ)-1?, фактор некроза опухоли ?, ИЛ-6 и другие цитокины, вызывающие резорбцию и деструкцию костной ткани.

Помимо ?2-МГ, в отложениях амилоида закономерно обнаруживают амилоидный Р-компонент (АР), образующийся из сывороточного АР (SAP), кальций, гликозаминогликаны, скопления макрофагов, апо Е. Кодируемый геном, локализованным на хромосоме 1, SAP образуется в печени и способен кальций-зависимо связываться с различными лигандами, включая амилоидные фибриллы.

Излюбленные места отложения амилоида у больных, находящихся на диализе, — межпозвоночные диски, в основном шейного отдела позвоночника, — деструктивная спондилоартропатия, протекающая в ряде случаев с миелокомпрессией [Aussewinkler M. et al., 1990], суставные поверхности — диализная артропа-тия с поражением синовиальных оболочек различных суставов, костная ткань, в которой скопления амилоидных масс, рентгенологически симулируя кисты, обусловливают патологические переломы [Di Raimondo С. et al., 1986].

Описаны также отложения ?2-МГ амилоида в сосудах, островках Лангерганса, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, в языке, мышце сердца, почечных кистах при приобретенной кистозной болезни, среднем ухе, надпочечниках, яичках и т.д.

Иногда эти отложения вызывают тяжелые и даже фатальные осложнения. Так, T.Shinoda и соавт. (1989) описали у мужчины, находившегося на программном гемодиализе свыше 14 лет, выраженное расширение желудка с соответствующей клинической симптоматикой вследствие отложения амилоидных масс в стенку органа, а G.Khan и соавт. (1997) — перфорацию стенки пищевода в месте накопления ?2-МГ. Иногда амилоид присутствует в самых неожиданных местах. I.Floege и соавт. (1989) наблюдали больного, у которого массивные отложения амилоида образовались в области m.gluteus и мешали ему сидеть, a H.Ozasa и соавт. (1989) и K.Watanabe и соавт. (1989) обнаружили амилоид в отходивших почечных камнях. В то же время в подкожной жировой ткани отложения ?2-МГ амилоида обычно отсутствуют и ее биопсия не имеет диагностической ценности.

Использование 123I-SAP позволяет устанавливать места накопления амилоида в организме больных, находящихся на диализе [Nelson А. и соавт., 1991].

Порогом для развития диализного амилои-доза считается накопление в организме 400- 600,0 г ?2-МГ, что достигается в среднем за 4-6 лет лечения гемодиализом. У больных, способных более интенсивно катаболизировать ?2-МГ, этот срок увеличивается до 8-13 лет. Этим можно объяснить, почему больные амилоидозом имеют, как правило, значительный «диализный стаж» и в среднем старше пациентов без данного осложнения.

Диагноз диализного амилоидоза устанавливают на основании клинико-морфологических данных (карпальный синдром, поражение шейного отдела позвоночника, артропатия, обнаружение ?2-МГ в иссеченных участках сухожилий при хирургической декомпрессии срединного нерва), ультразвукового измерения диаметра сухожилий на ладони, предплечье, ligamentum supraspitanus на плече, бедре. Отложения амилоидных масс в костной ткани выявляют рентгенологически и с помощью магнитно-ядерного резонанса. Технически сложнее использование 123I-SAP и 131I?2-МГ.

Лечение диализного амилоидоза, как и многих других болезней, может быть симптоматическим и патогенетическим.

При суставном синдроме применяют НПВП, преднизолон по 5-10 мг в сутки или через день, колхицин. Уровень ?2-МГ пытаются понизить, применяя высокопроницаемые мембраны с хорошей биосовместимостью, не вызывающие активацию макрофагов, являющиеся основными продуцентами ?2-МГ — материала, из которого формируются амилоидные фибриллы.

Полисульфон и другие синтетические мембраны обеспечивают более полное по сравнению с купрофаном удаление ?2-МГ из циркуляции (мембрана AN69 еще и сорбирует ?2-МГ), но не достаточное, чтобы предупредить развитие амилоидоза. Это же справедливо в отношении различной диализной техники — ге-мофильтрации, гемодиафильтрации, постоянной артериовенозной гемофильтрации и т.д. С учетом высокой стоимости синтетических мембран их применение целесообразно у пожилых больных с высоким риском развития амилоидоза или у молодых пациентов, не подлежащих трансплантации, так как только последняя способна прекращать прогрессирование амилоидоза и вызывать его частичную медленную регрессию (костные кисты сохраняются). Считают, что суставной синдром проходит раньше под влиянием кортикостероидов.

Для профилактики диализного амилоидоза чрезвычайно важным представляется использование стерильного диализирующего раствора, исключающего поступление в кровь токсинов посредством обратной фильтрации, способных активировать макрофаги. В отделениях гемодиализа, в которых удается обеспечить такие условия проведения процедуры, частота диализного амилоидоза снижается.

Вирусный гепатит

Заболевание печени у больных на программном гемодиализе может быть следствием различных причин: вирусной инфекции — заражение вирусами гепатита А, В, С, D и др., вирусами герпетической группы (герпес симплекс, герпес зостер), цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна-Барр, токсического поражения, воздействия лекарств (например, на фоне применения антигипертензивных препаратов) и т.д. Способны также индуцировать гепатопатию дезинфектанты, используемые для стерилизации диализного оборудования, а также вещества, высвобождающиеся из него (частички кремния).

Среди перечисленных причин вирусным инфекциям, прежде всего гепатиту В и С (ГВ, ГС), отводится главное место как по удельному весу, так и по влиянию на исходы лечения и жизненный прогноз больных, находящихся на гемодиализе, и реципиентов почечного трансплантата.

Ущербный иммунный статус больных уремией, приводящий к длительной персистенции вирусов в организме, превращает диализные отделения в резервуар вируса, в которых серьезной опасности подвергаются не только больные, но и персонал диализных центров.

С 1970 г., когда стало рутинным определение в сыворотке поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg), установлено, что подавляющее большинство вирусных гепатитов в диализных центрах обусловлено именно этим возбудителем.

После разработки серологических маркеров идентификации HBV и HAV был выявлен еще один тип вируса, получивший название вирус гепатита ни А ни В. В дальнейшем выяснилось, что это не один, а два вируса: вирус гепатита С, передающийся парентерально, и Е, имеющий фекально-оральный путь передачи. Как и в общей популяции, у диализных больных HCV-инфекция вызывает хронические заболевания печени и способна индуцировать развитие гепатоцеллюлярной карциномы.

Утяжеление течения гепатита В наблюдают при одновременном инфицировании дельта-вирусом (HDV). Последний представляет РНК-вирус, репликация которого происходит только в присутствии HBV. HDV-инфекцию чаще выявляют у больных после трансплантации почки (в условиях дополнительной иммуносупрессии).

Эпидемиология. Отделение гемодиали-а считается инфицированным, если в нем в течение года зарегистрировано не менее 2 случаев заболевания ГВ среди больных и медперсонала. В 1967 г. в Европе было инфицировано 23 % диализных центров из 81, в 1972 г. — 43 % из 367, в 1972 г. на вирусный гепатит приходилось около 2 % смертей больных уремией, а к 80-м годам заболеваемость ГВ достигла 44 случая на 1000 диализных больных.

В 1982 г. после начала активной вакцинации против ГВ наметилось снижение частоты инфицирования в Европе и США, особенно заметное среди медперсонала и в меньшей степени среди диализных больных. В Москве 6-11 % больных отделений гемодиализа страдают хроническим гепатитом В и являются носителями HBsAg, и у 2 % выявляют маркеры гепатитов В и С [Зубкин М.Л., 1999].

Основным источником инфекции в отделениях гемодиализа являются больные с бессимптомным персистированием HBV, в то время как пациенты с острым ГВ ответственны за 4-6 % случаев передачи инфекции. Аналогична по значимости роль больных хроническим гепатитом В, часто не знающих о своем заболевании, которым процедуры гемодиализа продолжают проводить в общем зале.

Наиболее часто заражение ВГВ происходит при использовании медицинского или лабораторного инструментария и аппаратуры, контаминированных этим вирусом. Реже инфицирование является следствием переливания зараженных вирусом ГВ компонентов крови. В общей популяции этот вид инфицирования также занимает довольно скромное место: в Москве больные посттрансфузионным ГВ составили 2,4-14,6 % от общего числа ОГВ за 1986-1989 гг.; в 1991 г. — 7,5 %; в 1993 г. — 4,5 %. Тенденция к уменьшению удельного веса посттрансфузионного ГВ имела место и в других регионах России. Несомненно, положительную роль в этом сыграли отмена использования РПГА для тестирования доноров на наличие HBsAg и более тщательный их отбор с помощью ИФА.

Вместе с тем по мере уменьшения удельного веса больных с артифициальными путями передачи HBV возросла доля больных с профессиональным и бытовым путями инфицирования (чаще всего такая передача возможна в семьях больных ХГВ и «носителей» HBsAg посредством реализации «кровяных контактов в быту»).

По данным литературы, в отделениях гемодиализа маркеры ГВ суммарно выявляют у 61,4 % больных (в том числе HBsAg у 11,9 %), антитела к HCV — у 25 %. Установлена прямая зависимость частоты выявления этих маркеров от длительности пребывания на программном гемодиализе: при продолжительности лечения до 1 года их определяют у 34,8 % больных, при сроках лечения от 2 до 3 лет — у 59,2 %, а среди больных, леченных 5 лет и более, — 68,8 %.

Сравнительно недавно благодаря появлению специфических тест-систем стала возможной оценка инфицирования HCV групп риска путем определения антител к вирусу гепатита С методом ИФА, а также PHK-HCV полимеразной цепной реакцией (ПЦР). Антитела к HCV обнаруживают у 17,
4 % больных, находящихся на программном гемодиализе до 1 года, и у 40,6 % — с продолжительностью лечения 5 лет и более.

У медперсонала частота обнаружения антител к HCV в 3 раза выше, чем у доноров.

До начала широкой программы иммунизации против вирусного гепатита В на долю HCV-инфекции приходилось около 25 % гепатитов среди диализных больных и 3-6 % среди медперсонала. С уменьшением в результате иммунизации заболеваемости гепатитом В в отделениях гемодиализа доля гепатита С заметно увеличилась.

Вирус ГВ присутствует в высоких концентрациях в крови, сперме, секрете влагалища больных ОГВ, ХГВ и «здоровых носителей» HBsAg. Высокочувствительными методами вирус выявляют в слюне, асцитической жидкости, моче, желчи этих больных, однако реальную эпидемическую опасность представляют только кровь и сперма.

Заражение возможно при попадании крови на поврежденную кожу или неповрежденную слизистую оболочку при пункции артериовенозной фистулы или удалении диализата при проведении перитонеального диализа (хотя последнее спорно), при контакте с одеждой, бельем больного, диализным расходным материалом. Заражение медперсонала чаще происходит при случайном уколе иглой, попадании крови в глаза или рот и, возможно, при курении или приеме пищи в диализном зале или смежных помещениях. Инфицироваться могут не только медсестры, врачи и техники, работающие непосредственно в отделении гемодиализа, но и рентгенологи, хирурги, стоматологи, лабораторный персонал, имеющие контакт с больными, кровью или биопсийным материалом. В популяции (реже среди больных, находящихся на диализе) инфицирование возможно и при половом контакте.

Патогенез и клиника гепатитов В и С. Инфицирование HBV не вызывает в отличие от вируса гепатита А цитолиза гепатоцита. Первоначально вирус, фиксируясь на рецепторах, проникает внутрь клетки, размножается и, предъявляя свои антигены на мембране гепатоцита иммунной системе организма, вызывает лимфоцитарную реакцию, направленную против гепатоцита и вируса. На HBsAg, экспрессированном на мембране гепатоцита, действует интерферон, а антигены вируса, представленные Т-хелперами, активизируют Т-киллеры и В-лимфоциты и в конечном итоге инфицированные гепатоциты лизируются Т-киллерами и NK-клетками. Освободившиеся вирионы связываются специфическими антителами (HBsAg и др.) и образуют иммунные комплексы (ИК), которые в дальнейшем элиминируются из организма. При дефекте иммунной системы (нарушение продукции интерферона, функции Т-хелперов, Т-киллеров и В-лимфоцитов) или под влиянием факторов, связанных с вирусом (например, мутации генома), иммунная система теряет способность элиминировать ИК и последние могут усугубить не только повреждение печени, но и других органов, вызывая гломерулонефриты, апластическую анемию, лейко- и тромбоцитопению, артриты, синдром Шегрена, панкреатит, тиреоидит, узелковый периартериит, полиневрит, узловатую эритему, крапивницу и др. У диализных больных на фоне ГВ тяжелого течения описано развитие иммунокомплексного перикардита, причем в состав ИК входил HBsAg.

После инфицирования, начиная с 4-6 нед, в сыворотке больного можно обнаружить HBsAg, который персистирует в остром периоде болезни, элиминируясь в течение 1 мес после появления желтухи. Пик его концентрации регистрируют за несколько дней до повышения активности печеночных ферментов, которые являются наиболее ранним биохимическим индикатором начала болезни; почти одновременно с HBsAg появляется HBeAg, свидетельствующий о репликации вируса. HBeAg обнаруживают только в первой половине острого периода, в течение приблизительно 4-6 нед, исчезая через 1-3 нед после появления желтухи. Самый надежный маркер репликации вируса — ДНК-HBV, выявляемая с помощью ПЦР.

Иммунный ответ манифестируется антителами к HBсAg, которые обнаруживают почти сразу после появления HBeAg. HBcAb класса IgM подтверждают наличие острой инфекции HBV или активного хронического процесса, НВсАb класса IgG — перенесенной инфекции. Сероконверсия HBeAg на НВеАb говорит о прекращении репликации вируса. НВеАb находят в течение нескольких лет, но титр их постепенно снижается. Примерно через 3 мес после начала гепатита появляются HBsAb. Обнаружение HBsAg, HBeAg, HBcAb (IgM) более 6 мес свидетельствует о хронизации процесса.

