Г.М.Мид
Royal South Hants Hospital, Southampton, UK
Вступление.
За период 1975-90 гг. произошло существенное увеличение выживаемости больных метастатическими герминогенными опухолями. С ростом числа излеченных больных стала очевидной необходимость проведения больших рандомизированных исследований для получения статистически значимых результатов. В течение 90-х гг. British Medical Research Council (MRC) и European Organisation for Research into the Treatment of Cancer (EORTC) тесно сотрудничали в проведении совместных исследований у больных герминогенными опухолями. Одним из примеров этого сотрудничества является создание International Germ Cell Cancer Collaborative для разработки новой прогностической классификации больных с метастатическим процессом. В каждом проводимом совместном исследовании определялась организация, отвечающая за ее проведение, сбор, анализ и публикацию результатов. Данная работа представляет результаты крупнейших рандомизированных исследований, проведенных в последнее время.
1) Сравнение BEP (блеомицин, этопозид, цисплатин) и BEC (блеомицин, этопозид, карбоплатин) у больных герминогенными опухолями с хорошим прогнозом. (Horwich A. et al J Clin Oncol 1997 15 1844-1852)
Обоснование исследования:
1. Замена цисплатина на карбоплатин в комбинации BEP при лечении больных герминогенными опухолями с хорошим прогнозом, по данным Royal Marsden, не привело к ухудшению результатов терапии.
2. Карбоплатин обладает меньшей токсичностью и лучшей переносимостью по сравнению с цисплатином, что делает возможным проведение лечения в амбулаторных условиях.
3. В тот период в США проводилось рандомизированное исследование, сравнивавшее комбинации цисплатин+этопозид и карбоплатин+этопозид у больных с хорошим прогнозом. В этом исследовании карбоплатин назначался в дозе 400 мг/м2 каждые 4 недели.
4. Даже если применение карбоплатина несколько увеличит число больных с прогрессированием, считалось, что их легко можно излечить назначением цисплатина.
5. Целью исследования было выявить статистически достоверно разницу в 8-10% безрецидивной выживаемости между двумя видами лечения.
Исследование BEP и BEC при хорошем прогнозе несеминомы.
Сроки выполнения: сентябрь 1989 — май 1993.
В исследование включено 598 больных, рандомизированных в 10 странах.
Доза блеомицина составляла 30 мг каждые 3 недели.
Курсовая доза этопозида составляла 360 мг/м2.
Несеминома, хороший прогноз (598 больных)
| Рандомизация | |
|---|---|
| Карбоплатин AUC 5 Этопозид 120 мг/м2 1-3 дни Блеомицин 30 мг | Цисплатин 50 мг/м2 1,2 дни или 20 мг/м2 1-5 дни Этопозид 120 мг/м2 1-3 дни Блеомицин 30 мг |
Проводили 4 курса лечения каждые 3 недели
Результаты исследования
BEC существенно проигрывает BEP с точки зрения безрецидивной и общей выживаемости.
Больные с прогрессированием после BEC плохо отвечали на лечение с включением цисплатина.
BEC обладает лучшей переносимостью.
| BEP | BEC | |
|---|---|---|
| Одногодичная безрецидивная выживаемость (1 год) | 91% | 77% |
| 3-летняя общая выживаемость | 97% | 90% |
| Число умерших больных | 10 | 27 |
Выводы
Комбинация BEP демонстрирует высокие результаты лечения больных несеминомными опухолями с хорошим прогнозом, несмотря на низкие дозы блеомицина.
Карбоплатин не может быть использован для лечения больных несеминомой.
2) Рандомизированное исследование BOP/VIP-B и BEP у больных несеминомными опухолями с плохим прогнозом (Kaye et al J Clin Oncol 1998 16 692-701)
Обоснование исследования:
Недостаточная эффективность BEP у этой группы больных: только 40-60% больных достигают излечения.
BOP -VIP-B — новая комбинация, использующая на первом этапе высокие дозы цисплатина, винкристина и блеомицина с последующим назначением каждые 3 недели комбинации с включением ифосфамида совместно с цисплатином, этопозидом и блеомицином.
Одновременно в США проводилось исследование, сравнивающее комбинации BEP и VIP.
BEP и BOP-VIP-B при несеминомах с плохим прогнозом
Сроки выполнения: май 1990 — июнь 1994.
Включены 380 больных их 10 стран.
Согласно критериям IGCCC, у 61% имелся плохой прогноз, у всех остальных — умеренный.
Курсовая доза этопозида составила в комбинации BEP 500 мг/м2, а блеомицина 360 мг.
Несеминомы, плохой прогноз (380 больных)
| Рандомизация | |
|---|---|
| BEP x 4, EP x 2 | BOP/VIP-B x 6 |
Результаты
BEP и BOP/VIP-B одинаково эффективны.
BOP/VIP-B — более токсичная комбинация, поэтому BEP остается стандартной терапией.
| BEP | BOP/VIP-B | |
|---|---|---|
| Безрецидивная выживаемость | 60% | 53% |
| Общая выживаемость | Одинакова | |
| Число умерших | 46 | 55 |
Заключение
BEP (этопозид 500 мг/м2 за курс и блеомицин 360 мг суммарно) остается стандартной терапией при несеминомной опухоли с умеренным или плохим прогнозом.
