Недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы и муковисцидоз

В настоящее время известны врожденные заболевания с изолированным выпадением липазной (синдром Sheldon-Rey), амилазной или протеазной функций поджелудочной железы. Однако, в клинической практике чаще приходится иметь дело со смешанной недостаточностью с преобладанием липазной дисфункции.

Значительная недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы с выпадением преимущественно липазной активности проявляется непереваренным частым, иногда обильным, стулом с характерным жирным блеском и своеобразным запахом. Описанная картина характерна для таких тяжелых заболеваний как муковисцидоз, синдром Швахмана-Даймонда и врожденная липазная недостаточность. В то же время умеренная или незначительная панкреатическая недостаточность может сопровождать многие гастроэнтерологические заболевания, например, целиакию, может быть симптомом хронического панкреатита и часто выявляется лишь при проведении специального обследования.

Синдром Швахмана-Даймонда — врожденное заболевание, которое характеризуется панкреатической недостаточностью (преимущественно — липазной) на фоне гипоплазии поджелудочной железы, гематологическими сдвигами (чаще — нейтропенией, но также могут наблюдаться анемия и тромбоцитопения), задержкой роста, костными аномалиями (метафизарная дисхондроплазия, чаще поражаются головки бедренных костей и коленные суставы, возможны клинодактилия, гиполпазия фаланг, узкая грудная клетка). Клиническая картина полиморфна и зависит от преобладающего синдрома. В случае доминирования панкреатической недостаточности заболевание проявляется жирным стулом и гипотрофией, различной степени выраженности, что требует заместительной терапии высокоактивными препаратами панкреатических ферментов. Нарушение функции костного мозга приводит к развитию иммунодефицитного состояния и рецидивирующим инфекциям. Прогноз определяется в большей степени выраженностью гематологических сдвигов, особенно, нейтропении и, как следствие, частотой инфекционных осложнений.

Врожденная липазная недостаточность проявляет себя с рождения учащенным жирным стулом и всеми соответсвующими лабораторными признаками. Сложность диагностики этого заболевания связана с необходимостью исключить все прочие заболевания, проявляющиеся панкреатической недостаточностью. В случае адекватной коррекции нарушенной функции поджелудочной железы высокоактивными препаратами пакнератических ферментов прогноз отноительно благоприятный.

Описаны также случаи врожденной изолированной недостаточности амилазы, которая проявляется диареей с амилореей,а также трипсина и энтерокиназы, проявляющиеся диареей с креатореей, гипопротеинемией и гипопротеинемическим отеками. Эти заболевания встречаются крайне редко, но их следует учитывать в ходе дифференциальной диагностики.

Среди приобретенных форм панкреатической недостаточности следует отметить панкреатическую недостаточность при хроническом панкреатите, относительно редко встречающуюся у детей, а также панкреатическую недостаточность в следствие резекции или полного удаления поджелудочной железы, например, при низидиобластозе. В последнем случае помимо коррекции экзокринной фукнции поджелудочной железы также требуется заместительная терапия препаратами инсулина под строгим контролем эндокринолога.

Заместительная терапия, направленная на коррекцию сниженной экзокринной функции поджелудочной железы, должна проводиться современными средствами, именно, микротаблетированными или микросферическими препаратами панкреатических ферментов с рН-чувствительной оболочкой. Высокая активность этих препаратов определяется несколькими факторами. Во-первых, высокой степенью активности исходного субстрата (панкреатина), используемого для производства этих препаратов. Во-вторых, особая форма этих препаратов (микротаблетки размером 1-2 мм) обеспечивают равномерное перемешивание с желудочным содержимым и синхронное прохождение в двенадцатиперстную кишку. Наконец, рН-чувствительная оболочка микротаблеток защищает фермент от разрушения в желудке и высвобождает его в двенадцатиперстной кишке. Кроме того, сами гранулы помещены в капсулы (также рН-чувствительные), которые защищают микротаблетки от преждевременной активации в ротовой полости и в пищеводе, где также как и в двенадцатиперстной кишке имеет место щелочная среда, и облегчают прием препарата. Таким образом, препарат в капсулах достигает желудка, где капсулы растворяются, а микротаблетки высвобождаются и перемешиваются с желудочным содержимым. В двенадцатиперстной кишке при значения рН около 5,5 рН-чувствительная оболочка микротаблеток растворяется и высокоактивные ферменты начинают свое действие.

Высокоэффективным микротаблетированным препаратом рассматриваемого типа является Панцитрат (Panzytrat) фирмы Knoll AG (Германия), вырабатываемый из поджелудочной железы свиньи и выпускаемый в двух вариантах, различающихся активностью ферментов. Панцитрат 10.000 содержит 10000 МЕ липазы, а Панцитрат 25.000 — 25000 МЕ липазы. Для сравнения можно заметить, что препарат панзинорм содержит не более 6000 МЕ липазы, а мезим-форте — только 3500 МЕ. Высокая активность препарата позволяет значительно снизить количество капсул, принимаемых в течение дня.

В целом, доза препарата подбирается эмпирически под контролем клинических проявлений (жирный, разжиженный стул) и лабораторных данных — копрограммы (нейтральный жир) или, предпочтительно, липидограммы кала (триглицериды).

Согласно рекомендациям ВОЗ [1] при тяжелой панкреатической недостаточности начальная доза микрокапсулированных/ микротаблетированных панкреатических ферментов с рН чувствительной оболочкой составляет 500-1000 ЕД липазы на кг веса на один прием во время еды и 2000-6000 ЕД липазы/кг/сутки. Для детей грудного возраста эта величина составляет примерно 4 000 ЕД липазы на 100-150 мл. молока. Ферменты должны приниматься пациентом непосредственно перед приемом пищи или могут быть разделены на два приема (2/3 — в начале и 1/3 — между первым и вторым блюдом). При необходимости (хотя это и нежелательно), капсулы можно раскрыть и дать гранулы, смешав их с пищей или жидкостью. При этом возможно более тонкое дозирование препарата, однако микротаблетки не должны быть раздроблены. Необходимо следить за тем, чтобы дети их не разгрызали и долго не держали во рту.

Опыт применения препарата панцитрат показал его высокую эффективность у больных с муковисцидозом, врожденной липазной недостаточностью, синдромом Швахмана-Даймонда, о чем будет сказано ниже.