В зависимости от иммунного ответа возможны те или иные варианты поражения печени: от «здорового» носительства HBV, когда в печени обнаруживают большое количество HBsAg в отсутствие некроза гепатоцитов (при наличии HBV-Ab), до острого течения, выраженность которого варьирует от безжелтушного до фульминантного варианта гепатита.

В классическом варианте заболевание начинается постепенно с преджелтушного (продромального) периода, который продолжается 2-4 нед. Желтуха нарастает постепенно, однако тяжесть заболевания часто не соответствует выраженности желтухи. Длительность желтушного периода колеблется от 2-4 нед до 2 мес. В периоде выздоровления желтуха постепенно регрессирует, нормализуются размеры печени, селезенки, кал и моча приобретают нормальную окраску (последнее соответствует понятию о кризисе болезни). Выздоровление может затягиваться и иметь волнообразный характер, но в большинстве случаев полную нормализацию клинических и лабораторных показателей отмечают не позднее 6 мес от начала заболевания.

Свойственное больным с уремией нарушение иммунитета, усугубляющееся на фоне HBV-инфекции, приводит к отсроченной эволюции серологических маркеров. Так, временной интервал в 6 мес, обычно достаточный для констатации выздоровления или хронизации заболевания, увеличивается у диализных больных до 12 мес. Лишь по истечении этого срока можно говорить у них об исходе ОГВ.

Для диализных больных характерно преобладание легких безжелтушных форм ОГВ. Продромальный период прослеживается только в половине случаев и характеризуется усугублением слабости, усилением кожного зуда, ухудшением аппетита, т.е. жалоб, в большей или меньшей степени свойственных этим пациентам. Период разгара ОГВ длится от 3 до 40 нед и сопровождается диспепсией, склонностью к кровоточивости, гипотонии. Печень увеличена у 50 % больных, значения аминотрансфераз в среднем не превышают 2-3 нормы. В то же время сравнительно нечастые желтушные варианты могут протекать тяжело, с развитием печеночной недостаточности и энцефалопатии.

Из внепеченочных проявлений ОГВ у диализных больных описаны перикардит, миокардит, плеврит, асцит, усугубление полинейропатии и острой миелополирадикулоневрит (синдром Гийена — Барре).

Имеются данные, что диализные больные с хроническим вирусным гепатитом подвержены более частым и тяжело протекающим инфекциям, включая сепсис.

Риск хронического носительства, определяемый в общей популяции 1,5-2 % от числа инфицированных, возрастает у больных с уремией до 30 %. Фактически около половины больных, инфицированных в диализных центрах, становятся бессимптомными носителями HBsAg без биохимических сдвигов, характерных для гепатита. Мужчины более склонны к развитию носительства, что связано с их генетической предрасположенностью (гены, ответственные за образование антител, локализуются в Х-хромосоме, у женщин больше вариаций для образования антител).

У 10-15 % больных в общей популяции с персистирующей HBV-инфекцией происходит спонтанная сероконверсия с первоначальным исчезновением из циркуляции ДНК-HBV, HBeAg и появлением анти-НВе. Распространяется ли эта закономерность на пациентов отделений диализа, подлежит дальнейшему уточнению.

У реципиентов почечного трансплантата способность к продукции HBsAb, имеющая основное значение для элиминации вируса, практически отсутствует (наличие антител определяется у 2 на 1000 больных) и ОГВ у них почти в 100 % случаев трансформируется в хронический.

Инфицирование HCV также может вызвать желтушные и безжелтушные формы гепатитов. Для желтушных форм ОГС в отличие от ОГВ нехарактерно тяжелое течение (среднетяжелые формы ОГС встречаются в 2 раза чаще).

Инкубационный период у больных с желтушной формой ОГС длится в среднем 45,8 дня, а у пациентов, у которых известна дата гемотрансфузии, — 37,9±2,9 дня. Основные симптомы продромального периода: слабость, анорексия, кожный зуд, артралгии, тошнота, рвота, дискомфорт в животе. Длительность продро-мы составляет 10,7 дня (от 1 до 32 дней), но последняя может и отсутствовать. Желтушный период характеризуется волнообразным течением (волнообразный характер гипераминотрансфераземии, гипербилирубинемии, которые не коррелируют с клиникой).

HCVAb появляются в интервале 1-6 мес от начала желтушного периода, при безжелтушной форме ОГС к концу 1-го месяца от начала гипераминотрансфераземии, но в 4 раза реже, чем при желтушной форме. При длительности биохимических сдвигов более 1 года можно говорить о хронизации процесса.

В развитых странах в 90 % случаев посттрансфузионные гепатиты вызваны HCV, из них более 50 % приводят к хроническим заболеваниям печени и у 20 % больных с ХГС развивается цирроз печени.

Хроническая HBV-инфекция может сопровождаться репликацией вируса с наличием соответствующих серологических маркеров (HBsAg, HBeAg, HBV-DNA, ДНК-полимераза, HBcAb-IgM) или протекать без репликации, когда вирус интегрирован в геном гепатоцита. В последнем случае в сыворотке определяют HBsAg и НВсАb.

Вирусологический статус не имеет прямого отношения к степени поражения печени и серологические маркеры не коррелируют с гистологическими изменениями печеночной ткани и, следовательно, не могут служить прогностическими ориентирами.

В соответствии с международной классификацией у носителей HBsAg без нарушения функции почек чаще всего выявляют ХГВ, который подразделяют на персистирующий и активный с циррозом или без него, однако у диализных больных различие между хроническим персистирующим и активным гепатитом — условно, поскольку воспалительный процесс не имеет четкого отграничения и некроз гепатоцитов обычно отсутствует или мало выражен. Поэтому у данной группы больных различают функционально-неповрежденную печеночную ткань и наличие ХГВ с циррозом или без него.

В целом частота носительства вируса и хронических заболеваний печени у диализных больных достигает 60 %, однако печеночная недостаточность редко является причиной их смерти, а летальность больных с HBsAg и без него от других причин значимо не различается.

Исходя из приведенных сведений, можно сформулировать несколько правил, которые целесообразно соблюдать в отношении данных больных для выявления у них признаков вирусных гепатитов.

У всех больных, вновь поступающих на диализ, необходимо определять наличие в крови HBsAg, HBcAb-IgM и IgG (любой из этих маркеров считается подтверждением HBV-инфекции), HCV-Ab.

У всех больных на программном диализе целесообразно ежемесячное мониторирование активности аминотрансфераз и повторное исследование на наличие HBsAg и HCV-Ab 1 раз в 2 мес.

Всем больным, у которых характерные биохимические сдвиги фиксируют на протяжении 12 мес и более, показана биопсия печени для определения степени и характера ее поражения.

Вирусный гепатит и трансплантация почки. Длительное время существовала гипотеза о лучшей выживаемости почечного трансплантата у лиц с HBsAg-емией, основанная на том, что персистирование HBsAg отражает дефект иммунного ответа и, следовательно, должно сочетаться с меньшей выраженностью иммунных реакций против аллотрансплантата.

Анализ наблюдений, посвященных этой проблеме, проведенных в последние 5 лет, не подтвердил эту гипотезу: выживаемость почечного трансплантата у HBsAg позитивных и негативных реципиентов оказалась одинаковой. В то же время смертность в послетрансплантационном периоде у HBsAg позитивных больных в 3-5 раз превышает таковую в группе HBsAg негативных пациентов. Основной причиной повышения смертности является острая или хроническая печеночная недостаточность. При этом определяющим фактором служит наличие гистологических изменений в печени: среди HBsAg позитивных больных с гистологическими признаками хронического гепатита примерно 50 % впоследствии умирают от печеночной недостаточности, которая развивается в сроки до 5-7 лет после пересадки почки. Такие же исходы наблюдают у HBsAg позитивных больных с повышенным в течение 1 года до трансплантации уровнем трансаминаз. У больных без морфологических изменений в печени прогноз более благоприятный.

Таким образом, иммуносупрессия, проводимая в послеоперационном периоде для предотвращения и лечения реакции отторжения, потенцирует репликацию HBV. Признаки репликации вируса (по серологическим маркерам) выявляют почти в 100 % случаев у реципиентов почки, у которых до пересадки определяли HBs-антигенемию. Риск развития гепатоцеллюлярной карциномы у реципиентов почечного трансплантата также заметно выше, чем у больных, находящихся на хроническом гемодиализе.

Обнаружение у предполагаемого реципиента HBsAg не является абсолютным противопоказанием к пересадке почки, но следует иметь в виду возрастающий риск тяжелого заболевания печени и информировать об этом больного.

Лечение гепатитов В и С. Диализным больным с ВГ традиционно показаны диета, близкая к диете № 5, и щадящий двигательный режим. Питание должно быть полноценным высококалорийным, но при ухудшении функции печени ограничивают прием белков. Потребление жидкости увеличивают только тем больным, у которых имеется остаточный диурез и нарастание массы тела в междиализный период не превышает 1-1,5 кг.

Гиперкатаболизм, сопровождающий инфекционное заболевание, требует увеличения диализного времени для поддержания показателя KT/V ? 1,0. Возможны перевод больных на гемодиафильтрацию или гемофильтрацию или замена гемодиализов этими процедурами. Этиотропная терапия вирусных гепатитов не разработана. Четких данных об эффективности ацикловира нет.

Для подавления репликации вируса у больных с ОГВ, ОГС среднетяжелого и тяжелого течения и с ХАГ используют интерферон. Наиболее перспективен рекомбинантный ?-интерферон (интрон), который вводят внутривенно, внутримышечно, в свечах. При острых гепатитах назначают по 1-2 млн МЕ/сут 5-7 дней, в дальнейшем 2 раза в неделю до 1 мес. При хронических гепатитах его применяют длительными курсами, например 3-5 млн МЕ/сут ежедневно или через день 4 мес.

На фоне применения интерферона репликация вирусов, в частности HCV, подавляется на длительный срок у 25 %, а у остальных после прекращения лечения в сыворотке вновь повышается активность АлАТ и в циркуляции с помощью ПЦР обнаруживают вирусную РНК. Заметно лучших результатов длительной инги-биции (47 %) достигают при сочетанном использовании ?-интерферона с рибавирином — нуклеозидным аналогом с противовирусной активностью. У реципиентов почечного трансплантата с реактивацией вирусной инфекции обнадеживающий результат получен при применении ганцикловира [Aningen M. et al., 1998].

Уменьшает прогрессирование фиброза печени противовирусный препарат ламивудин в дозе 100 мг/сут, испытания которого недавно завершены в ряде стран Азии, в которых преобладает вертикальная передача вируса, и в США, где доминирует половой путь заражения [Zarkin V., 1998].

Профилактика гепатитов ВиC в центрах гемодиализа. Основными принципами предотвращения распространения HBV и HCV в центре гемодиализа являются:

своевременная идентификация и немедленное удаление из неинфицированного центра зараженного больного. При невозможности перевода в специализированный центр — изоляция инфицированного больного в отдельном диализном зале с индивидуальным аппаратом «искусственная почка»;

исключение возможности заражения вирусами ГВ и ГС больных через аппаратуру; рациональное ее использование, качественная предстерилизационная очистка и дезинфекция;

использование крови для гемотрансфузий только после ее тестирования на HBsAg и HCV-Ab методом ИФА, медицинского и лабораторного инструментария одноразового пользования;

строгое соблюдение правил общей гигиены в отделении — пользование резиновыми перчатками, масками, очками при манипуляциях с фистулой и кровопроводящими магистралями, недопустимость курения и приема пищи в диализных залах и помещениях, смежных с ними;

обязательная маркировка крови и другого материала для анализов с целью предупреждения работников лаборатории, информирование о наличии HBV и HCV инфекции у больного всех медработников больницы, которые привлекаются к его лечению и обследованию (рентгенологов, хирургов, стоматологов и др.);

динамическое обследование на маркеры ГВ и ГС больных центров гемодиализа;

регулярное обследование медперсонала на HBsAg и HCV-Ab при поступлении на работу, а далее не реже 1 раза в год.

Реализация перечисленных правил позволила эффективно снизить заболеваемость в отделениях гемодиализа Великобритании и Швеции, в которых она еще до программы иммунизации была во много раз ниже, чем в других странах Европы.

Пассивную иммунизацию против ГВ осуществляют с помощью специфического иммуноглобулина (ИГ), выделенного из пула сывороток, содержащих в высоком титре HBsAg. Стандартный ИГ, несмотря на низкое содержание HBsAg, также дает частичный эффект и его можно применять при отсутствии специфического ИГ.

Пассивную иммунизацию можно использовать как постконтактную защиту (после переливания инфицированной крови, попадания вируса на слизистые оболочки и т.д.) и как регулярную превентивную меру в условиях повышенного риска заболевания. Профилактическое введение ИГ проводят обычно не позднее 48 ч после контакта с инфекцией. Инъекцию (3 мл с содержанием 200 МЕ/мл HBsAb) повторяют через 30 дней, поскольку титр антител постепенно падает. Наилучшая защита достигается при интервале между инъекциями не более 2 мес. При 3- и 6-месячных интервалах риск заражения заметно возрастает. Для медперсонала разработан следующий режим пассивной иммунизации: повторные инъекции каждые 5 нед в течение первых 4 мес работы в диализном отделении и каждые 8 нед в последующее время.

Пассивная иммунизация достаточно эффективна, но имеет ряд серьезных недостатков: частые болезненные инъекции, реакции гиперчувствительности, требующие прекращения иммунизации, недостаток доноров с высоким титром HBsAb, дороговизна препарата.

Активная иммунизация против ГВ основана на продукции специфических антител в ответ на введение очищенных частиц поверхностного антигена вируса. В связи с невозможностью культивирования HBV in vitro первые вакцины были приготовлены из плазмы хронических носителей HBsAg. Плазма, содержащая HBsAg и полные вибрионы, при нагревании до 98 °С в течение 1 мин теряет инфекционные, но сохраняет иммуногенные свойства. К настоящему времени в разных странах создано 12 плазменных вакцин, но лицензированы из них только 3: Heptovax В (Merck, Sharp & Douhme, США), HEVAC В (Пастеровский институт, Франция), CLB (Служба переливания крови Красного Креста, Голландия). Отсутствие у этих вакцин способности вызывать ГВ широко проверено на шимпанзе (единственных животных, пригодных для проверки концентрации и безопасности HBV-вакцин). С 1982 г. было введено более 4 млн доз этих вакцин человеку без каких-либо серьезных осложнений. Они также безопасны и по вирусу СПИД.

