Пневмоцистная пневмония: клинико-диагностический и терапевтический алгоритм

Е.А.Лыкова
Городская клиническая больница №7, Москва

Возросшее значение пневмоцистной пневмонии связано с синдромом приобретенного иммунодефицита. До эры СПИДа пневмоцистная пневмония была редким заболеванием и встречалась в основном среди младенцев (особенно недоношенных новорожденных), больных, получавших иммуносупрессивную терапию, и пациентов с гемобластозами. На рубеже 70-80-х годов уходящего столетия стали поступать тревожные сигналы о возникновении нового заболевания среди мужчин-гомосексуалистов – пневмоцистной пневмонии. Пневмоцистная пневмония как типичная оппортунистическая инфекция проявляется в условиях недостаточности иммунитета, в первую очередь при СПИДе.
Патогенез. Редкость возникновения и развития пневмоцистоза связана с особенностями его возбудителя – Pneumocystis carinii. Ранее этот микроорганизм относили к простейшим, но генетический и биохимический анализ P.сarinii показал его таксономическую принадлежность к дрожжевым грибам [1].
P.сarinii может существовать в трех морфологических формах: спорозоит (внутрицистное тельце), трофозоит и циста. Наиболее характерной структурой является розетка, состоящая из 8 грушевидных спорозоитов, размером 1-2 мкм каждый, объединенных в цисту диаметром 7-10 мкм с толстой стенкой. Размножение P.сarinii сопровождается появлением большого количества ее мелких (до 1-5 мкм) вегетативных форм – трофозоитов [2].
P.сarinii обладают выраженной тропностью к легочной ткани, и пневмоцистоз в подавляющем большинстве случаев протекает как бронхолегочный процесс. Микроорганизмы прикрепляются к пневмоцитам, вызывая их десквамацию. В разгаре заболевания микроорганизмы обнаруживаются в больших количествах в вакуолизированных макрофагах, альвеолах, бронхиолах, в пенистом содержимом среди десквамированного эпителия, скоплений плазматических клеток и эозинофилов. Развивается интерстициальная моно-, лимфо- и плазмоцитарная инфильтрация [3].
Таблица. Инфицированность детского и взрослого населения СНГ Pneumocystis carinii по результатам сероконверсии [5]

Рисунок. Диагностика пневмоцистной инфекции

Таким образом, характерными проявлениями пневмоцистоза являются интерстициальная пневмония и реактивный альвеолит. Инфекция не склонна к генерализации даже в терминальной стадии заболевания, хотя такие формы могут встречаться. У больных без иммунодефицита инфекция, вызванная P.сarinii, часто протекает как банальное ОРЗ, бронхит, пневмония [4, 5].
Иммунная недостаточность играет решающую роль в развитии пневмоцистной пневмонии как при первичном инфицировании P.сarinii, так и при реактивации инфекции на фоне иммунодефицита. Наиважнейшее значение в патогенезе пневмоцистоза придается снижению Т-лимфоцитов-хелперов (CD4+). Более 90% всех случаев пневмоцистоза развивается при снижении CD4+ в периферической крови менее 200 клеток в 1 мл (при норме 640-1360 клеток в 1 мл). Гуморальный иммунитет также важен в защите организма от пневмоцистной инфекции. Хотя общего дефицита антител (АТ) в сыворотке периферической крови не наблюдается, выявлен дефицит некоторых изотипов антипневмоцистных АТ и экспериментально получен положительный эффект при введении гипериммунной сыворотки или моноклональных АТ к P.сarinii [6, 7].
Эпидемиология. P.carinii широко распространены в природе среди животных (крыс, мышей, собак, кошек, свиней, кроликов и др.). Но пневмоцистоз не относится к зоонозам, так как передачи инфекции от животных к человеку не происходит. По-видимому, это связано с генетической неоднородностью P.carinii и тропностью различных возбудителей к «своему» хозяину. У человека инфекция, вызванная P.сarinii hominis, является антропогенной, а путь передачи – инспирационный (воздушно-капельный, аэрогенный, ингаляционный). Зарегистрированы случаи трансплацентарной передачи пневмоцист [3].
Инфицированность P.сarinii чрезвычайно высока, зависит от возраста и условий жизни (см. таблицу). Заболевание чаще всего протекает бессимптомно. Высокий уровень противопневмоцистных АТ в сыворотке периферической крови при отсутствии клиники пневмоцистной пневмонии свидетельствует о латентно текущей инфекции и/или неспецифических проявлениях пневмоцистоза при ко-инфекциях респираторного тракта [4, 5].
Более 3/4 пневмоцистных пневмоний являются СПИД-ассоциированными. Остальные случаи приходятся на долю больных с первичным или вторичным иммунодефицитом, в том числе с ятрогенной иммуносупрессией. Пневмоцистной пневмонией заболевают лица [5]:
со СПИДом – 60%;
с гемобластозами – 49%;
подвергнутые массивной иммуносупрессивной или кортикостероидной терапии:
а) при злокачественных новообразованиях – 4%;
б) при трансплантациях – 9-17%;
с идиопатическим СD4+ иммунодефицитом;
с туберкулезом;
с цитомегалией;
недоношенные или ослабленные новорожденные;
дети или взрослые, не получавшие достаточного количества белкового питания;
пациенты старческого возраста.