Показано значительное снижение стеатореи, креатореи и массы стула при применении панцитрата у взрослых больных с хроническим панкреатитом [2]. Аналогичные результаты были получены и в наших исследованиях у детей с хроническим панкреатитом: нормализация стула при применении панцитрата наступает примерно в 2 раза быстрее, чем при использовании мезим-форте. Наши данные показывают целесообразность применения панцитрата, не только при врожденной патологии поджелудочной железы, но также при некоторых других нарушениях, сопровождающихся мальабсорбцией. Так совместное применение панцитрата с биопрепаратами сокращает сроки нормализации стула примерно на 13% (при применении мезим-форте — на 4%; р=0,0225). Показано, что применении панцитрата при целиакии способствует более быстрому набору массы тела [3].

Таким образом, современные препараты панкреатических ферментов являются препаратами выбора для коррекции нарушений экзокринной функции поджелудочной железы.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

1.Guidnes for the diagnosis and management of cystic fibrosis. Prepared by Fernando A. de Abreu e Silva, J.A.Dodge.WHO Human Genetics Programme and the International Cystic Fibrosis Association. — 1996. — P.1-28. 2. Paris J. C. A multicentre double-blind placebo-controlled study of the effect of a pancreatic enzyme formulation (Panzytrat® 25.000) on impaired lipid digestion in adults with chronic pancreatitis.// Drug Invest.- 1993.- 5.- P.229-237. 3. Carroccio A; Notarbartolo A; Soresi M; Greco L, Lorello D; Cavataio F; Montalto G; Iacono G. Pancreatic enzyme therapy in childhood celiac disease. A double-blind prospective randomized study.// Dig Dis Sci.- 1995.- 40(12).- P.2555-60.

Микросферический капсулированный препарат панкреатических ферментов (Креон, Beaufour Ipsen International, Франция) характеризуется быстрым и равномерным распределением активного вещества в желудке с полной его защитой от инактивации кислотой желудочного сока, что достигается путем наполнения желатиновой капсулы известным количеством микросфер с препаратом панкреатина (диаметр от 1 до 2 мм), покрытых энтеросолюбильной оболочкой. Растворяясь в желудке за несколько минут, капсула освобождает микросферы, которые сохраняют резистентность к действию высококислотного желудочного сока (рН=1). Микрокапсулы равномерно смешиваются с желудочным химусом и эвакуируются в тонкую кишку, где быстро растворяются в щелочной среде, освобождая ферменты. Таким образом обеспечивается быстрое и высокоэффективное действие.

В 1 капсуле препарата Креон содержится 300 мг высокоочищенного панкреатина, полученного из поджелудочных желез свиньи и состоящего из липазы (8000 Е), амилазы (9000 Е) и протеаз (450 Е) (Е
= единицы по Ph. Eur.). В начале лечения назначают по одной или две капсулы, которые следует принимать вместе с едой, а затем дозу подбирают в зависимости от индивидуальной потребности. Клинический опыт говорит о том, что во многих случаях эффективная суточная доза препарата составляет 3-6 капсул в день. В педиатрической практике для облегчения приема препарата капсулу можно осторожно вскрыть и принять микросферы, не разжевывая, с небольшим количеством воды или сока. Если смешивать микрокапсулы с пищей, то их следует принимать немедленно после смешивания: в противном случае может произойти повреждение энтеросолюбильной оболочки.

Важным фактором эффективности препарата является размер микросфер, его составляющих. В исследованиях было показано, что диаметр сферы 1,7 мм является оптимальным, т.к. обеспечивает перемещение сферы вместе с пищей, тогда как сферы диаметром 2 мм и более задерживаются в желудке не менее чем на 2 часа [4]. Большая часть микросфер препарата Креон имеют оптимальный диаметр. Эффективность препаратов с указанным диаметром микросфер, по сравнению с более крупными, была подтверждена и клинически [3].

Необходимость защищать панкреатические ферменты в желудке не вызывает сомнения. Было показано, что лишь 10% липолитической активности сохраняется после прохождения незащищенного препарата через желудок [2]. Благодаря тому, что микросферы Креона покрыты энтеросолюбильной защитной оболочкой, после прохождения ими желудка сохраняется 98,6% ферментативной активности. Растворение оболочки микросферы происходит при рН выше 5,5 (т.е. в двенадцатиперстной кишке). При значениях рН окружающей среды 5,5 90% препарата высвобождается за 45 мин, а при рН=6 -за 15 мин, что обеспечивает адекватное течение пищеварительных процессов [1,5].

Препарат имеет широкий спектр показаний, при которых выявлена его эффективность. Основной областью его использования являются состояния с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы. Многочисленные исследования показали высокую эффективность микросферических препаратов у больных с мальабсорбцией, в широком смысле этого слова. В частности, показана целесообразность применения препарата в качестве вспомогательной терапии при мальабсорбции у детей с острыми кишечными инфекциями. Под наблюдением А.В.Горелова и соавт. находились 31 ребенок в возрасте от 2 мес до 13 лет, которым назначали Креон в период реконвалесценции острой кишечной инфекции. На фоне применения препарата существенно сократилось число дефекаций, стул стал оформленным, уменьшиились явления метеоризма. На второй недели лечения уменьшилась стеаторея, креаторея, амилорея. В целом, при коррекции мальабсорбции у больных с острой кишечной инфекцией хороший эффект достигался у 87% больных детей, удовлетворительный — у 10%, а отсутствие эффекта наблюдалось лишь у 3% пациентов. С помощью радиоиммунных методов было показано, что Креон значительно улучшает всасывание нутриентов по сравнению с контрольной группой, леченых обычным панкреатином. Высокая эффективность Креона объясняется принципиальным отличием микросферической формы выпуска. Среди достоинств препарата следует отметить отсутствие побочных эффектов и хорошую переносимость с возможностью применения во всех возрастных группах.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.
Atkinson SN et al. A comparative study of a new dosage form of pancreatic enzime preparation in mucoviscidosis (cystic fibrosis). Der Kinderarzt.- 1982.- Vol.12.- P.1-8.
DiMagno EP et al. Fate of orally ingested enzymes in pancreatic insufficiency: comparison of two dosage schedules.// N.Engl.J.Med.- 1977.- Vol.296.- P.1318-1322.
Kь nhelt P.et al. EinfluЯ der Pelletgrц Я e eines pankreasenzymparaparates auf die duodenale lypolitische aktivitд t.// Z.Gastroenterol.- 1991.- Vol.29.- P.417-421.
Meyer J.H.et al. Human postprandial gastric emptying of 1-3-millimeter spheres.// Gastroenterology.- 1990.- Vol.31.- P.1324-1328.
Whithead AM et al. Study to compare the enzyme activity, acid resistance and dissolution characteristics of currently available pancreatic enzyme preparations.- Pharm.Weekbe (Sci). Ed.- 1998.- Vol.10.- P.12-16.