По мере возрастания числа вакцинаций стали выявлять недостатки вакцин первого поколения: дефицит стартового материала, дороговизна производства, особенно проверочных испытаний на шимпанзе. На смену им пришли вакцины второго поколения (генно-инженерные, продуцируемые in vitro синтетические полипептиды, созданные по рекомбинантной ДНК-технологии). В России лицензированы и разрешены к применению Re-combivax (Merck, Sharp & Douhme, США), Engerix (Smith-Kline, Бельгия) и Эбербиовак (Куба), иммуногенность которых не уступает вакцинам первого поколения.

Медработникам, не имевшим при предварительном обследовании маркеров ГВ (HBsAg и HBsAb), 1 дозу вакцины (20 мкг) вводят в дельтовидную мышцу плеча с интервалом 0—1—6 мес. Трехкратное введение вакцины вызывает появление HBsAb в протективных титрах (10 МЕ/л и выше) у 90-95 % иммунизированных лиц, не имевших перед вакцинацией антител. Около 5 % здоровых лиц не реагируют на стандартный режим введения вакцин, в связи с чем им показаны повторный курс или дополнительные дозы вакцины через 12 и 18 мес. Иммунный ответ у носителей HLA DR7 и DR3 антигенов также слабый.

Оптимальным для хранения вакцины является температурный интервал от 2 до 8? С, в то время как замораживание ее инактивирует. Играет роль и место инъекции: ягодица и подлопаточная область в меньшей степени пригодны, чем дельтовидная мышца.

Поскольку большинство медработников начинают свою работу в лечебных учреждениях, в том числе в центрах гемодиализа, будучи восприимчивыми к HBV (инфицирование HBV наиболее интенсивно в первые годы их работы в этих учреждениях), необходимо проводить вакцинацию против ГВ перед окончанием учебы и началом профессиональной деятельности (студенты выпускных курсов медучилищ и институтов).

Выраженный иммунодефицит наблюдают у всех больных с ХПН. В связи с этим до и во время лечения диализом используют единый протокол вакцинации. Общепринятым считается проведение 1-й вакцинации за 1 год до поступления на программную заместительную терапию, т.е. при уровне креатинина плазмы 500-700 мкмоль/л. Больных отделений гемодиализа, не имеющих в крови HBsAg и HBsAb, вакцинируют двойными дозами вакцины (по 2 мл генно-инженерной вакцины, содержащей 40 мкг HBsAg) по схеме 0—1— 2—6 мес.

Вакцина Engerix В, несмотря на увеличение дозы и кратности иммунизации, обеспечивает протективный титр HBsAb лишь у 76,5 % привитых через 1 мес после завершения курса иммунизации, а через 1 год только у 53,3 % сохранился достаточный титр антител. Нестойкостью поствакцинального иммунитета у пациентов отделений гемодиализа можно объяснить низкую эффективность вакцинации.

Подавляющее большинство больных — лица старше 50 лет, которым при слабой (HBsAb менее 10-100 МЕ/л) или отрицательной (HBsAb менее 10 МЕ/л) иммунной реакции необходимо через 1 год дополнительно ввести вакцину. Учитывая нарушения иммунного статуса, перспективным может оказаться одновременное введение вакцины и иммуномодуляторов.

Вакцины против ГВ слабореактогенны и безопасны для применения; поствакцинальных осложнений не зарегистрировано.

У медработников, у которых кровь попала на слизистую оболочку или поврежденные кожные покровы при манипуляциях, проводимых с больными ОВГ, ХВГ и носителями HBsAg, рекомендуется комбинированная пассивно-активная иммунизация. В связи с тем что пассивное введение HBsAb не нарушает иммунного ответа к HBsAb, введение специфического иммуноглобулина и вакцины против ГВ проводят одновременно, но в разные мышцы.

Аналогичные меры принимают при внеплановом поступлении больного на диализ и экстренном переводе медработника на работу в отделение диализа.

Среди вакцинированных больных в первые месяцы после вакцинации возможно появление инфицированных лиц, заражение которых пришлось на период слабого антительного ответа, однако в большинстве случаев иммунизация ограничивает репликацию вируса и предотвращает носительство HBsAg. Повторная иммунизация хронических носителей HBsAg с целью его элиминации не оказала желаемого эффекта.

Активная и пассивная иммунизация способны значительно снизить заболеваемость гепатитом В, но даже в тех странах, где вакцинацию персонала и больных диализных отделений проводят в обязательном порядке на протяжении 10 лет и более, проблема диализного гепатита не исчезла. В этиологической структуре заметное место стало принадлежать гепатиту С.

Перенесенные гепатиты В, С и D значительно ухудшают прогноз реципиентов почечного трансплантата, что требует жесткого соблюдения мер профилактики и своевременного выявления больных этими инфекциями.

Приобретенная кистозная болезнь почек

Приобретенная кистозная болезнь почек (ПКБП), впервые описанная M.Dunmll и соавт. (1977), представляет собой одно из осложнений хронической уремии, которое независимо от первичного заболевания почек нередко встречается у больных с предтерминальной ХПН, но особенно часто во время лечения гемодиализом. По данным O.Miskisch и соавт. (1984), ее выявляют у 35 % больных перед началом гемодиализа, а через 8 лет лечения — практически в 100 % случаев.

Согласно данным I.Ishikawa (1980), размер почек у больных в течение первых 3 лет лечения гемодиализом уменьшается, а затем у большинства из них начинает увеличиваться вследствие кистозной трансформации, которую авторы с помощью компьютерной томографии (КТ) обнаружили у 86 из 96 больных после 3 лет лечения гемодиализом.

При кистозной трансформации у больных с ХПН вследствие гломерулонефрита, пиелонефрита и других заболеваний в почках преимущественно в корковом веществе начинают обнаруживать многочисленные кисты, заполненные серозной или геморрагической жидкостью, рН которой обычно несколько ниже рН плазмы, имеющие в отличие от наследственного поликистоза сравнительно небольшие размеры (от 0,5 до 3 см).

Как показали микродиссекционные и микроскопические исследования, кисты развиваются из дилатированных мешкообразно расширенных канальцев и окружены утолщенной базальной мембраной, коллагеновыми и эластическими волокнами. Изнутри кисты выстланы кубическим или цилиндрическим эпителием с явлениями папиллярной или аденоматозной пролиферации, и в ряде случаев вместо жидкости они содержат органический ШИК-положительный материал, имеющий фибриллярную структуру.

Тщательные исследования, выполненные с помощью сканирующей и трансмиссивной электронной микроскопии, показали, что кубический эпителий, выстилающий кисты, аналогичен эпителию проксимальных канальцев, а цилиндрический — эпителию дистальных канальцев и собирательных трубочек. Нередко эпителиальные структуры встречаются в необычных местах. Например, тубулярный эпителий вместе с базальной мембраной выявляют в венулах, венах и почечных нервах, а в некоторых канальцах он замещен клетками, напоминающими метанефрий с картинами митоза.

Причины кистозной трансформации почек у больных уремией не известны. У больных, не лечившихся гемодиализом, определенное значение в развитии кист имеют ишемия почечной ткани и обструкция канальцев кристаллами различных солей, главным образом оксалатов, амилоидными конкрециями, а также развитие фиброза в окружающем канальцы интерстиции.

У крыс ПКБП развивается под воздействием дифениламина и дифенилтиазола, нордигидрогваретовой кислоты, цисплатина. Не исключено, что почки больных таким образом реагируют на пока не идентифицированные метаболиты, задерживающиеся в крови при уремии. У больных, находящихся на лечении гемодиализом, наряду с этими факторами в индукции ПКБП, по-видимому, участвуют вещества, высвобождающиеся из диализной аппаратуры. Во всяком случае длительное вскармливание крыс эфирами фталата, содержащимися в гемодиализаторах, способствует образованию множественных кист и нарушению функции почек [Crocker et al., 1984]. В то же время кистозная трансформация почек описана также у больных, которым проводили перитонеальный диализ [Narasimhan N. et al., 1984; Katz A. et al., 1987].

У мужчин ПКБП возникает чаще, чем у женщин. I.Ishikawa и соавт. (1985) считают, что эндогенные гормональные субстанции имеют значение в происхождении ПКБП у человека.

В последнее время широкую известность приобрела гипотеза, объясняющая развитие ПКБП и злокачественных новообразований единым патогенетическим механизмом. Согласно этой гипотезе, потеря критической массы нефронов приводит к усилению продукции ренотропного фактора (РФ), вызывающего гиперплазию функционирующих клубочков, канальцев и собирательных трубочек. Длительная стимуляция почечных структур РФ вызывает их изменение, образование кист, а в ряде случаев — злокачественных опухолей. Очевидно, лечение гемодиализом и перитонеальным диализом не элиминирует РФ, в то время как после успешной трансплантации почки уменьшается размер собственных почек реципиента и кист.

Кистозная трансформация почек сопровождается рядом осложнений, основными из которых являются гематурия, ретроперитонеальные кровотечения и, как упоминалось, злокачественные новообразования.

В целом, несмотря на иммунодепрессивное влияние уремии, что является важнейшим предрасполагающим фактором злокачественного роста, злокачественные новообразования в различных органах, за исключением почек, образуются у больных с ХПН не чаще, чем у лиц соответствующего возраста в общей популяции. В то же время ПКБП создает определенные предпосылки для развития злокачественных опухолей почек.

Согласно данным I.Ishikawa (1986), аденокарциномы встречаются в кистозно-измененных почках у 1,5 % больных, находящихся на лечении гемодиализом, что существенно превышает частоту возникновения опухолей почек в популяции.

Мы также наблюдали развитие злокачественных новообразований на фоне ПКБП у 2 пациентов из числа всех больных, лечившихся в течение последних нескольких лет в нашем центре гемодиализа. Интересно, что у обоих больных основным клиническим признаком опухоли являлась паранеопластическая миопатия и у 1 больного — лихорадка.

Диагноз ПКБП и опухолей почки устанавливают на основании ультразвукового исследования и КТ почек, однако опухоли небольших размеров не всегда можно выявить с помощью этих методов.

Имеется ряд особенностей лечения больных с ПКБП. В случае ретроперитонеального кровотечения при неэффективности гемостатической терапии прибегают к эмболизации почечных артерий или нефрэктомии. Больным, находящимся на лечении гемодиализом более 3 лет, необходимо ежегодно проводить компьютерное или ультразвуковое исследование почек. Опухоли почек диаметром менее 3 см редко метастазируют, поэтому при обнаружении небольшой опухоли (диаметром менее 3 см) рекомендуется повторять эти исследования каждые полгода или чаще.

При увеличении размеров опухоли проводят нефрэктомию. При выявлении опухоли почки у предполагаемого реципиента почечного трансплантата показана срочная бинефрэктомия независимо от ее размера.

У больных с ПКБП с большими размерами кист, как и при наследственном поликистозе, фиксируют более высокие значения гемоглобина и гематокрита.

Проблема биосовместимости

В 1968 г. L.Kaplow и J.Goffmet впервые зарегистрировали факт снижения количества лейкоцитов в периферической крови у больных с уремией через 10-15 мин после начала гемодиализа с восстановлением исходного уровня к концу процедуры.

Позднее установили, что транзиторная лейкопения, сопровождающаяся у 10-15 % больных болями в пояснице, грудной клетке, обусловлена секвестрацией в легких в основном нейтрофилов и патогенетически связана с недостаточной биосовместимостью крови и диализного оборудования, главным образом диализных мембран.

В настоящее время проблеме биосовместимости, определяемой как сумма специфических и неспецифических реакций между кровью и биоматериалами, уделяется большое внимание, поскольку с ее решением связано предупреждение таких развивающихся во время гемодиализа осложнений, как гипоксемия, уменьшение мышечной массы, остеопения и т.д.

В отличие от обычной регенерированная целлюлоза, из которой производят диализные мембраны, содержит на своей поверхности ОН-радикалы, вызывающие при контакте с кровью активацию комплемента по альтернативному пути с образованием биологически активных соединений СЗа и С5а. Активация комплемента достигает пика как раз через 15 мин после начала гемодиализа, и в течение 90 мин эти анафилактоидные субстанции путем потери аргининовых остатков переводятся в менее активные СЗа desArg и С5а desArg, концентрация которых в крови больных после гемодиализа в 5 раз выше преддиализного уровня. Комплемент активирует нейтрофилы, из которых высвобождаются лизосомальные гранулы, содержащие лактоферрин, миелопероксидазу, эластазу и другие ферменты, а моноциты, несущие рецепторы к С5а, высвобождают после контакта с С5а ИЛ-1 — вещество, осуществляющее реакции защиты организма.

Многократно повторяющаяся дегрануляция снижает продолжительность жизни нейтрофилов, уменьшает их способность к хемотаксису и фагоцитозу, с чем в определенной степени связывают сниженную резистентность к инфекции больных, находящихся на лечении гемодиализом.

ИЛ-1, продуцируемый моноцитами также в ответ на микробные эндотоксины и ацетат диализирующего раствора, являясь компонентом острофазовой реакции, вызывает протеолиз в мышечной ткани, увеличивает синтез белка в печени, индуцирует бластогенез Т- и В-клеток, высвобождение ПГИ2 из эндотелия сосудов с вазодилатацией и пролиферацией фибробластов. У больных, которым проводят гемодиализ, он ответствен за лихорадочные реакции, истощение, остеопению и т.д. У больных, находящихся на перитонеальном диализе, с высвобождением ИЛ-1 из перитонеальных макрофагов связывают развитие склерозирующего перитонита и снижение ультрафильтрационной способности перитонеальной мембраны.

Мурамилдипептидазы, высвобождающиеся из гликопротеина бактериальной стенки под влиянием лизоцима сыворотки, в 10 раз активнее эндотоксина.

