Клинико-микробиологические обоснования выбора антибактериальных препаратов при обострении хронического бронхита

С.В.Яковлев
Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Хронический бронхит (ХБ) относится к наиболее частым инфекциям в амбулаторной практике. В отличие от острого трахеобронхита, вызываемого преимущественно различными вирусами, в этиологии обострения ХБ преобладают бактериальные возбудители.
В большинстве проведенных эпидемиологических исследований отмечено, что наиболее актуальными возбудителями заболевания являются Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis. На долю этих трех возбудителей приходится 2/3 всех случаев обострения ХБ. Реже встречаются другие микроорганизмы — Haemophilus parainfluenzae, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae. Определенную роль в этиологии ХБ могут играть и атипичные внутриклеточные микроорганизмы — Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, однако гораздо меньшую по сравнению с внебольничной пневмонией.
При разработке программы рационального выбора антибактериальных препаратов при обострении ХБ необходимо оценить несколько важных моментов: частоту выделения возбудителей ХБ, их чувствительность к антибиотикам, а также возможности применения тех или иных антибактериальных препаратов с точки зрения их сравнительной эффективности и безопасности. Прежде всего следует остановиться на характеристике основных возбудителей, вызывающих обострение ХБ.
Haemophilus influenzae
Является самым частым возбудителем обострения ХБ у больных всех возрастных групп. Этот микроорганизм выделяется в 25-40% случаев заболевания. Основной механизм устойчивости H.influenzae связан с продукцией ферментов b-лактамаз, которые разрушают некоторые b-лактамные антибиотики — природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I поколения, частично — цефаклор. b-Лактамазы, продуцируемые H.influenzae, эффективно подавляются ингибиторами (клавулановая кислота, сульбактам), поэтому высокую активность проявляют ингибитор-защищенные пенициллины, в частности, амоксициллин/клавуланат. Среди других b-лактамов эффективны цефалоспорины II-III поколения. Частота продукции b-лактамаз у H.influenzae, по данным Европейского многоцентрового исследования Alexander Project, составляет от 1 до 26%, в среднем 15%, однако имеются существенные межрегиональные различия. В России серьезные исследования по оценке антибиотикочувствительности H.influenzae не проводились, на основании ограниченных наблюдений имеются данные, что в московском регионе частота распространения b-лактамаз у этого микроорганизма составляет менее 10%.
Таблица 1. Этиологическая структура обострения ХБ

Таблица 2. Эмпирическая антибактериальная терапия обострения ХБ

При инфекциях, вызванных штаммами H.influenzae, не продуцирующими b-лактамазы, надежной эффективностью обладают аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин), которые можно считать средствами выбора, так как по эффективности они не уступают ингибитор-защищенным пенициллинам и цефалоспоринам II поколения.
Чувствительность H.influenzae к другим антибактериальным препаратам варьирует. Высокая чувствительность сохраняется к фторхинолонам и доксициклину (частота устойчивых штаммов менее 1%), несколько меньшая — к ко-тримоксазолу (частота устойчивых штаммов в Европе составляет от 6 до 35%, в среднем около 13%).
Хотя большинство штаммов H.influenzae чувствительны к макролидным антибиотикам, эти препараты нельзя рассматривать как эффективные средства в отношении этого микроорганизма. Это связано с тем, что для макролидов характерны пограничные значения МПК в отношении H.influenzae (от 1 до 8 мг/л). Концентрации макролидных антибиотиков в крови, мокроте и тканях бронхолегочной системы, как правило, ниже значений их МПК в отношении H.influenzae, что не позволяет рассчитывать на эрадикацию возбудителя. Это характерно для всех макролидов, в том числе азитромицина, который рассматривается как самый активный in vitro в отношении H.influenzae. Данное утверждение нашло подтверждение в клиническом исследовании, в котором было показано, что на фоне применения азитромицина не достигается эрадикация возбудителя из полости среднего уха у больных с острым отитом (R.Dagan, 1997).
Streptococcus pneumoniae
Является вторым по частоте возбудителем обострения ХБ (15-30%). Пневмококки облают разнообразными механизмами устойчивости к антибиотикам. В последние годы наблюдается неуклонная тенденция нарастания устойчивости пневмококков к пенициллинам и некоторым другим антибиотикам. В Европе частота устойчивых к пенициллину штаммов пневмококков в разных регионах колеблется от 0 до 32%, приводятся данные и о более высоком уровне резистентности (до 60%). В нашей стране данные об устойчивости пневмококков к пенициллину ограничены. По данным С.В.Сидоренко (1999), в Москве 5% пневмококков являются высокоустойчивыми к пенициллину, 32% характеризуются промежуточной устойчивостью.