Муковисцидоз

Н.Ю.Каширская, Н.И.Капранов, МГНЦ РАМН.

Муковисцидоз (МВ) — частое моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена МВТР (трансмембранного регулятора МВ), характеризующееся поражением экзокринных желез жизненно важных органов и систем и имеющее обычно тяжелое течение и прогноз. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

При МВ имеется характерный для всех эпителиальных клеток организма дефект секреции, первично — для хлоридных ионов со вторичным снижением общего объема секреции. Определяющими для жизни больного являются характер и степень поражения легких, а также желудочно-кишечного тракта, прежде всего — поджелудочной железы (ПЖ) и печени [1,4].

В первые годы после описания заболевания МВ считался фатальным, т.к. большинство детей не переживало пятилетний возраст. В настоящее время, благодаря лучшему пониманию патогенеза и совершенствованию лечебно-реабилитационных режимов, заболевание не только раньше диагностируется, но и эффективнее лечится, следствием этого является неуклонное увеличение средней продолжительности жизни (около 30 лет в 1992г.). На сегодняшний день, родившемуся в 1996г. больному МВ в Великобритании, Канаде и США гарантируется 40 лет жизни. Наряду с этим в странах Латинской Америки более 95% больных не диагностируется, а средняя продолжительность жизни диагностированных больных не превышает пока 10 лет, в России она равняется 16 годам [1,3].

В 1995г. в Медико-генетическом научном центре были получены данные, свидетельствующие о значительно более низкой частоте МВ в нашей стране — 1:12000 новорожденных [5].

В клинической картине доминируют бронхолегочные изменения, определяя ее течение и прогноз у 95% больных. Обычно уже в первые недели у большей части больных МВ наблюдаются кашель, приступы удушья, одышка, иногда рвота. Кашель обычно усиливается ночью. Эти симптомы связаны с нарушением мукоцилиарного транспорта. Сочетание гиперсекреции чрезмерно вязкой мокроты с нарушением клиренса бронхов ведет к мукоцилиарной недостаточности, застою мокроты в мелких дыхательных путях. Обычно, воспалительному процессу в бронхах предшествует вирусное поражение носоглотки, гортани, трахеи, неизбежно ведущее к гибели клеток мерцательного эпителия, что открывает путь бактериальной флоре. Развивается порочный круг обструкция — воспаление — чрезмерная секреция мокроты. Мукостаз и хроническая бронхиальная инфекция становятся фоном для повторных респираторных эпизодов: бронхиолитов, бронхитов, пневмоний [4].

Клиническая картина МВ разнообразна (Таблица) зависит от возраста ребенка, тяжести поражения отдельных оpганов и систем, продолжительности заболевания и его осложнений, а также адекватности терапии.

Выделяют следующие основные формы МВ:
1. — смешанная, с поражением желудочно-кишечного тракта и бpонхолегочной системы (75-80%);
2. — преимущественно легочная (15-20%)

3. — преимущественно кишечная (5%)

Некоторые авторы выделяют также печеночную с явлениями цирроза, портальной гипеpтензией и асцитом; изолированную электролитную (псевдо-синдpом Баppета); мекониевую непроходимость; атипичные и стертые формы муковисцидоза.

Диагноз в настоящее время базируется на наличии хронического бpонхолегочного пpоцесса, типичного кишечного синдpома, случаев МВ у сибсов и положительного потового теста. В манифестной форме диагностика не вызывает трудностей. Патогномоничным остается потовый тест, который поводится не менее трех раз, методом пилокаpпинового электрофореза, разработанного Гибсоном и Куком 1959 г. Пpи МВ содержание натрия и хлора в потовой жидкости превышает 60 ммоль/л, при этом навеска пота должна быть не менее 100мг. Пpи получении пограничных значений хлоридов пота (40-60ммоль/л) необходимо проводить ДНК-анализ.

Панкреатическая недостаточность

Панкреатическую недостаточность по данным различных авторов имеют 85% больных, которая проявляется в основном в нарушении ассимиляции жира и стеаторее той или иной степени. (В нашем Центре в эту группу входят около 90% больных) [2,4,5,12,15].

Остальные 10-15% больных составляют группу с относительно сохранной функцией ПЖ, без нарушения усвоения жира. Однако, если тщательно исследовать ее функцию у этих больных то и у них обнаруживаются значительные отклонения от нормы. Выявлено, что у большинства пациентов с клинически сохранной функцией ПЖ уровень липазы колеблется в пределах нижней границы или даже ниже нормы. Установлено, что для предотвращения мальдигестии достаточно секреции всего от 1 до 2% общей липазы и колипазы. Таким образом, у 85% детей с клинически выраженной панкреатической недостаточностью потеря экзокринной функции составляет 98-99% [3,29].

В норме в ацинусе вырабатывается жидкий секрет богатый ферментами и другими белковыми веществами. Продвигаясь по выводному протоку секрет становится более жидким за счет поступающих в него анионов и молекул воды. У больных муковисцидозом из-за нарушенного анионного транспорта в белковый субстрат не поступает необходимого количества жидкости, он остается более вязким и скорость его продвижения замедляется. В связи с чем белки преципитируются на стенках мелких выводных протоков, вызывая их обструкцию и полную закупорку. Именно за счет этого и происходит со временем деструкция и атрофия ацинусов и выводных протоков [15,16].

Клинические признаки поражения ПЖ следующие:

1. Мекониальный илеус

2. Стеаторея

3. Выпадение прямой кишки

4. Синдром дистальной интестинальной обструкции (эквивалент мекониального илеуса)

5. Панкреатит

6. Диабет

Поражение ПЖ выявляется уже в антенатальном периоде. У новорожденных междольковые протоки расширены и заполнены слизью, (объем протоковой системы у здоровых новорожденных составляет 0,5-4% от объема поджелудочной железы, у больных МВ больше 4%). К концу 1-го года жизни экзокринные элементы ткани поджелудочной железы прогрессивно замещаются соединительной тканью и жировыми отложениями [15].