Купрофан и другие диализные мембраны, содержащие целлюлозу, обладают наибольшей способностью индуцировать лейкопению во время гемодиализа, в то время как бионесовместимость не содержащих целлюлозу мембран (полиакрилнитриловой, полиметилметакрилатной и полисульфоновой) менее выражена. Согласно данным И.С.Ярмолинского и соавт. (1987), D.Chenoweth и соавт. (1983), R.Hakim и соавт. (1984), при использовании этих мембран практически не происходит снижения числа лейкоцитов в крови во время гемодиализа и их способности к фагоцитозу, хемотаксису и т.д.

Степень биосовместимости уменьшается также при повторном использовании гемодиализаторов (resp. диализных мембран). При этом снижается число связанных с бионесовместимостью побочных реакций и срок пребывания больных в стационаре (в 3 раза). Это объясняется тем, что во время первой процедуры гемодиализа СЗb ковалентно связывается с тиоэтилэстеровыми участками целлюлозных диализных мембран и при повторных процедурах не происходит активации комплемента [Pangburn М., M?ller H., 1980].

Другой возможностью улучшить биосовместимость является уменьшение площади диализных мембран, а также очищение диализирующего раствора или покрытие мембран биосовместимым полимером, не влияющим на их клиренсовые характеристики.

Значение феномена бионесовместимости в происхождении гипотонии, гипоксемии и других осложнений, развивающихся во время гемодиализа, признают далеко не все.

В известной работе V.Bonomini и соавт. (1994) в течение 5 лет 53 больным гемодиализы проводили на купрофане ацетатцеллюлозе, а у 43 пациентов использовали синтетические мембраны — полисульфон, AN69, Eval, полиметилметакрилат. Пятилетняя выживаемость у больных обеих групп значимо не различалась (34 и 37 %), а сердечно-сосудистые осложнения чаще регистрировали во второй (50 % против 22 %). Хотя элиминация ?2-MГ за процедуру у первых составляла 2-3 %, а у вторых — 34-56 %, его уровень в сыворотке был одинаковым, а операции по поводу карпального синдрома чаще подвергались больные второй группы (23,8 % против 13,2 %). Авторы считают, что с отсутствием явных преимуществ и высокой стоимости синтетические мембраны должны применять только у ограниченного контингента больных (пожилой возраст, нестабильная гемодинамика и т.д.).

В то же время ряд синтетических мембран с хорошей биосовместимостью, не приводящих к лейкопении и активации комплемента, способен вызывать другие нежелательные явления. Например, полиакрилнитриловая мембрана AN69 в силу отрицательного заряда индуцирует активацию калликреин-кининовой системы, что у больных, получающих ингибиторы АПФ, может вызвать тяжелую анафилактоидную реакцию. Эта же мембрана приводит к значительно большей экспрессии мРНК фактора некроза опухоли ? на мононуклеарах, чем мембраны из полисульфона и полиэтилена [Kushihota S. et al., 1998].

Выживаемость больных зависит от возраста, причины поражения почек и вида гемодиализной терапии. Выживаемость максимальна у молодых больных, не имеющих системных болезней, которых лечат на дому (5- и 10-летняя выживаемость составляет 90 %), минимальна — у больных диабетической нефропатией (5-летняя выживаемость 20 %). Эти больные входят в группу повышенного риска; 6-12 % больных умирают в первые 3 мес после начала лечения гемодиализом и их в ряде стран не включают в официальную диализную статистику.

Как показали исследования J.De Lima и соавт. (1998), умрет ли больной в ближайшие месяцы после начала лечения или станет диализным долгожителем (10 лет и более), зависит в решающей степени от ряда исходных параметров. Заметно хуже шансы стать долгожителями у больных пожилого возраста со сравнительно невысокими значениями креатинина сыворотки, высоким отношением мочевина/ креатинин в крови (> 18,0) и низким уровнем альбумина сыворотки. Три последние показателя характеризуют нутритивный статус и интенсивность катаболизма. Низкое содержание альбумина сыворотки предопределяет неблагоприятный прогноз и у больных на перитонеальном диализе.

На выживаемость больных существенно влияет улучшение качества диализного оборудования. Так, 4-летняя выживаемость больных всех возрастных групп (от 0 до 65 лет и старше), лечившихся в 1990-1994 гг., стала на 14-23 % выше, чем больных, начавших лечение на 10 лет раньше. Примечательно, что это повышение показателя выживаемости произошло, несмотря на изменение структуры причин ХПН с заметным увеличением среди больных лиц пожилого возраста и больных системными заболеваниями, в частности диабетом и артериальной гипертонией.

Основными причинами смерти больных, находящихся на лечении гемодиализом, являются, как упоминалось, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, аритмии, развивающиеся нередко во время эпизодов гипотензии и вызывающие внезапную смерть, сосудистые поражения ЦНС и инфекция.

Реабилитация

При своевременно начатом лечении и отсутствии осложнений уже через несколько недель после начала лечения большинство больных становятся реабилитированными в медицинском отношении, а часть возвращается к прежней работе, если она не связана с существенной физической нагрузкой. В Европе 2/3 мужчин, которым гемодиализ проводят в стационаре, трудоспособны. Среди больных, находящихся на домашнем гемодиализе, процент трудовой реабилитации еще выше.

Согласно социологическим исследованиям, на полноту реабилитации не влияют семейное положение больных, число детей в семье, уровень интеллигентности. Индивидуальная способность к реабилитации определяется свойствами характера, которые присущи больному до начала заболевания, а также длительностью трудовой незанятости перед началом гемодиализа: чем продолжительнее этот период, тем меньше стремление к возобновлению трудовой деятельности. На современном этапе возможность трудовой реабилитации не рассматривается как непременное условие отбора больных на лечение. В большой степени восстановить трудоспособность удается, как правило, у больных с высокой профессиональной квалификацией.

Как и прежде, большое внимание уделяется психологической пригодности больных, которую рассматривают в качестве важнейшей предпосылки успешного лечения. Для больных, не способных соблюдать диетические рекомендации, заботиться о сосудистом доступе, аккуратно принимать антикоагулянты, антигипертензивные препараты, более перспективна трансплантация почки. Существенно хуже результаты лечения больных, слишком ушедших в свое заболевание, не имеющих личных или общественных целей, воплощение которых в жизнь прямо связано с самочувствием и определяет качество жизни больных. Например, данные опроса в Москве 269 диализных пациентов показали, что после начала гемодиализа продолжают трудиться на прежней или облегченной работе только 14 % из числа опрошенных (до начала работало 243 человека), а 81 % не работает по состоянию здоровья.

С учетом этих и упоминавшихся выше экономических предпосылок трансплантацию почки необходимо рассматривать в качестве оптимального метода лечения терминальной уремии. Хронический гемодиализ и другие методы замещающей терапии применяют больным, которым по каким-то причинам трансплантация почки не показана (преклонный возраст, аномалии мочевой системы, высокий титр предсуществующих антител и т.д.).

В настоящее время гемодиализ и трансплантация почек считаются взаимно дополняющими друг друга методами лечения больных с терминальной почечной недостаточностью. Успешная трансплантация невозможна без поставленного на современный уровень хронического гемодиализа, который необходим не только для подготовки больного к операции, но и для лечения его в послеоперационном периоде. Значение гемодиализа особенно велико при трансплантации трупной почки, когда зачастую требуется многократное проведение гемодиализа как в предоперационном периоде (прежде чем удастся подобрать подходящего донора), так и после операции, если вследствие длительной ишемии в трансплантате развиваются явления острой почечной недостаточности. Лечение гемодиализом вновь становится необходимым после отторжения почечного трансплантата. Вместе с тем удачная трансплантация почки обеспечивает больным более полную степень реабилитации и лучшее «качество жизни», чем гемодиализ.
Другие методы лечения ХПН
Перитонеальный диализ

Для лечения больных с ТПН наряду с гемодиализом и трансплантацией почки все чаще в качестве первого метода лечения используют Перитонеальный диализ (ПД). Например, в Великобритании его широкое применение в середине 80-х годов позволило за короткий срок удвоить число диализных больных.

ПД, как и гемодиализ, служит для удаления из организма креатинина, мочевины и других веществ, накапливающихся в организме при уремии, однако роль полупроницаемой мембраны, через которую эти вещества диффундируют в диализирующий раствор, выполняет брюшина. Обычно 2 л диализата с различной периодичностью через специальный катетер вводят и удаляют из брюшной полости. Упаковки стерильного диализата, изготавливаемые промышленностью, содержат Na (132 мэкв/л), Са (2,5 мэкв/л), Mg (0,5 мэкв/л), лактата 40 и глюкозу в различной концентрации (1,5; 2,5 и 4,25 мг/дл), что изменяет осмолярность раствора (344; 395 и 483 мосм/л) и позволяет регулировать величину ультрафильтрации. Перед стерилизацией для предотвращения карамелизации глюкозы в диализат добавляют НСl и конечная рН раствора обычно бывает меньше 6,0, что в конечном итоге неблагоприятно влияет на свойства брюшины.

Исторически первой разновидностью ПД был интермиттирующий перитонеальный диализ (ИПД), который на современном этапе проводят 2 раза в неделю по 20 ч с автоматической сменой порций диализата каждые 30 мин. Между процедурами брюшная полость остается пустой.

Дневной амбулаторный перитонеальный диализ (ДАПД) продолжается 12-16 ч со сменой порций раствора через 3-4 ч. Процедуры ночного интермиттирующего перитонеального диализа (НИПД) длятся 8-12 ч каждую ночь и осуществляются специальным циклером. При укороченном режиме (8-10 ч) дополнительно назначают одну дневную смену диализата.

Наиболее распространен постоянный амбулаторный перитонеальный диализ (ПАПД), при котором раствор в брюшной полости сменяют через 6 ч (в ночное время интервал больше), а в брюшной полости постоянно находится диализат. Последнее обстоятельство помогает избегать свойственных гемодиализу и ИПД колебаний уровня мочевины и креатинина в крови больных, поддерживать постоянным водно-электролитный баланс, легче контролировать гиперфосфатемию и предупреждать эпизоды гиперкалиемии, несмотря на свободную в отношении калия диету. Вариантами ПАПД являются постоянный циклический перитонеальный диализ (ПЦПД), при котором 3 смены диализата выполняют ночью с помощью циклера, и ночной приливной (tidal) перитонеальный диализ (НППД), во время которого многократно обменивается примерно половина находящегося в брюшной полости диализата. Применение автоматизированного ПД и НППД позволяет интенсифицировать лечение.

В отличие от гемодиализа, элиминационную эффективность которого можно повысить, увеличивая площадь гемодиализатора, скорость кровотока и диализирующего раствора, возможности влиять на эффективность ПД ограничены и касаются в основном количества диализата. Поэтому в обеспечении адекватности ПД важную роль играет остаточная функция почек и, хотя показания для гемодиализа и ПД одинаковы, последний следует начинать при сохранном диурезе и более низких значениях креатинина сыворотки. Утрата остаточной функции почек и нарушение транспортных характеристик брюшины являются причинами ежегодного перевода 10 % больных с ПД на хронический гемодиализ.

Противопоказаниями для начала ПД служат спаечный процесс в брюшной полости, наличие абдоминальной грыжи, большая масса тела при отсутствии остаточной функции почек.

Лечение ПД предпочтительнее гемодиализа у детей, у которых трудно обеспечить сосудистый доступ, у пожилых, у больных с нестабильной гемодинамикой и диабетом, у которых применяемый во время гемодиализа гепарин способен усугубить проявления диабетической ретинопатии.

У больных на ПД практически отсутствуют кровопотери, вследствие чего у них ниже выраженность анемии, легче регулируется артериальное давление, диализирующий раствор можно менять не только в стационаре и дома, но и в других условиях, что делает больных мобильными и улучшает качество их жизни.

Вместе с тем лечение ПД не свободно от осложнений, важнейшими из которых являются перитонит, бактериальный, грибковый, химический, осложнения, обусловленные катетером (его дислокация, нарушение проходимости, инфекция выходного отверстия, колонизация микробной флорой), нарушение транспортных и ультрафильтрационных характеристик брюшины, различные метаболические расстройства в связи с ежесуточным поступлением в организм 200,0-400,0 г глюкозы. Как свидетельствуют литературные и собственные данные (табл. 39.3), это усугубляет свойственные уремии липидные нарушения, способствуя различным сердечно-сосудистым катастрофам.

Таблица 39.3 Динамика липидного спектра сыворотки крови у больных на ПАПД

 

Показатели, мг/дл	Срок печения, мес
	0 (n = 19)	12 (n = 19)	24 (n = 12)	36 (n = 10)
ОХ (общий холестерин)	232,8±39,9	248,1±60	254,7±57,8	292±54,6 (р < 0,01)
ТГ (триглицериды)	130,9±49,8	157,5±89,4	204,7±96,4	243,6±120 (Р < 0,01)
ЛПВП (липопротеиды высокой плотности)	60,4±22,4	66,5±25,8	49,1±23,2	34,6±5,8 (р < 0,01)
ЛОНП (липопротеиды очень низкой плотности)	26,1±9,9	31,5±17,9	41,1±19,2	48,7±24,1 (р < 0,01)
ЛПНП (липопротеиды низкой плотности)	146,1±35,5	150±59,5	164,3±51,6	208,8±38,8 (р < 0,01)
ИА (индекс атерогенности)	2,8	2,7	4,2	7,4

Р — достоверность различия в сравнении с исходным уровнем.

Из 107 больных, лечившихся в отделении перитонеального диализа Больницы им. С.П.Боткина в течение 4 лет, умерло 14, в том числе 5 от острого нарушения мозгового кровообращения и 5 от острого инфаркта миокарда. Трое перенесли нефатальный инфаркт миокарда. Особенно часто сосудистые осложнения возникали у больных сахарным диабетом. У 2 из них развилась гангрена нижних конечностей, потребовавшая у одного ампутации большого пальца правой стопы и у второго — ампутации левой ноги до верхней трети бедра, у 4 диагностирована диабетическая стопа, 1 больной полностью потерял зрение на фоне прогрессирования диабетической ретинопатии.

Попытки замены глюкозы в диализирующем растворе другими осмотически активными веществами не получили широкого промышленного внедрения в основном из-за высокой стоимости, однако последняя все же заметно ниже стоимости гемодиализа, поскольку не требуется первоначальных затрат на оборудование.