Пенициллинрезистентные штаммы S.pneumoniae, как правило, устойчивы также к аминопенициллинам, цефалоспоринам I и II поколения; обычно сохраняют активность цефалоспорины III-IV поколения и карбапенемы. Устойчивость к пенициллину часто ассоциируется с устойчивостью к макролидам, тетрациклинам, ко-тримоксазолу. Ингибитор-защищенные пенициллины в этом случае не имеют преимуществ перед амоксициллином, так как механизм устойчивости пневмококков связан не с продукцией b-лактамаз, а с модификацией мишени — пенициллинсвязывающих белков.
Интерес вызывает тот факт, что пенициллины и цефалоспорины сохраняют на сегодняшний день эффективность при инфекциях дыхательных путей, вызванных пенициллинрезистентными штаммами пневмококка. Например, при бронхитах пневмококковой этиологии высокую эффективность проявляет амоксициллин в больших дозах (3 г в сутки) независимо от чувствительности возбудителя к этому препарату.
Гораздо более важным является проблема устойчивости пневмококков к другим антибактериальным препаратам, например, макролидам, так как в этом случае устойчивость к антибиотику может сопровождаться неэффективностью лечения. Частота устойчивости пневмококков к макролидам в Европе составляет в среднем около 20%, достигая в некоторых странах 40%. Имеются данные, что частота устойчивости пневмококков к макролидам в Москве составляет 12%. Часть штаммов S.pneumoniae, устойчивых к 14-членным макролидам (эритромицину, кларитромицину, рокситромицину), могут сохранять чувствительность к 16-членным макролидам (спирамицину, мидекамицину). Какое это может иметь клиническое значение, сказать сложно, так как клиническая оценка этих различий не проводилась.
В настоящее время можно утверждать, что макролидные антибиотики не являются оптимальными средствами для лечения пневмококковых инфекций.
Следует также отметить высокий уровень устойчивости пневмококков к ко-тримоксазолу. В разных странах Европы частота устойчивых штаммов стабильно составляет 30-40%. Устойчивость пневмококков к тетрациклинам также достаточно велика — около 20%.
Аминогликозидные антибиотики (в частности, гентамицин) не обладают природной активностью в отношении пневмококков и поэтому не могут рассматриваться в качестве эффективных средств для лечения внебольничных инфекций дыхательных путей.
Фторхинолоны I поколения (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин) обладают низкой природной активностью в отношении пневмококков. Несмотря на то, что, по данным Европейского исследования Alexander Project, устойчивость S.pneumoniae к офлоксацину не велика (1-6%), из-за низкой активности эти препараты не могут быть рекомендованы для лечения пневмококковых инфекций дыхательных путей. Перспективны в этом отношении новые препараты — фторхинолоны II поколения, обладающие повышенной антипневмококковой активностью. К ним относятся моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин и другие, однако их появление в клинической практике ожидается через 1-2 года.
Moraxella catarrhalis
Значение этого микроорганизма в этиологии бронхитов и других инфекций дыхательных путей дискутабельно и, по всей видимости, несколько переоценивается. В любом случае лечение инфекции, вызванной M.catarrhalis, не представляет каких-либо сложностей. Хотя примерно 90% штаммов этого микроорганизма продуцирует b-лактамазы, последние эффективно подавляются ингибиторами, в связи с чем высокоэффективен амоксициллин/клавуланат. Среди других антибиотиков высокую природную активность в отношении M.catarrhalis проявляют цефалоспорины II-III поколения, фторхинолоны, макролиды, тетрациклины, ко-тримоксазол.
Staphylococcus aureus
Стафилококки являются нечастыми возбудителями ХБ, однако их значение может возрастать у пациентов пожилого возраста и при наличии бронхоэктазов (см. далее).
Стафилококки проявляют высокий уровень природной чувствительности к b-лактамам, причем наименьшие значения МПК характерны для природных и аминопенициллинов. В ряду цефалоспоринов от I к III поколению активность несколько снижается, однако реального клинического значения это не имеет. Исключением являются оральные цефалоспорины цефтибутен и цефиксим, которые практически лишены антистафилококковой активности.
В то же время уровень приобретенной резистентности стафилококков к природным пенициллинам и аминопенициллинам, связанной с продукцией b-лактамаз, достаточно высок (60-80%), что делает эти препараты неэффективными при стафилококковых инфекциях. Стафилококковые b-лактамазы эффективно подавляются ингибиторами, что обеспечивает высокую активность защищенных пенициллинов (амоксициллин/клавуланат). Также стабильны к стафилококковым b-лактамазам цефалоспориновые антибиотики.
