А.В. Сивков, О.И. Аполихин
Эпидемиология. Рак предстательной железы (РПЖ) — одна из ведущих причин смерти мужчин пожилого возраста от злокачественных опухолей в мире. В странах Европейского cообщества ежегодно выделяются более 85 000 новых случаев заболевания, которое становится причиной примерно 9% всех смертей мужчин от рака. В 2001 году в США было диагностировано 198 000 новых случаев заболеваний, в Канаде — 20 000. В Северной Америке смертность от РПЖ находится на втором месте среди всех онкологических заболеваний, уступая только раку легкого. Каждые 17 минут в США от РПЖ умирает один мужчина. В 2001 году это заболевание стало основной причиной смерти примерно 31 500 человек. Смертность от РПЖ в Канаде составляет примерно 25 на 100 000 мужского населения.
Считается, что в США у каждого шестого мужчины РПЖ будет выявлен в течение последующей жизни. Вероятность возникновения РПЖ у чернокожего населения США более чем в 2 раза превышает аналогичный характер для белых. Расчетный риск возникновения РПЖ для американских мужчин в возрасте 50 лет составляет: 40% для микроскопических форм; 9,5% — для клинических форм; 3% — для рака простаты с летальным исходом. В Европе этот же самый риск был оценен как 33%; 4% и 1,25% соответственно (Scardino).
Частота выявления РПЖ зависит от возраста: 75% всех случаев РПЖ обнаруживается у мужчин старше 65 лет. В то же время РПЖ является относительно медленно прогрессирующим заболеванием. Согласно расчетным показателям для случаев РПЖ, диагностированных в 1985 — 1989 годах в 9 странах Европы, в течение первого года выживают более 80% всех больных, а в течение 5 лет — около 60% (42-69%).
Эпидемиология РПЖ в России. В 1999 году в структуре заболеваемости России РПЖ находился на 4 ранговом месте после рака легкого, желудка и кожи, составляя 5%. Анализ статистики РПЖ с 1990 по 1999 год свидетельствует, что за указанный период произошло практически двукратное увеличение общего числа наблюдаемых больных как в абсолютных показателях (с 16 883 до 33 880), так и на 100 000 населения (с 11,4 до 23,3). Стандартизированный показатель заболеваемости РПЖ за 10 лет вырос с 8,3 до 12,9, т.е. на 55,4%, заняв по величине прироста 2-е место. В то же время в нашей стране еще не произошло ожидаемого перелома в состоянии оказания медицинской помощи этой категории больных (Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., 2001). В отличие от развитых стран Запада, 5 лет и более наблюдаются менее трети пациентов: 26,9% в 1990 и 28,3 в 1999 годах. За рассматриваемые 10 лет отмечено лишь незначительное снижение общего показателя летальности с 23,6 до 18,9%. Летальность на первом году наблюдения составляла 30,4 и 26,0% в 1990 и 1999 годах соответственно.
В общей структуре смертности мужчин эта локализация составляет 3,2%, а среди злокачественных новообразований — 5,6%. Смертность от РПЖ, как и заболеваемость, связана с возрастом. Если у мужчин 40 — 44 лет смертность от этого злокачественного новообразования на 100 000 населения в 1999 году составляла лишь 0,29, то у лиц старше 75 лет — уже 129,2. В указанном году общий показатель смертности был равен 7,7 при среднем возрасте умерших 70,7 лет. За период с 1980 по 1999 год смертность от РПЖ увеличилась на 54%, а за 1990 — 1999 годы — на 18,5%, заняв по величине прироста 3-е место. В то же время в России РПЖ относят к заболеваниям с относительно хорошим прогнозом (соотношение смертность/заболеваемость 0,3 — 0,5).