3) Филграстим (Г-КСФ, Нейпоген) у больных несеминомными опухолями с плохим прогнозом.Fossa SD et al J Clin Oncol 1998 16 716-724
Обоснование исследования
При проведении лечения комбинацией BOP/VIP-B серьезная гематологическая токсичность заставляла прибегать к снижению дозы (у 40% больных) или задержке очередного курса лечения (20%).
Интенсивность проведения химиотерапии является необходимой составляющей успешного лечения.
Г-КСФ получили 50% больных, лечившихся комбинаций BEP или BOP/VIP-B.
Рандомизированная оценка значения филграстима
Сроки проведения: май 1990 — июнь 1994.
Рандомизированы 263 больных.
BEP vs BOP/VIP-B
| Рандомизация | |
|---|---|
| Филграстим | Без филграстима |
Результаты
При назначении филграстима удалось повысить интенсивность проведения химиотерапии.
Назначение филграстима привело к уменьшению частоты нейтропенической лихорадки и смерти, ею обусловленной, у больных, получавших BOP/VIP-B, и, в меньшей степени, у тех, кто получал BEP.
Учитывая, что эффективность BEP и BOP/VIP-B эквивалентна, был сделан вывод о нецелесообразности рутинного назначения филграстима больным, получающим BEP.
4) Влияние квалификации учреждения, проводящего химиотерапию, на результаты лечения больных несеминомными опухолями с плохим прогнозом.Collette L at al JNCI 1999 91 839-846
Обоснование исследования
380 больных из 10 стран и 49 институтов получали лечения комбинациями BEP и BEP/VIP-B.
Это исследование анализировало результаты лечения в зависимости от институтов, участвующих в исследовании, и числа больных, которое они включили в исследование.
Результаты
Исследование продолжалось 4 года.
| Число включенных больных | ||
|---|---|---|
| <5 | >5 | |
| 2 летняя безрецидивная выживаемость | 38% | 55% |
| 2-летняя общая выживаемость | 62% | 77% |
| Выполнение циторедуктивных операций | 52% | 65% |
| Обнаружение жизнеспособной опухоли в удаленных узлах | 23% | 12% |
| Смерть на фоне проведения химиотерапии | 13% | 6% |
Заключение
Ретроспективность проведенного анализа требует осторожной интерпретации.
Очевидно, что институты, включившие меньшее число больных, демонстрируют худшее качество химиотерапии, осуществляют менее число оперативных вмешательств, имеют большее число погибших при проведении лечения, и все это вместе существенно ухудшает безрецидивную и общую выживаемость.
5) BEP x 3 и BEP x 4 при несеминомах с хорошим прогнозом(de Wit et al Proc ASCO 1999 Abstract 1187)
Обоснование исследования
Ранее проведенное в США исследование показало, что уменьшение числа курсов химиотерапии комбинацией BEP с 4 до 3 не приводит к ухудшению результатов лечения у больных с хорошим прогнозом. В это исследование были включены лишь 180 больных, что не позволило статистически зафиксировать имевшуюся возможно разницу.
В разных странах используются различные модификации BEP (в Великобритании 3-дневный курс с курсовой дозой этопозида 360 мг/м2, в США и Европе 5-дневный с курсовой дозой этопозид 500 мг/м2).
BEP 3 и BEP 4 в течение 3 или 5 дней
Сроки исследования: март 1995 — апрель 1998, рандомизированы 812 больных.
Все больные получали цисплатин (100 мг/м2 на курс), этопозид (500 мг/м2 на курс) и блеомицин (30 мг еженедельно 9 недель).
Для отбора больных с хорошим прогнозом использовали критерии IGCCC (у 24% больных была чистая семинома).
Герминогенные опухоли с хорошим прогнозом
| Рандомизация | |||
|---|---|---|---|
| BEP — 3 курса | BEP — 4 курса | ||
| Лечение в течение 3 дней | Лечение в течение 5 дней | Лечение в течение 3 дней | Лечение в течение 5 дней |
Результаты (предварительные)
| BEP x 3 | BEP x 4 | |
|---|---|---|
| 2-летняя безрецидивная выживаемость | 90.2% | 89.2% |
| Общая выживаемость | 97.3% | 97.3% |
Выводы
3 курса BEP эквивалентны по эффективности проведению 4 курсов BEP и должны быть использованы в повседневной практике.
Результаты лечения в зависимости от 3 или5-ти дневного проведения BEP будут доложены на ASCO 2000.
Новые исследования
Для больных с хорошим прогнозом в настоящее время новые исследования не начаты.
У больных с умеренным прогнозом оценивается эффективность стандартного BEP и T-BEP (BEP в сочетании с паклитакселом) совместно с колоние-стимулирующими факторами.
EORTC проводит исследование у больных с плохим прогнозом по изучению эффективности BEP в сравнении с высокодозной химиотерапией VIP совместно с колониестимулирующими факторами и стволовыми клетками периферической крови.