Наиболее важной современной проблемой стафилококковых инфекций является увеличение частоты штаммов S.aureus, устойчивых к метициллину (оксациллину), однако при внебольничных инфекциях дыхательных путей эти штаммы практически не встречаются. Другой существенной проблемой является увеличение резистентности S.aureus к макролидным антибиотикам, причем в отношении некоторых штаммов стафилококка, устойчивых к 14-членным макролидам и азитромицину, могут сохранять активность 16-членные макролиды.
Enterobacteriaceae
Значение этих микроорганизмов в этиологии бронхитов невелико. Однако в некоторых клинических ситуациях (например, пожилой возраст, сопутствующие заболевания) их роль может возрастать. Среди них наибольшее значение имеют Klebsiella pneumoniae и Escherichia coli. Основной механизм устойчивости этих микроорганизмов связан с продукцией плазмидных b-лактамаз широкого спектра и расширенного спектра. В первом случае разрушаются природные и полусинтетические пенициллины и цефалоспорины I поколения; активность сохраняют ингибитор-защищенные пенициллины и цефалоспорины II-III поколения. Во втором случае разрушаются все пенициллины и цефалоспорины; активность среди b-лактамов сохраняют только карбапенемы и в части случаев ингибитор-защищенные пенициллины. В то же время следует отметить, что штаммы энтеробактерий, продуцирующие b-лактамазы расширенного спектра, наиболее часто выделяются в стационарах и во внебольничных условиях встречаются редко. Среди других групп антибактериальных препаратов наиболее высокую активность в отношении Enterobacteriaceae проявляют фторхинолоны.
Этиологическая структура бронхитов
В большинстве фармакоэпидемиологических исследований ХБ изучались этиологическая структура заболевания и чувствительность возбудителей к антибиотикам без учета особенностей течения заболевания. В то же время имеются данные, что возраст больного, тяжесть заболевания, наличие осложнений могут влиять на этиологию заболевания.
Нами изучена этиологическая структура заболевания у 80 больных с обострением ХБ, причем данные проанализированы с учетом возраста больных, тяжести заболевания и наличия осложнений (табл.1).
У больных молодого и среднего возраста с нетяжелым течением заболевания в этиологии преобладают гемофильная палочка и пневмококк, другие микроорганизмы имеют меньшее значение. В то же время у больных пожилого возраста (как правило, с наличием сопутствующих заболеваний) значительно увеличивается частота выделения грамотрицательных бактерий, прежде всего K.pneumoniae, E.coli. При тяжелом течении заболевания (частота инфекционных обострений более 2 раз в год) или при наличии бронхоэктазов в этиологической структуре преобладают Enterobacteriaceae, S.aureus, P.aeruginosa, что следует учитывать при выборе оптимальной антибактериальной терапии.
Программа антибактериальной терапии ХБ
Выбор оптимального антибактериального препарата начальной эмпирической терапии должен основываться на данных о частоте выделения возбудителей и их чувствительности к препаратам. С учетом изложенных данных может быть предложена программа выбора антибиотиков (табл. 2).
При нетяжелом течении ХБ у больных молодого и среднего возраста препаратами выбора являются аминопенициллины, не уступающие по клинической эффективности защищенным пенициллинам и цефалоспоринам II поколения. Это объясняется достаточно высокой активностью препаратов в отношении основных возбудителей бронхита в этой группе больных — пневмококка и гемофильной палочки. Также эффективны доксициклин и ко-тримоксазол, однако следует учитывать возросшую в последние годы устойчивость основных возбудителей к этим препаратам. Возможность и целесообразность применения макролидов при бронхите обсуждалась ранее.
У больных пожилого возраста или при частых обострениях в этиологии заболевания приобретают значение Enterobacteriaceae, что необходимо учитывать при планировании антибиотикотерапии. Незащищенные аминопенициллины мало эффективны у этих больных. В этом случае оптимальными препаратами следует считать амоксициллин/клавуланат и цефуроксим аксетил, которые проявляют наиболее высокую активность в отношении всех указанных патогенов. Амоксициллин/клавуланат в настоящее время рассматривается в качестве стандарта лечения бронхитов.
У больных с бронхоэктазами в программу антибактериальной терапии желательно включать препараты с антипсевдомонадной активностью. Оптимальными средствами являются фторхинолоны, которые возможно применять как внутрь, так и парентерально. В тяжелых случаях у госпитализированных больных возможно парентеральное применение цефалоспорина III поколения цефтазидима.