Высокие показатели смертности, вероятно, объясняются низким качеством диагностики РПЖ. Лишь 4,5% новых случаев в 1999 году были выявлены при профосмотрах. Необходимо отметить, что, несмотря на возрастающие темпы внедрения в клинику теста на определение уровня ПСА и ультразвуковых методов, в 1999 году число выявленных локализованных форм РПЖ не только не увеличилось, но даже несколько уменьшилось с 34,5% до 32,7% по сравнению с 1990 годом.
Вопреки ожиданиям ситуация с РПЖ в 1999 году в обеих столицах немногим отличалась от положения в стране в целом. Злокачественные поражения простаты занимали в структуре заболеваемости в Москве третье место (8,5%), в Санкт-Петербурге — четвертое. В то же время максимальный прирост стандартизированных показателей онкозаболеваемости за 1992 — 1999 годы в Москве пришелся именно на РПЖ (75,0%). Всего в 1999 году в Москве наблюдалось 3 785 больных РПЖ, а в городе на Неве — 1 953, что составило 43,4 и 41,9 на 100 000 населения соответственно. Локализованные формы (I-II ст) в Москве занимали 43,9%, а в Санкт-Петербурге — 38,2% среди всех вновь выявленных случаев, причем летальность в течение первого года составила 15,6% и 24,1% соответственно. После 5 лет под наблюдением в Москве осталось всего 22,4% больных, а в Северной столице — 35,9%. В 1992 — 1999 годах смертность от РПЖ в Москве и Санкт-Петербурге практически не изменилась. Стандартизированный показатель смертности в первом случае равнялся 11,2 и 11,3 (+0,9%), а во втором — 11,1 и 10,7 (-3,6%) соответственно.
Таким образом, РПЖ в России является широко распространенным заболеванием с высокими показателями смертности, темпами роста заболеваемости и смертности.
Генетические и молекулярно-биологические факторы. Считается, что примерно 10% всех случаев РПЖ и до 40% случаев, возникающих в относительно молодом возрасте обусловлены генетической предрасположенностью (Carter et al., 1992). Риск заболевания увеличивается в 8 раз у мужчин, прямые родственники которых страдали раком простаты. В ряде эпидемиологических исследований показано существование семейного РПЖ. В то время специфических генетических дефектов, характерных для этого вида опухоли, на ранних стадиях не описано. При клинически определяемых признаках болезни отмечена потеря гетерозиготности на участке генома 8р22 (Трапезников и др., 2001). Повреждения супрессорного опухолевого гена р53 выявляются в 38% при наличии метастазов и только в 5% на ранних стадиях процесса. Утеря функции этого гена, вероятно, связано с высоким метастатическим потенциалом опухоли и развитием гормональной резистентности. К другим молекулярным факторам, которые могут влиять на прогрессию этого заболевания, относят: факторы роста (TGF, bFGF, IGF, NGF, VEGF и PDGF), онкогены (ras, myc, bcl-2) и опухолевые супрессорные гены (ретинобластомы, nm-23).
В последнее время большое внимание приковано к изучению роли ангиогенеза в развитии и прогрессировании РПЖ. Плотность микрососудов, которая отражает развитие (образование) новых кровеносных сосудов, значительно больше в предстательной железе, пораженной раком, чем в здоровой. Адекватное кровоснабжение является необходимым для обеспечения растущей опухоли питательными веществами. При этом сосудистый эндотелий выделяет нескольких активных веществ, которые ведут себя как паракринные нейромедиаторы роста и прогрессирования рака.
Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) является одним из самых важных стимуляторов ангиогенеза в тканях здоровой и пораженной раком предстательной железы. Его экспрессия регулируется гипоксией. Выявлено повышение экспресии VEGF в эпителии при локализованном раке и в клеточных линиях, полученных из метастазов. Использование анти-VEGF антител подавляет рост первичной опухоли и задерживает метастатическую диссеминацию. Считается, что VEGF участвует в росте РПЖ, контролируя ангиогенез и стимулируя рост опухоли.