Клинико-лабораторные особенности. Инкубационный период пневмоцистной пневмонии колеблется от 8-10 дней до 5 нед. Начало заболевания ничем не отличается от банальных инфекций респираторного тракта. Далее развивается клиника типичной интерстициальной пневмонии, характеризующейся непродуктивным кашлем в течение нескольких недель, выраженной одышкой и симптомами нарастающей дыхательной недостаточности, скудностью физикальных проявлений и особенностями рентгенологической картины легких.
Различают 3 клинико-гистологические стадии болезни [2, 4, 6].
1. Отечная стадия длится 7-10 дней. У больных появляются сухой кашель и одышка при физической нагрузке, затем в покое. Интоксикация умеренная, температура нормальная или субфебрильная, в легких – ослабленное дыхание.
2. Ателектатическая стадия длится до 4 нед. Характерна резкая одышка (до 30-50 дыханий в 1 мин), навязчивый кашель со скудной, вязкой, редко пенистой мокротой, вздутие грудной клетки. Повышение температуры необязательно, но может быть до фебрильной. При аускультации выслушивается жесткое и/или ослабленное дыхание (местами или над всей поверхностью легких), иногда – сухие хрипы. По мере прогрессирования пневмонии могут нарастать симптомы дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности.
3. Эмфизематозная стадия (ее продолжительность вариабельна) характеризуется некоторым улучшением состояния больных, уменьшением одышки. На этой стадии имеются эмфизематозные лобулярные вздутия и возможно разрушение альвеолярных перегородок с развитием пневмоторакса.
Четкая стадийность пневмонии характерна для младенцев, тогда как при СПИД-ассоциированной пневмонии границы между стадиями стерты. У взрослых заболевание может протекать очень быстро – за 7-10 дней.
Рентгенологическая картина в начале заболевания неясная, затем выявляется прикорневое снижение пневматизации легочной ткани и усиление интерстициального рисунка. Более чем в половине случаев выявляются билатеральные облаковидные инфильтраты (симптом «бабочки»), а в разгаре заболевания – обильные очаговые тени («ватное» легкое).
В общем анализе крови выявляется гипохромная анемия, гиперлейкоцитоз до 50 х 109/л, эозинофилия. В биохимическом анализе крови характерно повышение лактатдегидрогеназы до 700-800 МЕ/л, при определении РаО2 выявляется артериальная гипоксемия.
Схема диагностики пневмоцистной пневмонии представлена на рисунке.
Специфическую диагностику проводят на основании обнаружения возбудителя или по показателям противоинфекционного гуморального иммунитета.
Паразитологический метод основан на прямом исследовании мазков из биоматериала респираторного тракта: мокроты, бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) и, по специальным показаниям, биоптатов легочной ткани. Может применяться в клинических, но чаще в цитологических и микробиологических лабораториях. Исследование нативной мокроты малоинформативно. Диагностическая ценность анализа индуцированной мокроты (ИМ), полученной с помощью ингаляции 3% NaCl или (у детей) путем надавливания на корень языка и собранной в чашку или на тампон, составляет (в зависимости от окраски) 80-90%. Исследование БАЛ, являющееся за рубежом рутинной процедурой, показано при отрицательном результате анализа ИМ. Его информативность достигает 90-97%.
При окрашивании мазков по Романовскому–Гимзе выявляются все формы пневмоцист, но анализ требует высокой квалификации специалиста. Мазок легче интерпретировать при специальных окрасках (по Гомори, толуидиновым синим), но они более трудоемки, дороги, длительны и не выявляют трофозоитов. Иммунофлюоресценция высокоинформативна, наглядна, быстра в выполнении, но дорогостояща. Моноклональные непрямые тест-системы для выявления пневмоцист в мазках методом РИФ выпускают «Диагностик Пастер», Франция, «Медак», Германия, «Ниармедика», Россия.
ПЦР-диагностика отделяемого респираторного тракта показала хорошие результаты в сравнении с другими методами. Высокочувствительные и специфичные серологические исследования (РНИФ, ИФА), незаменимые при эпидемиологических исследованиях и в оценке течения латентных инфекций, способны служить диагностическим методом пневмоцистной пневмонии при исследованиях в парных сыворотках.
Лечение и профилактика. Несмотря на то, что P.сarinii относится к дрожжеподобным грибам, известные противогрибковые средства на нее не действуют. Для лечения рекомендуются следующие препараты .
1. Триметропим/сульфаметоксазол (ко-тримоксазол). Препарат первого ряда для лечения и профилактики пневмоцистоза. Оказывает бактерицидное действие на P.carinii. Ко-тримоксазол применяют при нетяжелых формах заболевания (PaO2 > 70 мм рт. ст.) внутривенно или внутрь, при тяжелых – только внутривенно. Суточная доза составляет 10–15 мг/кг (расчет по триметоприму), препарат вводится каждые 6–8 часов (обычно назначается в дозе 1920 мг 3 раза в день). Длительность лечения – 3 нед. Возможны побочные эффекты, характерные для сульфаниламидов. Резистентность к препарату развивается медленно.
2. Дапсон применяют в комбинации с триметопримом для лечения легких и среднетяжелых форм пневмоний. По эффективности не уступает комбинации сульфаметаксозол/триметоприм, используемой per os. В монотерапии дапсон малоэффективен, и к нему развивается резистентность P.carinii. Дозы дапсона –1 мг/кг (до100 мг в сутки) в 1 прием + 20 мг/кг триметоприма в сутки не менее 3 нед.
3. Пентамидин (в 2 формах) используется при СПИД-ассоциированных пневмониях ввнутривенно капельно 2,5-4 мг/кг 1 раз в сутки 2-3 нед. Из-за тяжелых побочных эффектов применение ограничено. Монотерапия аэрозолью эффективна только для профилактики, но не для лечения пневмоцистной пневмонии.
4. Атоваквон внутрь используется в дозе 750 мг 2 раза в день при нетяжелых формах и непереносимости триметоприм/сульфаметоксазола. Он менее токсичен, но и менее эффективен, чем последний.
5. Триметрексат (метотрексат) несколько уступает по эффективности триметоприм/сульфаметоксазолу. Используется при непереносимости последнего и неэффективности другой терапии в лечении от легких до тяжелых форм заболеваний совместно с препаратами фолиевой кислоты (лейковорином).
В схемы лечения могут входить антибиотики линкозамины (клиндамицин) или макролиды в комбинации с основными препаратами, коротким курсом – кортикостероиды, ингаляционное применение сурфактанта. Перспективными являются новые противогрибковые антибиотики, действующие на P.carinii: бенаномицины, пневмокандины.
Профилактика проводится пациентам при снижении CD4+ ниже 200 клеток в 1 мл [5]. Схемы приведены в соответствующих руководствах [5].