У 10-15% новорожденных заболевание манифестирует развитием мекониального илеуса, как результата внутриутробной панкреатической недостаточности. Был описан случай ультразвукового обнаружения этого состояния у 17-18 недельного плода.

Иногда в неонатальном периоде может не быть никаких клинических симптомов заболевания, однако отмечено, что в первые 2-3 месяца жизни у больных МВ детей повышается уровень циркулирующего в крови трипсина, что и явилось причиной выбора определение Иммунореактивного трипсина, как скринингового теста [30].

Иногда можно обнаружить (выстланные кубическим эпителием) кисты, обычно их диаметр не превышает 2-3мм, но в очень редких случаях он может достигать 50мм. Крайне редко встречаются кальцификаты [10,15].

Эндокринная недостаточность ПЖ стала привлекать внимание ученых лишь в последнее десятилетие, так как раньше она считалась крайне редким явлением из-за малой продолжительности жизни больных. Нарушение толерантности к глюкозе у больных МВ встречается в 50-75% случаев, а клиническая манифестация сахарного диабета 5-15% [3,
5,16,20,23,26].

Заместительная терапия панкреатическими ферментами.

До настоящего времени часть больных МВ в России для коррекции экзокринной функции ПЖ получает таблетированные (драже) препараты Панкреатина и комбинированных препаратов, содержащих панкреатин, кишечные ферменты, липотропные вещества, улучшающие расщепление и всасывание пищевых продуктов (Панзинорм, Мезим-форте, Фестал, Ораза, Энзистал и т.д.). В сутки доза может достигать 30-40 драже и больше. Мы вынуждены отметить, что чаще, даже при таком количестве, не удается добиться адекватной прибавки в весе и устранения СМ. Обычно больные получающие ферменты данной группы вынуждены находиться на диете с ограничением жира, чтобы избежать стеатореи [1,2,3,4,5,6].

Новые возможности открылись с появлением инкапсулированных микрогранулированных/микротаблетированных ферментов с рН чувствительной оболочкой: Kreon, Panzitrat, Prolipase, Ultrase и т.д. При их применении нет необходимости исключать или ограничивать жир. Для удобства приема гранулы помещены в капсулу. Существуют различные формы этих ферментов, отличающиеся по содержанию липазы (3000, 5000, 8000 ЕД), амилазы и протеазы в одной капсуле.

Кишечно-растворимая оболочка этих ферментов состоит из рН-чувствительного полимера, который высвобождает ферменты только при значениях рН близких к 5.5. Таким образом, липаза, заключенная в нем, защищена от инактивации в кислой среде желудка. Вместе с тем, обеспечивается максимальная активность липазы в двенадцатиперстной кишке, т.е. там, где наиболее активно протекают процессы расщепления и всасывания питательных веществ. Маленькие размеры гранул/микротаблеток (1-2мм) способствуют лучшему смешиванию с пищей.

При проведении совместной работы с докторами из г. Саутгемптона (Великобритания) и поддержке фирмы Дуфар Сольвей/Healthcare (Англия , Германия) за два года состояние группы московских детей, больных МВ (43 человека), получавших препарат Креон в необходимой дозировке, улучшилось настолько, что по тяжести течения заболевания, выраженной в баллах по шкале Швахмана-Тауссига, они перестали достоверно отличаться от английских детей. Необходимо приложить все усилия, чтобы и Российские больные муковисцидозом могли получать адекватное современное ферментативное лечение [3,4].

В последние годы были разработаны новые формы высокоактивных ферментов с содержанием 25000 ЕД липазы и выше: Kreon 25000 (Solvay, Germany), Panzitrat 25000, 40000 (Knoll, Germany), Pancrease HL (Cilag AG International, USA), Ultrase 24000 (Scandipharm, USA) и т.д. Эти препараты позволили уменьшить количество капсул, принимаемых больным МВ, что для многих явилось крайне удобным. Однако, появившиеся с 1994г сообщения о грозном осложнении заболевания на фоне их приема — стриктуры толстого кишечника (первые случаи появились в 1992г, сейчас их число не превышает сотни больных) вынудили врачей всего мира с осторожностью относиться к вновь созданным высокоактивным препаратам и к дозам ферментов, пока не будет найдено достоверного объяснения данному феномену. В нескольких странах применение некоторых форм высокоактивных препаратов временно запрещено, особенно в детском возрасте [3,12,13,14]. В настоящее время существует несколько версий этиологии возникновения стриктур толстого кишечника. Но ни одна из них не является идеальной. Это, и раздражающее воздействие на стенку толстого кишечника большого количества протеаз, входящих в состав ферментов. Токсическое действие кополимера метакриловой кислоты, входящего в состав покрывающей оболочки гранул препаратов Pancrease HL, Nytrizyme GR и 22, Panzytrat 25000. Сочетанное влияние нескольких различных факторов, включающих диетологические особенности с одновременным назначением антибактериальной терапии на фоне высоких доз панкреатических ферментов, переход с одной формы высокоактивного препарата на другую. Отмечается взаимосвязь с употреблением лактулозы, гастрографина и цезаприда. Остается непонятным полное отсутствие случаев стриктур в некоторых странах, например в Германии, где многие больные получают высокоактивные ферменты Креон 25000, Панзитрат 25000 и даже 40000 [13,14].

В связи со всем вышеизложенным мы советуем использовать следующие рекомендации ВОЗ по дозированию панкреатических ферментов [18].

Начальная доза микрокапсулированных панкреатических ферментов с рН чувствительной оболочкой составляет 500-1000 ЕД липазы /кг веса/ в еду, 2000-6000 ЕД липазы/кг/сутки, на перекус 250-500. Для детей грудного возраста — около 4 000 ЕД липазы на 100-150 мл. молока.

Дозы выше 3.000 ЕД липазы/кг/в еду говорят о необходимости дополнительного обследования. Дозы выше 6.000 ЕД липазы/кг/в еду или 18.000-20.0000 ЕД липазы/кг/в сутки угрожаемы по развитию крайне редкого, но грозного осложнения — непроходимости толстого кишечника.

Ферменты должны приниматься пациентом непосредственно перед приемом пищи или могут быть разделены на два приема (в начале 2/3 и между первым и вторым блюдом 1/3).