Эпизоды перитонита, чаще всего вызываемые кокковой флорой, клинически проявляются болями в животе, повышением температуры, помутнением эвакуируемого из брюшной полости диализата. Перитонит лечат внутрибрюшинным введением антибиотиков первоначально широкого спектра, а после получения данных посева — с учетом чувствительности выделенного штамма. При грибковых перитонитах, плохо поддающихся даже современным антифунгинальным средствам, почти в 100 % случаев приходится заменять катетер. Частоту перитонитов, которая пропорциональна кратности доступа к брюшной полости, пытаются уменьшить применением специальных коннекторов, устройств для смены порций диализата, тщательным обучением больных, самостоятельно проводящих эту процедуру.

Наиболее тяжелым осложнением, препятствующим продолжению ПАПД, является, к счастью, редко встречающийся склерозирующий перитонит, заканчивающийся летально у 50-95 % больных из-за кишечной непроходимости.

В литературе также описано 6 случаев кальцификации брюшины у больных, находящихся на ПАПД, развитие которой связывают с длительно существующим гиперпаратиреозом [Farmer С. et al., 1998].

Выживаемость больных, леченных с помощью ПАПД и постоянного циклического перитонеального диализа, с учетом возраста, сопутствующих заболеваний и других факторов, в первые 2 года лечения превосходит выживаемость больных, находящихся на гемодиализе [Fenton S. et al., 1997; Foley R. et al., 1998]. Это обстоятельство в сочетании с меньшей стоимостью лечения делает ПД более привлекательным, чем гемодиализ, первичным методом замещающей терапии не только для определенных категорий пациентов (дети, пожилые, больные диабетом), но и для всех больных, находящихся на диализе.

В конце 1996 г. 85,2 % больных, находившихся на диализной терапии в Европе, лечились гемодиализом и 14,8 % — перитонеальным диализом. В странах Южной Америки, например в Мексике, превалирует ПД.
Гемофильтрация, гемодиафильтрация

Другие методы хронической замещающей терапии, бывшие популярными 10-15 лет назад, — гемофильтрация (ГФ), гемодиафильтрация (ГДФ) в значительной степени утратили свое значение.

Например, в Европе, по данным EDTA, только 1,8 % больных терминальной уремией лечились ГФ. В Дании, Великобритании и Швейцарии в 1994 г. ГФ не значилась среди используемых методов заместительной терапии, а частота применения ГДФ составляла 0, 0 и 3%.

В основе гемодиализа, как упоминалось, лежат процессы диффузии в силу концентрационного градиента преимущественно низкомолекулярных веществ через полупроницаемую мембрану. В то же время человеческая почка под влиянием гидростатического давления с одинаковой эффективностью очищает кровь как от креатинина (мол. масса 113), так и от инулина (мол. масса 5200). Аналогичный эффект наблюдают и при ГФ, во время которой жидкая часть крови фильтруется через высокопроницаемые мембраны со скоростью 70-80 мл/мин при трансмембранном градиенте гидростатического давления, равном 500 мм рт.ст. За 4 ч процедуры ГФ из организма элиминируется и возмещается 18-20 л жидкости (раствор Рингера).

Поскольку повышение содержания общего белка сыворотки и гематокрит снижают величину ультрафильтрации, часть жидкости предпочтительнее вводить до начала или в самом начале процедуры.

Клиренс веществ при ГФ зависит от скорости ультрафильтра и коэффициента проницаемости мембраны, который представляет собой соотношение концентрации данного вещества в плазме и ультрафильтрате. Значения коэффициента колеблются от 1,0 до 0, когда вещество практически не проходит через мембрану. В мембранах, чаще всего используемых для ГФ, коэффициент проницаемости для витамина В12 с мол. м. 1200 равен 1,0, а для инулина — 0,8. Альбумин не проходит через мембрану, его коэффициент проницаемости равен 0.

Во время ГФ клиренс мочевины в зависимости от скорости кровотока и способа введения замещающего раствора (пост- или преддилюция) колеблется от 60 до 200 мл/мин (в среднем 140 мл/мин), но остается более низким, чем во время гемодиализа, электролитный состав плазмы практически не изменяется, за исключением некоторого повышения содержания кальция и уменьшения хлора и фосфора; в ультрафильтрате обнаруживают большое количество средних молекул, а их концентрации в сыворотке уменьшаются.

С ультрафильтратом теряются белок (до 10 г за процедуру), аминокислоты (6,5 г), некоторые гормоны (тестостерон, гастрин, паратгормон, гастроинтестинальный пептид, соматомидин В), однако уровень этих гормонов в плазме остается неизмененным, что свидетельствует о значительных секреторных возможностях желез, продуцирующих эти гормоны. Гормон роста, кортизон и тиреотропный гормон в ультрафильтрате не находят. За счет элиминации липидов и гастроинтестинального пептида, стимулирующего секрецию инсулина у больных,
нормализуется содержание липидов в сыворотке, что имеет значение для предупреждения развития атеросклероза.

У больных даже с рефрактерной к гемодиализу гипертонией в течение 1-7 мес лечения гемофильтрацией (ГФ) снижается активность ренина в плазме и нормализуется АД, хотя внеклеточный объем существенно не меняется. Таким образом, дегидратация во время ГФ достигается удалением не внеклеточной, а внутриклеточной жидкости.

Во время ГФ, несмотря на такую же, как при гемодиализе, нагрузку ацетатом, оказывающим сосудорасширяющее действие, общее периферическое сопротивление не уменьшается, а при выведении жидкости скорость восполнения объема внутрисосудистой жидкости более высокая. Учитывая изложенное, проводить ГФ целесообразно не только при гипертонии, рефрактерной к лекарственному лечению, но и при нестабильной гемодинамике, диабете с симпатической нейропатией, склонностью к снижению АД, при выраженном ацидозе (поскольку при ГФ лучше, чем во время гемодиализа, поддерживается кислотно-основной баланс), а также при гиперпаратиреозе.

В то же время у больных ХПН, длительно лечившихся ГФ, повышается содержание в крови мочевины, креатинина и мочевой кислоты по сравнению с этими показателями у больных, находящихся на гемодиализе. Тем не менее 5-летняя выживаемость пациентов молодого возраста, получающих гемодиализ и ГФ, примерно одинаковая, однако степень реабилитации у больных после ГФ выше, чем у больных, которым проводили гемодиализ, за счет уменьшения сроков госпитализации.

Основными причинами смерти больных после ГФ и гемодиализа являются сердечно-сосудистые и цереброваскулярные осложнения.

ГФ достаточно дорогая процедура, поскольку требует большего количества замещающих стерильных растворов. В последнее время предложены методы регенерации ультрафильтрата с его последующим введением больному. Это существенно уменьшает стоимость 1 процедуры.

Гемодиафильтрация (ГДФ), в основе которой лежит одновременный процесс диффузии и конвекции, сочетает 2 метода — гемодиализ и ГФ. ГДФ, проводимая с использованием гемофильтров с высокопроницаемыми мембранами, позволяет удалять из крови вещества как с низкой, так и со среднемолекулярной массой. Ультрафильтрат плазмы замещается 8-18 л стерильного раствора, содержащего электролиты.

Гипертоническая ГДФ, во время которой замещающий раствор содержит натрий в концентрации от 180 до 220 ммоль/л, практически предупреждает уменьшение объема внутрисосудистой жидкости, а также останавливает прогрессирование периферической полинейропатии [Basile N. et al., 1987, 1988].

Показания к ГДФ по существу такие же, как к ГФ, она позволяет сократить время процедуры и количество замещающего раствора по сравнению с ГФ, однако стоимость ГДФ лимитирует ее широкое применение.

Хроническая почечная недостаточность у детей*

* Раздел написан Д.В. Зверевым

Частоту развития ХПН в детском возрасте трудно определить, и тем не менее, несмотря на неоднородность данных в разных странах и в различные годы, можно предположить, что ежегодно по крайней мере от 4 до 6 детей на 1 млн детского населения до 15 лет нуждаются в почечно-заместительной терапии (ПЗТ) [EDTA, Игнатова М.С., Вельтищев Ю.Е., 1989; Папаян А.В., Савенкова И.О., 1997]. С возрастом частота развития ХПН у детей увеличивается. В возрастной группе от 0 до 5 лет она составляет 1,6, у детей от 5 до 10 лет — 4,0, от 10 до 16 лет — 8,1 на 1 млн детского населения. По данным US Renal Data Systems, частота развития терминальной стадии ХПН у детей до 19 лет составляет 11 на 1 млн населения США в год, причем чаще встречается в возрасте от 15 до 19 лет.

У детей с ХПН наиболее часто выявляют наследственные и врожденные нефропатии, но с возрастом характер почечных заболеваний меняется, и на смену врожденной патологии приходят приобретенные заболевания почек. Для периода новорожденности характерны такие пороки развития мочевой системы, как агенезия или гипоплазия почек, поликистоз, мегауретер, внутри- и инфрапузырная обструкция, пороки развитая чашечно-лоханочной системы и структуры почек, кистозные дисплазии. В грудном возрасте сохраняют значение те же заболевания и присоединяются последствия перенесенной патологии (гемолитико-уремический синдром, канальцевый некроз, тромбоз почечных вен и пр.). В дошкольном и старшем возрасте все большую роль играют приобретенные заболевания.

По данным EDTA, среди заболеваний почек, приведших к ТХПН у детей в 1987-1991 г. в Европе, наибольшее число составили обструктивные уропатии; на долю почечной гипоплазии, дисплазии и пиелонефрита приходится 36 %. Далее следуют гломерулопатии — 26 %, фокально-сегментарный гломерулосклероз с нефротическим синдромом — 9,4 %. Наследственные нефропатии (поликистоз почек, нефронофтиз, цистиноз и пр.) составили 17,3 %, ГУС — 4,5 %.

Обмен веществ у новорожденных и грудных детей в 5 раз выше, чем у подростков, и любые хронические заболевания, особенно ХПН, сопровождаются выраженными метаболическими нарушениями. Клинически это проявляется анорексией, рвотой, метаболическим ацидозом, почечной остеодистрофией, задержкой умственного развития. При тяжелой степени врожденной ХПН указанные симптомы наблюдают уже с первых месяцев жизни. Поэтому новорожденные с гипоплазией почек и обструктивной уропатией часто нуждаются в интенсивной терапии уже в неонатальном периоде. При олигурии концентрация креатинина в сыворотке новорожденных может увеличиваться до 450-900 ммоль/л, но даже при остром повышении креатинина редко возникает необходимость в диализе, а объем мочи довольно быстро увеличивается. На 3-4-й неделе жизни почки постепенно адаптируются к внеутробным условиям, концентрация креатинина снижается обычно до 90-270 ммоль/л. Как правило, развивается полиурия с потерей солей. В этот период необходим тщательный контроль за балансом жидкости и электролитов. Это очень сложная задача, так как на фоне выраженного метаболического ацидоза у таких детей развивается анорексия, а съеденную пищу они плохо удерживают. Для обеспечения адекватного питания часто требуется кормление через желудочный зонд. В течение второго полугодия жизни симптомы интоксикации постепенно уменьшаются. Но достигнутое равновесие в обмене очень хрупкое, и любое интеркуррентное заболевание приводит к декомпенсации. Артериальное давление у новорожденных с гипоплазией почек обычно не повышается. Для детей с ХПН характерна мышечная слабость, которая является одним из симптомов почечной остеодистро-фии на фоне нарушения метаболизма витамина D. Считается, что периферическая нейропатия очень редко бывает у детей с ХПН, однако при тяжелых врожденных пороках мочевой системы возможны также нарушения в ЦНС. Практически все дети отстают в росте и речевом развитии от умеренной до тяжелой степени, но нет четкой взаимосвязи между возрастом, тяжестью ХПН и степенью этих нарушений [Fennell R.S. et al., 1990]. Очевидно, сама по себе уремия не является единственной причиной отставания, однако пороки ЦНС клинически проявляются в более поздние сроки на фоне длительного выживания с помощью ПЗТ.

Клинические проявления почечной остеодистрофии в растущем детском организме выражены сильнее, чем у взрослых. У маленьких детей изменения скелета сходны с поздними рахитическими (четки, харисонова борозда, увеличение запястий, лодыжек и костно-хрящевых соединений). Деформация конечностей отмечается чаще в метафизарных зонах, в то время как типичного искривления диафизарных отделов длинных костей нет. Довольно редки краниотабес, а также образование лобных бугров. В школьном и препубертатном возрасте у детей с ХПН возникают скелетные деформации типа Х-образного искривления коленных и девиация локтевых суставов, развивается «утиная походка». Все эти симптомы обусловлены миопатией и эпифизиолизом.

Эпифизиолиз — наиболее серьезное осложнение тяжелого гиперпаратиреоидизма и выраженной почечной фиброзной остеодистрофии [Krempien В. et al., 1974]. Интерпретация рентгенологических проявлений эпифизарной зоны роста у детей с ХПН из-за отсутствия достаточных гистологических исследований долгое время оставалась затруднительной. Изменения трактовались как проявления рахита, вызванного дефицитом витамина D или его активных метаболитов. Однако при ХПН повреждение метафизов обычно является результатом фиброзного остеита вследствие гиперпаратиреоза. Область субэпифизарного просветления на рентгенограмме — это не хрящевые ткани в зоне роста, как при витамин-D-дефицитном рахите, а деминерализация костной ткани или развитие фиброзной ткани в губчатом веществе метафиза кости [Krempien В. et al., 1974]. В участках скелета вне зон роста рентгенографические изменения у детей с уремией принципиально не отличаются от таковых у взрослых, но их интенсивность и скорость появления могут быть значительно выше.

За исключением содержания неорганического фосфора и щелочной фосфатазы, уровень которых в крови в детском возрасте выше, химический состав плазмы у детей при уремии такой же, как и у взрослых с ХПН. Кальцификаты в мягких тканях и сосудах встречаются у 60 % детей с ТХПН [Milliner V. et al., 1990]. Наиболее часто отложение кальция находят в легких, миокарде и коронарных артериях.