Литература
1. Джавец Э., Мельник Дж., Эйдельберг Э. Руководство по медицинской микробиологии, (пер. с англ.)// М., «Медицина». 1982; 2: 364-5.
2. Murrey P (ed.), Baron M, Pfaller M et al. Manual of clinical microbiology.// Wash., Amer. Soc. Microbiol. 1999.-7th ed. P.1200-11.
3. Koneman EW, Albi SD, Jangle WM et al (eds.). Color atlas and textbook of Diagnostic Microbiology.// Philadelphia, Lippincott. 1997; P.1140-43.
4. Лыкова Е.А., Боковой А.Г., Бондаренко В.М. и др. Спектр пневмотропных возбудителей при острых бронхитах и пневмониях у детей.//Антибиотики и химиотер. 2000; 9: 13-9.
5. Пневмоцистоз – эпидемиология, клиника, диагностика и лечение. //Методические рекомендации комитета здравоохранения г. Москвы №48. М., 1999; 17С.
6. Каражас Н.В., Дехнич А.В.. Пневмоцистная пневмония: клинические и микробиологические аспекты.//Клин. микробиол. и антимикробная химиотер. 1999; 1: 12-22.
7. Ющук Н.Д., Царегородцев А.Д. (ред.). Лекции по инфекционным болезням.//М., ВУНМЦ. 1996; .460-5.