При приеме ферментов маленькими детьми возможно открытие капсулы и дача гранул, смешанных с пищей или жидкостью. Смешанные с соком или пищей с кислой средой ферменты должны быть приняты немедленно.

Микрогранулы/микротаблетки не должны быть раздроблены. Необходимо следить, чтобы дети их не разгрызали и долго не держали во рту [3,4,5].

Было показано, что у не леченных детей, больных муковисцидозом всасывается до 50-60% поступивших с пищей жиров. У детей, находящихся на старых формах ферментов — 70-75%. При одновременном назначении с ними бикарбонатов, антацидов и Н
2-гистаминоблокаторов — усвоение жира увеличилось до 80%. С применением новых ферментов жир стал усваиваться на 85-90%. Однако и они не в состоянии компенсировать недостачу желчных кислот [16]. Таким образом, вопрос нормального всасывания всех питательных веществ из желудочно-кишечного тракта больных муковисцидозом остается не до конца решенным и в настоящее время.

Нутритивный статус и его коррекция.

Причинами нарушения нутритивного статуса больных МВ являются:
мальдигестия и мальабсорбция (нарушение переваривания и всасывания)
повышенные энерготраты
неадекватное поступление энергии, вследствие плохого аппетита больных во время обострения [8,12,15].
I. МАЛЬАБСОРБЦИЯ

Мальабсорбция при МВ носит мультифакторный характер. Панкреатическая недостаточность считается основной причиной мальабсорбции жира при МВ. Известно, однако, что при полном отсутствии панкреатической липазы усвоение жира приближается к 50-60%. Этот уровень обусловлен наличием желудочной и слюнной (подъязычной) липаз, относительно сохраняющих свою активность [15,29].

Множество факторов может ухудшить усвоение жира, в результате чего эффективность заместительной ферментотерапии у больных существенно различается. Так, гиперсекреция соляной кислоты в желудке и поступление ее в двенадцатиперстную кишку в условиях сниженной секреции бикарбонатов ведет к снижению рН кишечного содержимого. При этом падает активность липазы, а желчные кислоты преципитируются, не выполняя функции эмульгаторов и теряются с каловыми массами. Кроме того, в просвете кишок желчные соли связываются с белково-липидными комплексами и также выбывают из циркуляции. По-видимому, увеличенная толщина интестинального пристеночного слизистого слоя также является препятствием для всасывания жира [3,4,15,26].

Многие авторы отмечают нарушение всасывания белков у нелеченных больных МВ. Имеется тесная корреляция между стеатореей и креатореей. До 50% поступившего белка может быть потеряно со стулом. Гипопротеинемия и отеки описаны у 5-10% недиагностированных больных, находящихся на грудном вскармливании или на соевых смесях. Это же может встречаться у больных на последних этапах поражения печени и/или бронхо-легочной системы.

Отмечается хорошее всасывание углеводов не смотря на недостачу панкреатической амилазы. Однако метаболизм углеводов у больных МВ может быть нарушен [5,16,20].

II. ПОВЫШЕННЫЕ ЭНЕРГОЗАТРАТЫ. Энергозатраты больного с МВ увеличены не только в связи с повышенными потерями, но и в связи с частыми респираторными инфекциями, легочными обострениями и дыхательной недостаточностью.

III. НЕАДЕКВАТНОЕ ПОТРЕБЛЕНИЕ ЭНЕРГИИ. Факторами, снижающими аппетит и, собственно, количество поступающей пищи, могут быть: эзофагит и гастро-эзофагальный рефлюкс, который часто сопровождает легочное обострение вместе с анорексией и рвотой, провоцируемой приступами кашля; дистальная приходящая интестинальная обструкция, которая вызывает схваткообразные боли в животе, и больные часто связывают их начало с употреблением пищи; осложнения основного заболевания: панкреатит, билиарная обструкция, холангит, цирроз печени, также сопровождающийся анорексией и снижением потребления энергии. У подростков и взрослых одной из причин становится депрессивное состояние [15].

Диетотерапия.

Общепринятыми на данном этапе являются следующие рекомендации: активное увеличение больным энергопотребления до 120-150% ; 40% всей энергетической потребности ребенка покрывается за счет жиров, 15-20% обеспечивается белками. Больным муковисцидозом необходима высококалорийная, высокобелковая диета с нормальным или даже повышенным содержанием жиров [15,23,24].

Этот подход основан на возможности компенсации стеатореи и восстановлении адекватной ассимиляции жира, путем применения высокоэффективных современных панкреатических заменителей. При их применении в большинстве случаев удается компенсировать стеаторею и улучшить нутритивный статус больных без применения специализированных лечебных добавок [8,15].

Необходимо помнить о дополнительном подсаливании пищи, в особенности в условиях жаркого климата, при легочных обострениях, гипертермии, полифекалии (от 1 до 5 г. в зависимости от возраста). Так же необходимо помнить о высоком питьевом режиме (2-3 литра в день, в зависимости от возраста) [4,5,12].

Однако,
в ряде случаев, специализированные лечебные продукты являются незаменимыми [3,10]. В особенности для искусственно вскормленных детей грудного и раннего возраста [21,22]. Это в первую очередь касается смесей на основе триглицеридов со средней длиной углеродной цепи (С6 — С12). Такие триглицериды являются легко доступным источником энергии, т.к. они не нуждаются в эмульгации и гидролизе панкреатической липазой и легко всасываются, минуя лимфатическую систему, прямо в кровеносные сосуды системы воротной вены [21]. Они входят в состав лечебных смесей на основе цельных белков молока: «Portagen» (Bristol-Myers Squib, USA), «Humana Heilnahrung mit MCT» (Byk Gulden, Germany) и т.д., а также многих смесей на основе гидролизатов белка: «Pepti-Junior» (Nutricia, Holland), ”Pregestimil” (Bristol-Myers Squib, USA) и т.д., выпускаются как моно компонент т.н. элементных диет: «Liquigen» (Scientific Hospital Supplies, UK), «MCT-Oil» (Bristol-Myers Squibb, USA) и т.д., входят в состав лечебных маргаринов [4,5]. Смеси на основе гидролизатов белка применяются не очень часто из-за их дороговизны. Однако они могут быть незаменимы у детей после оперативного лечения мекониального илеуса.

Детям более старшего возраста и взрослым при неадекватном нутритивном статусе рекомендуется введение дополнительных высококалорийных продуктов в виде молочных коктейлей “Scandishake” (Scandipharm, USA) или напитков с высоким содержанием глюкозы “Liquid Maxijul” (Scientific Hospital Supplies), “Liquid Polycal” (Nutricia, Holland) и т.д. [3,8,19].