Принципы профилактики и лечения почечной остеодистрофии у детей такие же, как и у взрослых [Mehls О., Ritz E., 1987], и заключаются в сочетанном назначении активных метаболитов витамина D — 24,25-дигидроокси витамина D3 в дозе 10-25 мкг/сут вместе с кальцитриолом — 1,25(ОН)2 витамином D3 в дозе 0,25-1 мкг/сут или в сочетании с оксидевитом — ?(ОН)D3-дигидроокси витамином D3 — 0,25-1,5 мкг/сут, а также в назначении фосфатсвязывающих препаратов — карбоната или ацетата Са. Подобная терапия позволяет в большинстве случаев корригировать содержание Са и Р в крови и нормализовать уровень паратгормона [Цыбышева А.К., 1998]. При повышенном содержании в плазме паратиреоидного гормона предложено проведение пульс-терапии 1,25(ОН)2 витамином D3 в дозе 1-2 мг 3 раза в неделю, причем отмечено, что доза кальцитриола не коррелирует с размером и массой тела [Klaus G. et al., 1994] и ее подбирают эмпирически у каждого конкретного пациента на основе анализа эффекта терапии — уровню сывороточного паратиреоидного гормона. У пациентов, у которых развилась гиперкальциемия и нет адекватного ответа на терапию в течение 3 мес, можно предполагать гиперплазию паращитовидных желез, и тогда необходима их частичная резекция. Необходимо стремиться поддерживать нормальную концентрацию сывороточного фосфора и кальция, так как гиперфосфатемия и гипокальциемия стимулируют продукцию паратиреоидного гормона [Brown et al., 1993; Kilav et al., 1995a]. Длительное применение высоких доз кальцитриола может способствовать адинамическому или апластическому заболеванию костей. Клинической альтернативой такой терапевтической тактики являются эпифизиолиз бедренных костей и выраженные костные деформации. Ранние хирургические вмешательства по коррекции эпифизиолиза головки бедренной кости с использованием таких механических приспособлений, как проволоки, гвозди и винты, приводят к катастрофическим результатам. В настоящее время рекомендуется сначала корригировать метаболические нарушения в кости назначением витамина D3, с помощью которого удается стабилизировать положение даже «соскользнувшей» головки бедренной кости за несколько недель. От хирургической коррекции необходимо воздерживаться до тех пор, пока не будет достигнута положительная рентгенологическая динамика течения остеодистрофии. После этого может быть выполнена корригирующая остеотомия для предотвращения артрозов и некрозов головки бедренной кости [Mehls О. et al., 1981].

У детей при снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 35 мл/мин/1,73 м2 заметно снижен уровень гемоглобина (менее 120 г/л). При одинаковой степени почечной недостаточности концентрация гемоглобина у взрослых больше, чем у детей [Scharer К., Muller-Wiefel D.E., 1987]. При уровне креатинина сыворотки у детей 350 мкмоль/л содержание гемоглобина у них будет около 90 г/л, при 900 мкмоль/л — 65 г/л. У взрослых при том же уровне креатинина гемоглобин выше приблизительно на 20 г/л.

Анемия является основной причиной астении, повышенной утомляемости и снижения аппетита у детей с ХПН. Коррекция анемии в какой-то степени снимает эти проблемы. Анемию можно предупредить назначением рекомбинантного эритропоэтина в дозах 100-400 ед на 1 кг массы тела в неделю. Как и у взрослых, при дефиците железа последнее назначают перорально и даже внутривенно.

У большинства детей по мере нарастания ХПН развивается та или иная степень артериальной гипертонии (АГ). K.Scharer и соавт. (1981) при обследовании 119 детей с умеренной и тяжелой ХПН установили, что у 79 % из них АД было повышено и они нуждались в медикаментозной терапии. Частота и тяжесть АГ варьирует в зависимости от причины заболевания, стадии ХПН и характера терапии. Тенденция к повышению АД при гломерулярной патологии, ГУС и рефлюкс-нефропатии выражена больше, чем при врожденных заболеваниях почек. В терминальной стадии ХПН АД редко остается в норме. Среди детей, находящихся на регулярном гемодиализе, 40 % нуждаются в антигипертензивной терапии, однако с увеличением продолжительности лечения эта потребность уменьшается. АД и после трансплантации повышено у 60-90 % пациентов. У детей с патологией почек часто возникает клиника гипертонического криза, это осложнение может развиться даже при «умеренном» повышении АД (до 150/100 мм рт.ст.).

По данным EDTA, гипертония встречается у 1/3 детей на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе (ПАПД). У детей на гемодиализе чаще отмечается диализзависимая гипертония: если до диализа АД повышено приблизительно у 50 % детей, то после сеанса диализа — у 15 %. Перегрузка жидкостью (до 20 % массы тела) — обычное осложнение для детей, находящихся на программном гемодиализе, так как потребление жидкости у них выше по сравнению со взрослыми. Удаление жидкости в объеме более 10 % массы тела во время одного сеанса гемодиализа весьма затруднительно. Если удается справиться с гипергидратацией, что очень затруднительно из-за жажды и недисциплинированности детей, то артериальную гипертонию удается контролировать обычными антигипертензивными средствами (сочетание пролонгированных ингибиторов АПФ с ?-блокаторами и блокаторами кальциевых каналов). При этом с учетом всей необходимой общей терапии ребенку или подростку на диализе иногда требуется принимать 10 таблеток и более в сутки.

Кардиоваскулярные заболевания являются важной причиной смертности у детей с ХПН, 46 % всех осложнений у больных на ГД и у детей на ПАПД [Rizzoni et al., 1990].

Такие типичные для взрослых заболевания, как атеросклероз, ишемическая болезнь сердца и бактериальный эндокардит, редко встречаются в детском возрасте, но сердечная недостаточность и перикардит — довольно частое явление у детей с уремией. Как правило, застойная сердечная недостаточность осложняет течение ХПН после того, как креатинин сыворотки достигает 450 мкмоль/л, и выявляется у 24 % детей на диализе [Coren A. et al., 1993]. Кардиомегалию находят почти у 2/3 детей на гемодиализе, но она является физиологической адаптацией на повышенный ударный объем, а не отражением истинной дилатации сердца. Возможно также нарушение и диастолической функции желудочков [Bosch A. et al., 1990].

У детей реже, чем у взрослых, выявляют изменения на ЭКГ, однако исследования показали, что они не столь необычны для детей. Признаки гипертрофии левого желудочка имеются у 1/3 детей, особенно при артериальной гипертонии [Morris et al., 1993]. По мнению авторов, по ЭКГ трудно определить степень гипертрофии левого желудочка, и необходимо выполнение Эхо-КГ. Довольно типично наличие шумов в сердце, которые могут имитировать врожденные заболевания сердца. Эти шумы, по-видимому, обусловлены сочетанием артериальной гипертонии, тяжелой анемии и гипергидратации. Частота уремического перикардита у детей при ХПН может достигать 10 % и зависит от качества ПЗТ. Профилактика и лечение сердечных осложнений такие же, как и у взрослых.

ХПН обычно осложняется замедлением или прекращением роста, несмотря на соответствующее лечение и успешную трансплантацию почки. В число основных причин задержки роста при ХПН входят первичные заболевания почек, недостаточное питание, остеодистрофия, эндокринные нарушения и ацидоз. На разных стадиях развития ребенка каждый из этих факторов вносит свой вклад.

Процесс скелетного роста делят на 3 фазы: фазу младенчества, фазу детства и пубертатную фазу. В младенческой фазе, которая охватывает первый год жизни, линейный рост весьма интенсивен, затем он снижается; последующий период роста прерывается пубертатным скачком. У девочек он начинается примерно в 11 лет, у мальчиков — на 2 года позже. Следовательно, дети в грудном и пубертатном периодах наиболее подвержены повреждающим воздействиям на рост.

На первом году жизни значительная доля энергетических затрат расходуется на рост, и любое заболевание, сопровождающееся нарушением питания и сокращением энергетических поступлений в этот период, существенно влияет на рост. В связи с этим при лечении ребенка в данном периоде основной задачей является организация рационального питания, основанного на принципе адекватного обеспечения энергией и ограничения в белке. При вскармливании нормального ребенка материнским молоком достигается максимально сбалансированное питание, которое обусловливает низкую экскреторную нагрузку, так как избыток нутриентов расходуется на рост и построение тела.

Если во время первой фазы на показатели роста главным образом влияет поступление питательных веществ, то во второй — скорость роста в основном связана с действием гормона роста. Скорость роста в этом периоде часто не нарушена, а отставание является следствием замедления роста в первой фазе. Этим объясняется интерес исследователей к уровню секреции гормона роста или эффективности его действия при ХПН.

Гормон роста (ГР) — пептидный гормон с молекулярной массой 21 500, секретируемый передней долей гипофиза. Его синтез контролируется гипоталамическим гормоном ГР-рилизинг-гормоном, он стимулирует продукцию инсулиноподобного фактора роста 1 (соматомедин С) печенью и другими периферическими тканями, является анаболическим и вызывает повышенную ретенцию белка. Во многих работах показано влияние рекомбинантного человеческого гормона роста (РЧГР) на скорость роста у детей с ХПН, хотя полностью механизм этого влияния остается неясным. Эффективность лечения РЧГР была также подтверждена у большой группы детей с задержкой роста с претерминальной ХПН [Fine R.N. et al., 1996]. Семь из 8 пациентов, лечившихся РЧГР более 36 мес, достигли соответствующего возрасту роста, но дети на диализе хуже отвечали на лечение РЧГР [Wuhl E., 1996].

Дети препубертатного периода с терминальной ХПН как на перитонеальном диализе, так и на гемодиализе также отвечали на лечение РЧГР [Mehls О., Вгоуег М., 1994], хотя ответ был менее выражен, чем у детей с предтерминальной ХПН. Причина этих различий не совсем понята; это может быть связано, по крайней мере частично, с более старшим возрастом пациентов в диализной группе и тяжестью уремии у этих детей. Для достижения оптимального эффекта лечение РЧГР необходимо начинать в раннем возрасте и в додиализный период.

Доза РЧГР в упомянутых исследованиях составила около 1 МЕД/кг или 0,5 мг/кг подкожно 1 раз в неделю.

Одними из осложнений уремии являются снижение половой функции и замедление полового созревания.

По данным G.Rizzoni и соавт. (1986), от 1/4 до 1/2 всех детей пубертатного возраста с ТХПН имеют отставание в развитии половых органов и задержку полового созревания. Результаты исследований свидетельствуют о том, что вызванные уремией повреждения репродуктивной системы, наступившие до созревания гонад и во время полового созревания, вызывают большие изменения в экзокринной тестикулярной функции, чем при развитии ХПН после созревания гонад. Однако при долгосрочных наблюдениях отмечено, что если ребенок в пубертатном периоде длительное время страдал ХПН, то даже в этом случае в дальнейшем возможно восстановление эндокринной функции гонад после успешной трансплантации почки.

Патогенез задержки полового развития у детей с ХПН до сих пор остается неясным: то ли пубертатное развитие задерживает недостаточность выработки андрогенов, то ли это следствие неадекватной стимуляции развивающейся репродуктивной системы. Возможно, уремия нарушает центральные механизмы, контролирующие пульсирующее высвобождение гонадотропин-рилизинг-гормона.

По данным EDTA, в 1992 г. в Европе примерно 2000 детей моложе 15 лет находились на ПЗТ: 25 % — на ГД, 18 % — на ПД, 57 % перенесли трансплантацию [Loirat С. et al., 1994].

В настоящее время не существует общих противопоказаний к диализу и трансплантации даже у очень маленьких детей, так как технически диализ можно провести и новорожденному [Bunchman Т.Е., 1995]. Однако диализную терапию у детей с ХПН начинают только с целью последующей трансплантации почек. На каком бы виде диализа дети ни находились, их длительная реабилитация и жизнь на диализе невозможны.

До начала 80-х годов ГД во всем мире был основным видом ПЗТ у детей.

Основные принципы проведения гемодиализа у детей такие же, как у взрослых, но имеются некоторые особенности в технике проведения и требованиях к аппаратуре. Большой проблемой у маленьких пациентов является создание сосудистого доступа. У младенцев для хронического ГД может быть использован силиконовый катетер с дакроновой манжеткой с внутренним диаметром от 1,6 до 2,6 мм. Катетер вводят через подключичную или внутреннюю яремную вену, манжетку фиксируют в подкожном канале. Эти катетеры могут оставаться на месте довольно длительное время. У детей грудного возраста с массой тела около 10 кг уже можно сформировать петлевую фистулу из v.saphena с созданием анастомоза между дистальным ее концом в бок a.femoralis. У старших детей обычно формируют артерио-венозную фистулу Cimino-Brescia. Для получения адекватного потока крови требуются фистульные иглы размеров 18-14. При очень короткой области, доступной для пункции, вполне адекватным может быть проведение диализа по системе «единственная игла». Экстракорпоральный объем не должен превышать 8 мл/кг МТ или 10 % ОЦК, поэтому для проведения ГД у детей требуются специальные педиатрические кровопроводящие системы и диализаторы с малым объемом заполнения и площадью поверхности от 0,25 до 0,9 м2. Нестабильная гемодинамика — одно из наиболее частых осложнений при проведении ГД у детей. В целях предотвращения эпизодов гипотонии необходимы бикарбонатный диализ, индивидуально подобранный и точно контролируемый режим ультрафильтрации. Желательно, чтобы объем ультрафильтрации за 1 сеанс не превышал 5 % МТ. При необходимости удалить большее количество воды следует прибегать к раздельной ультрафильтрации или гемофильтрации. Обычная продолжительность сеанса диализа у ребенка — 3-4 ч с кратностью 3 раза в неделю.

Острые осложнения у детей такие же, как у взрослых, но у них чаще развивается синдром нарушенного равновесия (disequilibrium syndrome), поэтому при вхождении в диализную программу первые сеансы диализа следует проводить ежедневно по 2 ч и с небольшим потоком по крови. Уровень натрия в диализате должен быть немного выше, чем в плазме.

В 80-е годы отмечается стремительный рост доли ПД среди других видов ПЗТ. Впервые у ребенка постоянный амбулаторный перитонеальный диализ (ПАПД) был применен в Торонто в 1978 г. В Европе к 1982 г. было зарегистрировано 156 детей на ПАПД. К 1995 г. из 2000 детей, получавших диализ в США, 65 % были на ПД. У детей грудного возраста с ХПН в 97 % случаев применяется ПД. Это можно объяснить простотой, безопасностью, эффективностью, относительной дешевизной метода и тем фактом, что усовершенствование систем для ПАПД позволило снизить частоту перитонитов — наиболее частого и опасного осложнения ПД — с 1 случая за 1 мес лечения в 1970 г. до 1 случая за 35 мес (по данным 1990 г.). У детей частота перитонита выше — 1 раз за 16,5 мес лечения ПАПД [Verrina E., 1995]. Относительно высокий риск перитонита в детском возрасте может быть приемлем ввиду более короткого времени ожидания трансплантации почек.

У детей площадь брюшины по отношению к массе тела больше, чем у взрослых, однако клиренс очищения по мочевине примерно тот же. Это в какой-то степени связано с тем, что у детей значительно больше объем общей воды организма, и, следовательно, для снижения уровня мочевины в крови необходимо пропустить через мембрану больший объем воды. При соответствующем пересчете площадь эффективной мембранной поверхности и ее клиренс для большинства низкомолекулярных растворов практически одинаковые у взрослых и детей. Однако у детей в связи с относительно большим объемом залива (объем одного залива 35-45 мл на 1 кг массы тела) ПД все же эффективнее, чем у взрослых.

Наблюдение за детьми с ХПН на ПАПД подтвердило теоретические предпосылки, которые определяются биологической сущностью ПД. Действительно, у больных исчезают проблемы, связанные с биосовместимостью мембран, поддерживается сравнительно постоянный электролитный, водный и осмотический баланс организма. Возможно поэтому у больных с ХПН на ПД более длительно сохраняется остаточная функция почек, чем на ГД.

Цикличность ГД приводит к резким перепадам в наполнении кровеносного русла, в межклеточном и внутриклеточном пространствах, к быстрому падению осмолярности крови, массивному поступлению ацетата в кровь (при ацетатном ГД).

Клинически это проявляется:

во время ГД — ухудшением самочувствия больного, тошнотой и рвотой, эпизодами гипотензии, которые во время ГД могут быть очень тяжелыми вплоть до коллапса с нарушением мозгового кровообращения. Особенно тщательного контроля требует проведение ГД у детей. Несмотря на регулярно повторяющийся характер процедуры, каждый сеанс ГД — стресс для ребенка, связанный с болевыми ощущениями (пункция фистулы, тошнота, головная боль и пр.);

после диализа и в междиализном периоде у детей чаще, чем у взрослых, бывает синдром нарушенного равновесия, они тяжелее переносят жажду и чаще страдают от чрезмерного увеличения массы тела и артериальной гипертонии.

У детей на ПАПД практически не бывает внезапной гипотензии и синдрома нарушенного равновесия. Сама процедура смены пластиковых мешков с раствором для ПД, как правило, безболезненна, происходит дома, в привычной обстановке, и ее могут выполнять родители. Средняя длительность обучения родителей примерно 1-2 нед. Периодически (1 раз в 2 нед) производят анализы крови и осмотр ребенка врачом в клинике. Для ПАПД не требуется сложного электронного оборудования, частого посещения больницы. В связи с этим для детей, живущих на далеком расстоянии от диализного центра, ПАПД предпочтительней ГД.

Важным преимуществом является тот факт, что у детей при переходе с ГД на ПД увеличивается содержание гемоглобина. Это объясняется уменьшением кровопотери и гемолиза во время сеансов ГД, лучшим удалением токсинов с высокой молекулярной массой.

ПАПД позволяет жить практически без ограничения в диете, что важно для детей, которые трудно соблюдают диету и водный режим.

Обеспечение адекватного сосудистого доступа для проведения хронического ГД — очень сложная хирургическая проблема, иногда это калечащая операция, а риск ее часто неоправданно высок. В то же время перитонеальный доступ даже у новорожденных легко выполним, если же возникают осложнения, связанные с катетером, то они, как правило, не опасны для жизни.

Суммируя изложенное выше, можно сказать, что ПД является терапией выбора для детей, ожидающих пересадки почки, и тем более для тех, кому трансплантация временно не показана.

Результаты диализа и трансплантации у детей немного лучше, чем у взрослых. Трехлетняя выживаемость после первой труппой трансплантации возросла во всех странах с 89 % в 1980-1985 гг. до 94 % в 1986-1991 гг. Увеличение выживаемости наблюдалось во всех возрастных группах, хотя смертность остается несколько выше у детей младшей группы.

Литература

Ермоленко В.М. Хронический гемодиализ. — М.: Медицина, 1982. — С. 117-139.

Николаев А.Ю., Клепиков П.В., Лашутин С.В., Кухтевич А.В. Эффективность комбинации эритропоэтина с кальцитриолом у больных с хронической почечной недостаточностью на программном гемодиализе//Тер. арх. — 1995. — № 5. — С. 27-31.

Смирнов А., Козлов В. Клинические проявления атеросклероза у больных на гемодиализе//Нефрология. — 1998. — № 5(2). — С. 68-76.

Шостка Г.Д. Анемия и пути ее коррекции//В кн.: Лечение ХПН. — СПб. — 1997. — С. 242-274.

Шостка Г.Д. Анемия при почечной недостаточности//Нефрология. — 1997. — № 1. — С. 12-18.

Ahsan N. Intravenous infusion of total dose iron is superior to oral iron in treatment of anemia in peritoneal dialysis patients: a single center comparative study//J. Am. Soc. Nephrol. — 1998. — Vol. 9. — P. 664-668.

Albitar S., Genin R., Fen-Chong M. et al. High-dose alfacalcidol improves anaemia in patients on haemodialysis//Nephrol. Dial. Transplant. — 1997. — Vol. 12. — P. 514-518.

Amico G., Gentile M., Fellin G. et al. Effect of dietary protein restriction of renal failure: a prospective randomized trial//Nephrol. Dial. Transplant. — 1994. — Vol. 9 — P. 1590-1593.

Aparicio M., Combe C., Lafage M. et al. Метаболические эффекты низкобелковой низкофосфорной диеты у больных с хронической почечной недостаточностью//Клин. фармакол. и тер. — 1996. — № 5. — С. 15-18.

Ascer В., Кооmеn G., Koopman M. et al. Creatinine clearance during cimetidine administration for measurement of glomerular filtration rate//Lancet. — 1992. — Vol. 340. — P. 1326-1329.

Ashley C. The pharmacoeconomics of treating renal patients//J. Pharm. Pharmacol. — 1998. — Vol. 50. — P. 35.

Bonomini V., Coll L. Feliciangeli G., Nanni A. et al. Long-term comparative evaluation of synthetic and cellulosis membranes in dialysis//Int. J. Aitif. Organs. — 1994. — Vol. 17. — P. 397-398.

Brenner В., Meyer Т., Hosteller T. Dietary protein intake and the progressive nature of renal disease: the role of hemodynamically mediated glomerular injury in the pathogenesis of progressive glomerular sclerosis in ageing renal ablation and intrinsic renal disease//New Engl. J. Med. — 1982. — Vol. 307. — P. 6520-659.

Brox A., Zhang F., Guyda H., Gagnon P. Subtherapeutic erythropoietin and insulin-like growth factor-1 correct the anemia of chronic renal failure in the mouse//Kidney Int. — 1996. — Vol. 50. — P. 937-943.

Coli L., Manna G., Dalmastri V. et al. Evidence of profiled hemodialysis efficacy in the treatment of intradialytic hypotension//Int. J. Artif. Organs. — 1998. — Vol. 21. — P. 398-402.

Coresh J., Walser M., Hill S. Survival on dialysis among chronic renal failure patients treated with a supplemented low-protein diet//J. Am. Soc. Nephrol. — 1995. — Vol. 6. — P. 1379-1385.

Cruz D., Mahnensmith R., Brickel H., Perazella M. Midodrine is effective and safe therapy for intradialytic hypotension over 8 months of follow-up//Clin. Nephrol. — 1998. — Vol. 50. — P. 101-107.

Ditter I., Sharp D., McNulty C.A.M., Williams A., Banks R. et al. A prospective study of central venous hemodialysis catheter colonization and peripheral bacteremia//Clin. Nephrol. — 1999. — Vol. 51, N 1. — P. 34-39.

Dolson G. Do potassium deficient diets and K+ removal by dialysis contribute to the cardiovascular morbidity and mortality of patients with end stage renal disease?//Int. J. Artif. Organs. — 1997. — Vol. 20. — P. 134-13.

Dr?eke T., Barany P., Cazzola M. et al. Management of iron deficiency in renal anemia: guidelines for the optimal therapeutic approach in erythropoietin-treated patients//Clin. Neprol. — 1997. — Vol. 48. — P. 1-8.

Ducloux D., Fournier V., Rebibou J. et al. Hyperhomocyst(e)inemia in renal transplant recipients with and without cyclosporine//Clin. Nephrol. — 1998. — Vol. 49. — P. 232-233.

Dunea G., Swagel M., Bodiwala U., Arruda J. Intradialytic oral iron therapy//Int. J. Artif. Organs. — 1994. — Vol. 17. — P. 261-264.

Eidemark I., Friedberg M., Ladefoged S. et al. Intravenous versus subcutaneous administration of recombinant human erythropoietin in patients on haemodialysis and CAPD//Nephrol. Dial. Transplant. — 1991. — Vol. 7. — P. 526-529.

Erem C., Kulan K., Tuncer C. et al. Cardiac arrhythmias in patients on maintenance hemodialysis//Acta Cardiol. — 1997. — Vol. 52. — P. 25-36.

Fantuzzi S, Caico S., Amatruda O. et al. Hemodialysis-associated cardiac arrhythmias: a lower risk with bicarbonate?//Nephron. — 1991. — Vol. 58. — P. 196-200.

Farmer C, Goldsmith D., Sharpstone P., Kingsswood J. Maintenance of adequate dialysis in patient with peritoneal calcification using tidal peritoneal dialysis// Clin. Nephrol. — 1998. — Vol. 49. — P. 55-58.

Fenton S., Schaubel D., Desmeules M. et al. Hemodialysis versus peritoneal dialysis: a comparison of adjusted mortality rates//Am. J. Kidney Dis. — 1997. — Vol. 30. — P. 334-342.

Fishbane S., Galgano C., Langley R. et al. Reticulocyte hemoglobin content in the evaluation of iron status of hemodialysis patients//Kidney Int. — 1997. — Vol. 52. — P. 217-222.

Fudin R., Jaichenko J., Shostak A., Bennett M., Gotloib L. Correction of uremic iron deficiency anemia in Hemodialyzed Patients: a prospective study//Nephron. — 1998. — Vol. 79. — P. 299-305.

Gastaldello K., Vereestraeten A., Nzame-Nze T. et al. Resistence to erythropoietin in iron-overloaded hemodialysis patients can be overcome by ascorbic acid administration//Nephrol. Dial. Transplant. — 1995. — Vol. 10. — Suppl. 6. — P. 44-47.

Gejyo F., Odani S., Yamada T. et al. ?2-Microglobulin: a new form of amyloid protein associated with chronic hemodialysis II//Kidney Int. — 1986. — Vol.30. — P. 385 -390.

Giordano C. Prolongation of survival for decade or more by low protein diet//In: Giordano C., Friedman E. (eds) Uremia. Pathobiology of patients treated for ten years or more. — Milan, 1981. — P. 4-7.

Giovannetti S., Maggiore Q. A low nitrogen diet with proteins of high biological value for severe chronic uremia//Lancet. — 1964. — Vol. 1. — P. 1000-1003.

Golan E., Radnay J., Goldman J. et al. Relation between transferrin saturation index and red cell size and haemoglobin content in haemodialysis patients//Nephrol. Dial. Transplant. — 1994. — Vol. 9. — P. 1030-1031.

Granolleras C., Zein A., Oules R. et al. Continuous administration of intravenous iron during haemodialysis //Nephrol. Dial. Transplant. — 1997. — Vol. 12. — P. 1007-1008.

Hasselwander O., Master D., Fogarty D. et al. Serum paraoxonase and platelet-activating factor acethydrolase in chronic renal failure//Clin. Chem. — 1988. — Vol. 44. — P. 179-181.

Horl W., Cavill I., Macdougall I.C. et al. How to diagnose and correct iron deficiency during r-huEPO therapy — a consensus report//Nephrol. Dial. Transplant. — 1996. — Vol. 11.— P. 246-250.

Ixkes M., Koopman M., Asker B. et al. Cimetidine improves GFR-estimation by the Cockcroft an Gault formula//Clin. Nephrol. — 1997. — Vol. 4. — P. 229-236.

Jaar B., Denis A., Viron B. et al. Effects of long-term treatment with recombinant human erythropoietin on physiologic inhibitors of coagulation//Am. J. Nephrol. — 1997. — Vol. 17. — P. 399-405.

Khan G., Lewis F., Dasgupta M. ?2-Microglobulin amyloidosis presenting as esophageal perforation in a hemodialysis patients//Am. J. Nephrol. — 1997. — Vol. 17. — P. 524-527.

Kimura K., Tabei K., Asano T., Hosoda S. Cardiac arrythmias in hemodialysis patients//Nephron. — 1989. — Vol. 53. — P. 201-207.

Klahr S., Levey A., Beck G. et al. The effects of dietary protein restriction and blood pressure control on progression of chronic renal disease//New Engl. J. Med. — 1994. — Vol. 330. — P. 877-884.

Klefter R., Nielsen B. A hundred billion dollars a year on dialysis. How to calculate and what to compare?//Int. J. Artif. Organs. — 1998. — Vol. 21. — P. 319-320.

Kostner K., Clodi M., Bodlaj G. et al. Decreased urinary apolipoprotein (a) excretion in patient with impaired renal function//Europ. J. Clin. Invest. — 1998. — Vol. 28. — p. 447-452.

Kotaki M., Uday K., Henriquez M. et al. Maintenance therapy with intravenous iron in hemodialysis patients receiving erythropoietin//Clin. Nephrol. — 1997. — Vol. 48. — p. 63-64.

Labonia W. L-Carnitine effects on anemia in hemodialyzed patients treated with erythropoietin//Am. J. Kidney Dis. — 1995. — Vol. 26. — P. 757-764.