Существуют довольно сложные формулы для расчета необходимых дополнительных калорий, однако в обычной практике можно пользоваться следующими ориентирами: 1-2 года — 200 ккал, 3-5 лет — 400 ккал, 6-11 лет — 600 ккал, старше 12 лет — 800 ккал в сутки [23,24].

Если же увеличение частоты и энергетической ценности пищи, оптимизация заместительной ферментной терапии, удаление всех возможных психологических стрессов окажутся неэффективными в течение 3-х месяцев у детей и 6 месяцев у взрослых или весо-ростовой индекс упадет ниже 85% и 80%, необходимо более серьезное вмешательство, включающее энтеральное зондовое питание (назо-гастральное зондирование, еюно- и гастростома) [3,10].

Только в тяжелых случаях приходится прибегать к частичному или полному парентеральному питанию.

Витаминотерапия.

Помимо энергетического дефицита у больных МВ закономерно развивается дефицит жирорастворимых витаминов (А, Д, Е, К), эссенциальных жирных кислот, а также некоторых микроэлементов. Рекомендуемые дозы витаминов для постоянного ежедневного приема: А — 5-10 тыс. ЕД, Д — 400-800 ЕД, Е — 25 мг — в возрасте 0-6 мес., 50мг — в 6-12 мес., 100мг — в 1-4 года, 100-200мг — в 4-10 лет, 200-400 мг — старше 10 лет. Витамин К назначается при клинических проявлениях недостаточности, 2-5 мг 1-2 раза в неделю в возрасте до 1 года, при лечении антибиотиками 5 мг 2 раза в неделю в возрасте старше 1 года. Желательна дача витаминов в водорастворимой форме [3,10,12,15,26].

Описаны дефициты цинка, селена, меди, молибдена, значение которых требует дальнейшего изучения [8,15,17,25].

Довольно часто, даже у леченных больных, наблюдается железодефицитная анемия, механизм возникновения которой не изучен [7].

У больных, получающих аминогликозиды, возрастает риск гипомагнезиемии с усилением судорожной готовности [17].

Поражение печени

Считается, что поражение печени является прямым следствием базисного дефекта при МВ. В связи с недостаточностью хлорного канала, печеночные секреты обезвоживаются, становятся вязкими и плохо растворимыми. Обструкция желчных протоков вызывает серию нежелательных реакций (задержка гепатотоксичных желчных кислот, продукция медиаторов воспаления — цитокинов и свободных радикалов — при усилении перекисного окисления липидов), что в свою очередь утяжеляет уже имеющееся поражение печени [10,11].

Поражение печени и желчных путей клинически может выявляться в затяжной холестатической желтухе, которая особенно часто встречается у новорожденных с мекониальным илеусом — до 50%.

Около 25% больных МВ имеют гипокинетический или вообще не функционирующий желчный пузырь.

Желчекаменная болезнь по различным зарубежным данным встречается около 10% больных МВ. В нашем Центре эта цифра не превышает 3%, что может быть объяснено с одной стороны генетическими особенностями российской популяции, а, возможно, и традиционно назначаемой желчегонной терапией [1,3].

Несмотря на то, что признаки фиброза той или иной степени встречаются практически у всех больных МВ, однако эти изменения только у 5-10% больных приводят к развитию
билиарного цирроза печени с синдромом портальной гипертензии, требующего хирургического лечения.

Известно, что у больных МВ крайне редко развиваются клинические признаки печеночной недостаточности.

Среди осложнений хронического поражения печени отмечаются:
Спленомегалия и гиперспленизм
Желтуха
Варикозное расширение вен пищевода с последующим развитием кровотечения из вен пищевода
Асцит
Энцефалопатия
Печеночная недостаточность
В настоящий момент нет эффективного лечения, которое могло бы предотвратить развитие поражения печени [10,11].

Препаратам урсодезоксихолиевой (УДХК) кислоты уделяется большое внимание и, во многих странах ведутся исследования по изучению ее свойств. При проведении нами исследования у 35 детей, больных МВ, на фоне приема препарата “Урсофальк” (фирма Фальк, Германия), мы выявили ее определенное холеретическое и цитопротективное действие. Однако, пока нет убедительных объективных данных о том, что УДХК способна предотвратить развитие цирроза [1,4,11].

К сожалению, кардинальные методы терапии, например генная инженерия в области гепатологии, еще не разработаны, а пересадка печени больным МВ в условиях России пока недоступна.

Таким образом вся, применяемая нами терапия является лишь паллиативным симптоматическим лечением осложнений поражения печени. Она обычно состоит из комплекса консервативного и хирургического лечения терапии.

Например, для предотвращения кровотечений из варикознорасширенных вен можно использовать:

1. Консервативные методы

— спироналактон?

— b -блокаторы? (пропранолол)

2. Эндоскопические

— склерозирование расширенных вен

— лигирование ”banding” варикозных узлов

3. Хирургическое

— паллиативные разобщающие операции

— портальное шунтирование

— трансягулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование.

Некоторые из способов (b -блокаторы?, эндоскопическое лигирование ”banding”, трансягулярное внутрипеченочное системное шунтирование) еще не внедрены в нашу практику по разным причинам, включая и экономические [1,4].

Другие заболевания желудочно-кишечного тракта

Помимо нарушения функции поджелудочной железы у больных МВ имеются патологические изменения в самом желудочно-кишечном тракте. Известно, что тремя основными функциями желудочно-кишечного тракта являются: переваривание, всасывание и продвижение кишечного содержимого. Интестинальные нарушения представляют собой комбинацию нарушенной хлоридной секреции, которая ведет к дегидратации кишечного содержимого, и повышения слизеобразования. Повышенное выделение желудочного сока (имеющееся у 70% больных МВ) на фоне сниженного количества бикарбонатов в соке поджелудочной железы ведет к низкому рН в двенадцатиперстной кишке. Избыток вязких гликопротеинов и бокаловидных клеток в тонком кишечнике ведет к снижению всасывания питательных веществ. Увеличенное количество бокаловидных клеток обнаружено в различных органах: в прямой кишке, аппендиксе, протоках поджелудочной железы, пищеводе, двенадцатиперстной кишке, а также в бронхиальном дереве. Многими авторами описано значительное снижение скорости продвижения содержимого в тонком кишечнике, что может приводить к повышенному росту патологических бактерий, ведущему к усилению мальабсорбции. Это может вызываться наличием не переваренных жиров и аминокислот в нижнем отделе тонкого кишечника.