Lash J., Smith E. Is folate supplementation necessary in dialysis patients?//Int. J. Artif. Organs. — 1990. — Vol. 13. — P. 785-786.

Lima D., Fonseca J., Godoy D. Baseline variables associated with early death and extended survival on dialysis//Renal Failure. — 1998. — Vol. 20. — P. 581-587.

Locatelli F., Albert! D., Graziani G. et al. Prospective randomized multicentre trial of effect of protein restriction on progression of chronic renal failure// Lancet. — 1991. — Vol. 337. — P. 1299-1304.

Macdougall I., Hutton R.D., Cavill I. et al. Poor response to treatment of renal anemia with erythropoetin corrected by iron given intravenously//Brit. J. Med. — 1989. — Vol. 299. — P. 157-158.

Macdougall I. Poor response to erythropoetin: practical guideness on investigation and management//Nephrol. Dial. Transplant. — 1995. — Vol. 10. — P. 607-614.

Macdougall J. Merits of percentage hypochromic red cells as marker of functional iron deficiency//Nephrol. Dial. Transplant. — 1998. — Vol. 13. — P. 847-849.

Macdougall I. Meeting the challenges of a new millennium: optimizing the use of recombinant human erythropoietin //Nephrol. Dial. Transplant. — 1998. — Vol. 13. — Suppl. 2. — P. 230-270.

Magocsi M., Takacz Sz., Arati A. et al. Calcitriol enhances the effect of Rh-Epo on erythroid differentation//Int. J. Artif. Organs. — 1997. — Vol. 20. — P. 502.

Markowitz G.S., Kahn G.A., Feingold R.E. et al. An evaluation of the effectiveness of oral iron therapy in hemodialysis patients receiving recombinant human erythropoietin//CIin. Nephrol. — 1997. — Vol. 48. — P. 34- 40.

Minetti L. Erythropoietin treatment in renal anemia. How high should the target hematocrit be?//J. Nephrol. — 1997. — Vol. 10. — P. 117-119.

Mith W. The influence of the diet on progression of renal insufficiency//Ann. Rev. Med. — 1984. — Vol. 35. — P. 249-264.

Miyake T., Kung C.K.-H., Goldwasser E. Purification of human erythropoietin//J. Biol. Chem. — 1977. — Vol. 252. — P. 5558-5564.

Moore M., Eggers P. Minorities have the highest incidens of end stage kidhey disease in the U.S.//Hypertension. — 1993. — Vol. 21. — P. 591.

Moore M. End-stage renal disease: a southern epidemic //Southern Med. J. — 1994. — Vol. 87. — P. 1013-1017.

Morita T., Suzuki M., Kamimura A., Hirasawa Y. Amyloidosis of a possible new type in patients receiving long-term hemodialysis//Arch. Path. — 1985. — Vol. 109 — P. 1029-1032.

Muirhead N., Bagrman J., Burgess E. et al. Evidence-based recomendation for the clinical use of recombinant human erythropoietin//Am. J. Kidney Dis. — 1995. — Vol. 26. — Suppl. 1. — P. 1-24.

Musolino R., De Domenico P., Troilo G. et al. Cerebral atrophy and cognitive impairment in long-term hemodialyzed patients//New Trends Exp. and Clin. Psychiatry. — 1992. — Vol. 8. — P. 119-125.

Nahas A., Masters-Thomas A., Brady S. et al. Selective effects of low protein diets in chronic renal disease//Brit. Med. J. — 1984. — Vol. 289. — P. 1337-1341.

Nelson S., Hawkins P., Richardson S. et al. Imaging of hemodialysis-associated amyloidosis with ml-serum amyloid P component//Lancet. — 1991. — Vol. 338. — P. 3350-3390.

Omenn G., Beresford S., Motulsky A. Preventing coronary heart disease: B vitamins and homocysteine//Circulation. — 1998. — Vol. 97. — P. 421-424.

Oymak O., Akpolat T., Arik N. et al. Hyperammonemic encephalopathy due to vitamin D — induced hypercalcemia in a uremic patients//Nephron. — 1994. — Vol. 66. — P. 369.

Perry I., Refsum H., Morris H. et al. Prospective study of serum total homocysteine concentration and risk of stroke in middleagea british men//Lancet. — 1995. — Vol. 346. — P. 1395-1398.

Pietzak I., Czarnecki R., Baczyk K., Antoniewicz K. Uremic polyneuropathy in conservatively treated (non-dialyzed) or in dialyzed patients//Przeg. Lek. — 1996. — Vol. 53. — P. 544-548.

Potter G., Johnson R., Fink G. Role of endothelin in hypertension of experimental chronic renal failure//J. Am. Heart Ass. — 1997. — Vol. 30. — P. 1578-1584.

Ramirez G., Bruegeemeyer C., Newton J. Cardiac arrhythmias on hemodialysis in chronic renal failure patients//Nephron. — 1984. — Vol. 36. — P. 212-218.

Riley S., Rutherford S., Rutherford P. Low carnitine levels in hemodialysis patients: relationship with functional activity status and intradialytic hypotension//Clin. Nephrol. — 1997. — Vol. 48. — P. 392-393.

Ritz E., Amman K. Optimal haemoglobin during treatment with recombinant human erythropoietin//Nephrol. Dial. Transplant. — 1998. — Vol. 3. — Suppl. 2. — P. 16-22.

Rumble J., Cooper M., Soulis T. et al. Vascular hypertrophy in experimental diabetes: role of advanced glycation products//J. Clin. Invest. — 1997. — Vol. 99. — P. 1016-1027.

Savage T., Giles M., Tomson C. and A.E.Raine. Gender differences in mediators of left ventricular hypertrophy in dialysis patients//Clin. Nephrol. — 1998. — Vol. 49. — P. 107-112.

Shibagaki Y., Takaichi K. Significant reduction of the large-vessel blood volume by food intake during hemodialysis//Clin. Nephrol. — 1998. — Vol. 49. — P. 49-54.

Silver S. Cerebral edema after hemodialysis: the «reverse urea effect* lives//Int. J. Artif. Organs. — 1998. — Vol. 21. — P. 247-250.

Siniukhin K, Stetsyuk E. Furancarboxylic acid — factor of hemodialysys anemia?//Int. J. Artif. Organs. — 1992. — Vol. 15. — P. 541.

Smans K., Van Landeghem G., D’Hae P. et al. Is there a link between erythropoietin therapy and adynamic bone disease?//Nephrol. Dial. Transplant. — 1996. — Vol. 11. — P. 1248-1249.

Sobh N., Sheashaa H., Tantawy A., Ghonein M. Study of effects of optimization of dialysis and protein intake on neuromuscular function in patients under maintenance hemodialysis treatment//Am. J. Nephrol. — 1998. — Vol. 18. — P. 399-403.

Sombolos K., Tsitamidou Z., Kyriazis G. et al. Clinical evaluation of four different high-flux hemodialyzers under conventional conditions in vivo//Am. J. Nephrol. — 1997. — Vol. 17. — P. 406-412.

Stein G., Funfstuck R., Klemm A., Maiwald J. Protein-restriktion bei chronischer Niereninsuffizienz//Nieren und Hochdruckkrank. — 1997. — Bd 26. — S. 272-276.

Sulzbacher L., Delling G. Dialyseassoziierte Amyloidose als Ursache fur Schenkelhalsfrakturen//Nieren und Hochdruckkrank. — 1998. — Vol. 27. — S. 262-269.

Sumamoto M., Kuze K., Iehara N. et al. Expression of heat shock protein 47 is increased in remnant kidney and correlates with disease progression//Int. J. Exp. Path. — 1998. —Vol. 79. — P. 133-140.

Suzuki R., Tsumura K., Inoue T. et al. QT Interval prolongation in patients receiving maintenance hemodialysis//Clin. Nephrol. — 1998. — Vol. 49. — P. 240-244.

Tarng D., Huang T. Uraemic pericarditis: a reversible inflammatory state of resistance to recombinant human erythropoietin in haemodialysis patients//Nephrol. Dial. Transpl. — 1997. — Vol. 12. — P. 1051-1054.

Toto R., Shuits L. et al. Efficacy and tolerability of losartan in hypertensive patients with renal impairment// Hypertension. — 1998. — Vol. 31. — P. 684-691.

Vita G,, Savica V., Milone S. et al. Uremic autonomic neuropathy: recovery following bicarbonate hemodialysis/ /Clin. Nephrol. — 1996. — Vol. 45. — P. 56-60.

Wcishio M., Okida S., Mizoue T. et al. Risk factors for left ventricular hypertrophy in chronic hemodialysis patients//Clin. Nephrol. — 1997. — Vol. 47. — P. 362-366.

Welter J., Wu S., Ferguson C., Hawthorne V. End-stage renal disease in Michigan//Arn. J. Nephrol. — 1995. — Vol. 5. — P. 84-95.

Woittiez A., Huysmans F., Bailey R. et al. A comparison of the safety and efficacy of mibefradil and nifedipine SR in patients with renal disease and hypertension//Clin. Nephrol. — 1998. — Vol. 49. — P. 160-166.

Wu Z., Bao X. Effects of benazepril on insulin resistance and glucose tolerance in uremia//Clin. Nephrol. — 1998. —Vol. 50. — P. 108-112.

Zazgornic J., Biesenbach G., Forsteinlehner M., Stum-mvoll K. Profile of antihypertensive drugs in hypertensive patients on renal — replacement therapy (RRT)//Clin. Nephrol. — 1997. — Vol. 48. — P. 337-340.

Игнатова M.C., Beльтищев Ю.E. Детская нефрология. — Л.: Meдицина, 1989. — 456 c.

Папаян А.B., Caвeнкова H.Д. Kлиническая нефрология детского возраста. — CПб., 1997. — 637 c.

Цыбышева А.К. Нарушения фосфорно-кальциевого обмена у детей с хронической почечной недостаточностью//Coвременные методы диагностики и лечения нефро-урологических заболеваний у детей. — 1998. — C. 103-107.

Bosch A., Ulmer H.E., Keller H.E. et al. Electrocardiographic monitoring in children with chronic renal failure //Pediatric Nephrology. — 1990. — Vol. 4. — P. 40-44.

Brown E.M., Gamba G., Riccardi R. et al. Cloning and charactirization of an extracellular Ca2-sensing receptor form bovine parathyroid//Nature. — 1993. — Vol. 366. — P. 575-580.

Bunchman T.E. Chronic dialysis in the infant less than 1 year of age//Pediatr. Nephrol. — 1995. — Vol. 9. — Suppl. 1.

Fennell R.S., Fennell E.B., Carter R.L. et al. Association between renal function and cognition in childhood chronic renal insufficiency//Pediatric Nephrology. — 1990. — Vol.4. — P. 16-20.

Fine R.N., Kohaut E., Brown D. et al. Long-term treatment of growth retarded children with chronic renal insufficiency with recombinant human growth hormone// Kidney Int. — 1990. — Vol. 49. — P. 781-785.

Goren A., Closer J., Drukker A. Diastolic function in children and adolescents on dialysis and after kidney transplantation: an echocardiographic assessment// Pediatric Nephrology. — 1993. — Vol. 7. — P. 725-728.

Kilav R., Silver J., Naveh-Many T. Parathyroid hormone gene expression in hypophosphatemic rats//Journ. Clin. Investig. — 1995. — Vol. 96. — P. 32-33.

Klaus G., Mehls O., Ritz E. Is intermittent calcitriol safe and effective in renal secondary hyperparathyroidism?// Lancet. — 1996. — Vol. 337. — P. 800-801.

Krempien B., Mehls O., Ritz E. Morphological studies on pathogenesis of ephiphyseal slipping in uremic children //Virchows Archiv. — 1974. — Vol. 362. — P. 129.

Loirat C. et al. Report on management of renal failure in children in Europe, XXIII, 1992//Nephrology Dialysis Transplantation. — 1992. — Suppl. 1. — P. 26-40.

Mehls O., Ritz E. Renal osteodystrophy//Pediatric nephrology (2nd edn)//Ed. M.A.Holliday, T.M.Barratt a. R.L.Vernier. — Baltimore: Williams and Wilkins, 1987. — P. 852-879.

Mehls O., Broyer M. Growth response to recombinant human growth hormone in short prepubertal children with chronic renal failure with or without dialysis//Acta Paediatrica Suppl. — 1994. — Vol. 399. — P. 81-87.

Milliner D.S., Zingmeister A.R., Lieberman E., Landing B. Soft tissue calcification in pediatric patients with end-stage renal disease//Kidney Int. — 1990. — Vol. 38. — P. 931-936.

Morris K.P., Skinner J.R., Wren C. et al. Cardiac abnormalities in end-stage renal failure and anemia// Archives of Disease in Childhood. — 1993. — Vol. 68. — P. 637-643.

Rizzoni G. et al. Combined report on regular dialysis and transplantation of children in Europe 1985//EDTA Registration Committee. — 1986.

Rizzoni G., Broyer M., Ehrich J.H.H. et al. The use of continuous peritoneal dialysis in Europe for the treatment of children with end-stage renal failure//EDTA Registry, Nephrology Dialysis Transplantation. — 1990. — Vol. 5. — P. 985-990.

Scharer K., Rauh W., Ulmer H.E. The management of hypertension in children with chronic renal failure// Hypertension in children and adolescents//Ed. S.Giovannetti, M.I.New, S.Gorini. — New York: Raven Press, 1981. — P. 239.

Scharer K., Muller-Wiefel D.E. Haematological complication of renal failure//Pediatric nephrology (2nd edn.)//Ed. M.A.Holliday, T.M.Barratt, R.L.Vernier. — Baltimore: Williams a. Wilkins, 1987. — P. 880-886.

Verrina E., Zacchello G. et al. And Italian Registry of Pediatric CPD Italy. Clinical experience in the treatment of very young infants with CPD//Perit. Dial. Intern. — 1995.—Vol. 15.—Suppl. 1.

Wuhl E., Harmer D., Nissel R. et al. Short children on dialysis treatment respond less to growth hormone than patients with chronic renal failure prior to dialysis// Pediatr. Nephrol. — 1996. — Vol. 10. — P. 294-298.