Благодаря проводимым обследованиям больных с муковисцидозом в каждом конкретном случае могут выявляться следующие заболевания ЖКТ.

Ротовая полость.

У 90% больных муковисцидозом отмечается увеличение слюнных желез. Однако, закупорка их вязким секретом и воспаление развивается крайне редко.

В ротовой полости могут появляться мелкие изъязвления из-за ранений острыми краями гранул ферментов. Часто встречается кандидозный стоматит при использовании ингаляционных стероидов.

Большую проблему представляет кариозное разрушение зубов, что связано как с применением антибиотиков, так и нарушением обмена веществ.

Пищевод и желудок.

Гастроэзофагальный рефлюкс встречается более, чем у 1/3 больных МВ. Его развитие связано с задержкой желудочного освобождения, повышенной продукцией кислоты и также нарушении перистальтики желудка. Он поддерживается у многих больных из-за поражения легких и усиливается при кашле и определенных приемах физиотерапии. Следует учитывать, что и сам рефлюкс-эзофагит может привести к ухудшению поражения легких. Регулярно проводимая эндоскопия позволит вовремя назначить медикаментозную терапию. Для его лечения необходимо возвышенное положение после еды. Назначаются демолсификанты — например гавискон. Рекомендуется назначение прокинетиков — препаратов группы метоклопрамида, повышающих тонус гастроэзофагального сфинктера (цизаприд или препульсид 10 мг. 3-4 раза в день взрослым и детям старше 12 лет, 12 недельный курс, за 30-15 мин. до еды и перед сном), группы домперидола — мотилиум. Антациды: обычные антациды оказались малоэффективными, однако Н2-гистаминоблокаторы (ранитидин — 5-6 мг/кг в сутки или фамотидин). В последнее время широко начали применяться блокаторы протонной помпы (омепразол,
ланзопрозол) по 20 мг в сутки, снижающие кислотность желудочного сока. К хирургическому лечению обращаются только в крайних случаях.

Тонкая кишка.

Низкая скорость продвижения кишечного содержимого в результате высокой концентрации белка в меконии, приводящее у части новорожденных к мекониальному илеусу, ведет к эпизодам интестинальной обструкции в старшем возрасте. Имеется описание наличия мекониального илеуса у новорожденных с сохранной функцией поджелудочной железы, что может указывать на нарушение секреции в кишечной стенке как первопричину возникновения данного состояния у плода. При гистологическом исследовании обнаруживаются кишечные крипты, расширенные и заполненные слизью.

Эквивалент мекониального илеуса или синдром дистальной интестинальной обструкции встречается довольно часто (у 5-15% больных МВ). При нетяжелом состоянии хороший эффект могут оказать лактулоза и\или N-ацетилцистеин, назначаемые через рот по 2-3 раза в день. Лактулоза (Дуфалак, Solvay Pharma, Германия) в дозе от 5 до 15 мл утром и вечером. И/или N-ацетилцистеин по 200-400мг три раза в день. При тяжелых — в стационаре под наблюдением хирурга с применением высокоосмолярных растворов в клизмах и внутривенной регидратационной терапии, в течение нескольких дней. В некоторых зарубежных центрах применяется гастрографин. В нашем Центре МВ мы используем N-ацетилцистеин (50 мл ацетилцистеина + 50 мл физиологического раствора в клизме 2 раза в день). В дальнейшем требуется коррекция дозы панкреатических ферментов, чаще ее увеличение, с одновременным назначением лактулозы.

Толстая кишка.

Так же как и в тонком кишечнике отмечаются значительные нарушения в перистальтике и утолщение стенок. Изменение микрофлоры кишечника ведет к еще большему нарушению его функций.

Эквивалент мекониального илеуса уже был описан выше. Однако следует помнить и о запорах, которые также встречаются довольно часто. Синдром дистальной интестинальной обструкции и запор могут иметь место одновременно. При запорах отмечается плотное содержимое в нисходящей и сигмовидной кишках. При эквиваленте мекониального илеуса — в илеоцекальном углу и восходящей толстой кишке.
Запор может быть даже при ежедневном стуле, при неполном опорожнении толстого кишечника. Как и при эквиваленте мекониального илеуса может с успехом применяться лактулоза и слабительные средства.

Аппендицит нередко может встречаться — около 5% больных из 1220 имели аппендектомию. Боли и пальпация при синдроме дистальной интестинальной обструкции часто принимаются за аппендицит. Следует помнить, что при эквиваленте мекониального илеуса никогда не отмечается подъема температуры и нет повышения лейкоцитов в крови.

У 20-30% детей до 5 лет встречается ректальный пролапс. Патофизилогия его не совсем понятна, однако известно, что он не охватывает всю стенку толстой кишки, а только ее слизистый и подслизистый слои. Ректальный пролапс со временем исчезает и не требует хирургического лечения. При применении новых форм гранулированных панкреатических ферментов с Ph-чувствительной оболочкой он практически не встречается.

Фиброзирующая непроходимость толстого кишечника — крайне редкое осложнение, о котором уже было сказано выше. Лечение в большинстве случаев – хирургическое [10,11].

Среди больных МВ имеется повышенный риск развития онкологических заболеваний ЖКТ, что стало очевидным с увеличением продолжительности жизни [27].

Мы описали лишь основные проявления поражения ЖКТ при МВ и подходы к их коррекции. Однако следует отметить, что изучение поражений органов пищеварения при МВ, их патогенеза, этиологии, а, следовательно, и терапии еще далеко не закончено и будет продолжено в будущем совместными усилиями ученых и врачей.

Таблица. Клинические проявления муковисцидоза.

1. Неонатальный период
метеоризм (вздутие живота)
рвота с примесью желчи
мекониальный илеус
затяжная холестатическая желтуха (встречается у 50% новорожденных с мекониальным илеусом).
2. Грудной возраст
нарушение стула (чаще с рождения)
медленная прибавка массы тела (чаще с рождения)
хороший аппетит (“волчий”)
повторные бронхиты и пневмонии
шумное дыхание (из-за наличия мокроты)
навязчивый кашель (иногда приступообразный)
рвота после приступа кашля
выпадение прямой кишки
“соленый вкус” при поцелуе
дегидратация и “тепловой удар” при жаркой погоде
3. После года
постоянный кашель с гнойной мокротой
одышка (сначала только при физической нагрузке)
эквивалент мекониального илеуса (периодические боли в животе, пальпация каловых масс по ходу кишечника, интестинальная обструкция)
цирроз печени с синдромом портальной гипертензии
полиурия, полидипсия, снижение массы тела из-за сахарного диабета (муковисцидозозависимого)
хронические синуситы
полипы носа
отставание полового развития
стерильность у мужчин
легочное кровотечение
пневмоторакс

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.
Капранов Н.И. Современное состояние проблемы муковисцидоза в России. // Материалы симпозиума “Муковисцидоз-96”, М: 1997. — С.4-12.
Капранов Н.И., Рачинский С.В. Муковисцидоз. — Москва, 1995. — 187с.
Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Поражение органов пищеварения и их коррекция при муковисцидозе. // Русский медицинский журнал. — Том.5. — N14, июль. — 1997. — С.892-898.
Муковисцидоз (современные достижения и проблемы). Методические рекомендации. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Симонова О.И., Шабалова Л.А. и др. — Москва, 1995. — с.51.
Петрова Н.В. Определение относительных частот некоторых мутаций гена CFTR и анализ гаплотипов сцепленных с ним ДНК-маркерных локусов в популяциях России. // Автореферат диссертации канд.биол.наук. Москва 1996. — С.6.
Справочник по диетологии под.редакцией А.А.Покровского и М.А.Самсонова — Москва. — Медицина, 1981 — С.6-102.
Ater J.L., Herbst J.J., Landaw S.A., O’Brien R.T. Relative anaemia and iron deficiency in cystic fibrosis. — Pediatric. — 1983. — N71.- P.810-814.
Consensus conferences. Nutritional assessment and management in Cystic Fibrosis. — Cystic Fibrosis Foundation. — Vol.1. — Section V. — April 1990. — P.1-14.
Corey M., Mc Laughlin F., Williams M. A comparison of survival, growth and pulmonary function in patients with Cystic Fibrosis. // J. Clin. Epidemiol -1988 — Vol.41 — P.588-563.
Cystic Fibrosis. Current Topics. — Vol.2. — Edited by J.A.Dodge, D.J.H.Brock, J.H. Widdicombe. — 1994. — P.327-342.
Cystic Fibrosis. Liver and biliary disease in cystic fibrosis. Edited by M.E.Hodson, Duncan M.G. — 1995. — P.282-293.
Cystic Fibrosis. Manual of diagnosis and managment.2nd ed. Yoodcgild Mary C., Dodge John A. — England — First published 1985.
Dodge J.A. The aetiology of fibrosing colonopathy. // Postgrad Med. J. — 1996. — Vol72. — Suppl.N2. — P.52-55.
Fibrosing colonopathy in children with cystic fibrosis. Editors Littlewood J.M., Hind CRK.- 1996. — Vol.72. — Suppl 2. — P.3-64.
Forstner G., Durie P. Cystic Fibrosis. // Pediatric Gastrointestinal Disease — 1991 — Vol.2 — P.1179-1197.
George D.E., Mangos J.A. Nutritional management and pancreatic enzyme therapy in cystic fibrosis patients: state of art in 1987 and projects into the future. // J of paediatric Gastroenterology and Nutrition. — 1988. — Suppl.N7. — P49-57.
Green C.G., Doershuk C.F., Stern R.C. Symptomatic hypomagnesemia in cystic fibrosis. // J.Pediatr. — 1985. -V.107 — P.425-428.
Guidnes for the diagnosis and management of cystic fibrosis. Prepared by Fernando A. de Abreu e Silva, J.A.Dodge.WHO Human Genetics Programme and the International Cystic Fibrosis Association. — 1996. — P.1-28.
Levy L., Durie P., Pencharz P. et al.. // Prognostic factors associated with patient survival during nutritional rehabilitation in malnourished children and adolescents with cystic fibrosis. // J.Pediatr. — 1985 — Vol.107 — P.225-230.
Littlewood J.M., MacDonald A. Rationale of modern dietary recommendations in cystic fibrosis. // J R Soc Med — 1987. — Vol.80. — Suppl.15. — P.16-24.
Lloyd-Still J., Smith A., Sullivan D., Wessel H. Nutrition for special needs in infancy — New York, Basel — 1985 — P.257-267.
Luder E., Kattan M., Tanzer-Torres G., et al. Current recommendations for breast-feeding in Cystic Fibrosis Centers. // Am.J.Dis.Child. — 1990 — Vol.144 — P.1153-1156.
MacDonald A., Holden C., Harris G. Nutritional strategies in cystic fibrosis: current issues. J R Soc Med. — 1991. — Vol.84. — Suppl.N18. — P.28-35.
Moore B., Durie P., Forstner G., Pencharz P. The assessment of nutritional status in children. // Nutri.Res. — 1985 — Vol.57 — P.97-99.
Neve J., van Geffel R., Hanocq M. et al. Plasma and erythrocyte zinc, copper and selenium in cystic fibrosis. // Acta Pediatr.Scand — 1983 — 72 — P.437-440.
Roy C.C., Weber A.M., Lepage Guy et al. Digestive and absorptive phase anomalies associated with the exocrine pancreatic insufficiency of Cystic Fibrosis.// J of paediatric Gastroenterology and Nutrition. — 1988. — Vol.7. — Suppl.1. — P.1-7.
Schoni M.H., Maisonneuve P., Schoni-Affolter F., et al — Cancer risk in patients with cystic fibrosis: the European data. // J R Soc Med — 1996. — Vol.89 — Suppl.27. — P.38-43.
Simmonds E.J., Wall C.R., Wolfe S.P. A review of infant feeding practices at a regional cystic fibrosis unit. // J Hum Nutrition and Dietetics. — 1994. — N7. — P.31-38.
Watkins L.- Lipid digestion and absorption. // Pediatrics — 1985 — suppl. — P.151-156.
Wheeler W.B., Colten H.R. Cystic Fibrosis: Current approach to diagnosis and management. // Paediatrics in review. — 1988. — Vol.9. — N.8. (Feb). — P.241-248.

www.rusmedserv.com

(Visited 10 times, 1 visits today)
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!:

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.

Adblock
detector