Другая группа эндотелиальных факторов роста (PDGF) и их рецепторы в здоровой предстательной железе и ткани ДГПЖ отсутствуют или представлены в ограниченном количестве. Этот фактор при воздействии на рецепторы клетки может вызывать разнообразные клеточные реакции: пролиферацию, трансформацию, хемотаксис. Содержание PDGF оказалось более значительным в низкодифференцированных опухолях, чем при раке с высокой дифференцировкой. Возможно, PDGF влияет на развитие низкодифференцированного РПЖ. Недавно было проведено исследование, в котором использовали ингибатор PDGF рецептора в группе пациентов, страдающих метастатическим раком, не поддававшимся гормональному лечению. В результате у 26% пациентов стабилизировались повышающиеся значения ПСА и была достигнута стабилизация метастатического процесса. На блокирование факторов роста, в том числе сосудистых и эндотелиальных факторов, могут быть направлены новые лечебные стратегии.
Морфология. РПЖ — это заболевание с вариабельным клиническим поведением, которое нередко заставляет специалистов говорить о его непредсказуемости. Последние генетические исследования демонстрируют, что в большинстве случаев РПЖ является мультифокальным и мультицентрическим процессом. Среднестатистический пациент имеет в предстательной железе, как минимум, два удаленных очага поражения. При этом различные очаги могут находиться на разной степени дифференцировки по Gleason. Обнаружение участка низкой дифференцировки у пациента с преобладанием высокодифференцированного рака может создать впечатление о быстром прогрессировании опухоли, хотя на самом деле это не всегда так. Необходимо помнить, что и низко- и высокодифференцированные опухоли способны к распространению и метастазированию.
Сегодня признается, что РПЖ развивается и прогрессирует непрерывно. Серией работ было показано, что анеуплоидность ДНК в большинстве случаев ассоциируется с большим объемом опухоли. В то же время и пенетрирующие капсулу ,и локализованные формы могут быть как диплоидными, так и анеуплоидными. Изучение потери гетерозиготности при простатической интраэпителиальной неоплазии (ПИН) и РПЖ выявило, что некоторые случаи неоплазии сопровождаются более выраженными генетическими нарушениями, нежели сопутствующий им РПЖ. В то же время эти данные подтверждают, что ПИН является облигатным предраком РПЖ. Определение нарушений плоидности ДНК при пункционной биопсии сопряжено с определенными техническими сложностями.
Ранее считалось, что РПЖ объемом менее 4 см3 практически не метастазирует. В последующем Miller установил, что прорастание капсулы является совсем необязательным условием для возникновения метастазов, а лимфо-васкулярная инвазия может наблюдаться при объеме опухоли < 0,5 см3. Более того, известно, что примерно у 20% пациентов с локализованным РПЖ в крови методом ПЦР выявляются циркулирующие опухолевые клетки. Расчеты свидетельствуют, что с момента появления раковой клетки в предстательной железе до развития клинически определяемого РПЖ требуется не менее 16 лет. Эти же данные указывают на то, что процессы, приводящие к метастазированию, могут начинаться еще на доклинической стадии заболевания.
Классификация. В официальных рекомендациях Европейской Ассоциации Урологов в качестве основной признана классификация TNM издания 1997 года.
Скрининг. До настоящего времени не завершен спор между сторонниками и противниками скрининга РПЖ. По мнению Национального скринингового комитета Великобритании, оглашенного в 1998 году, в настоящее время отсутствуют убедительные данные в пользу поддержки национальной скрининговой программы по раку простаты и не рекомендуется определение уровня ПСА у лиц с отсутствием каких-либо симптомов болезни. В США, наоборот, рекомендовано ежегодное определение ПСА, а этот тест входит в перечень обязательных исследований по программе страховой медицины.
Не вызывает сомнений тот факт, что скрининг на основе ПСА позволяет выявить рак простаты у лиц с бессимптомным течением болезни. Определение уровня ПСА позволило увеличить вдвое количество диагностируемых случаев РПЖ в США: при этом удвоилось число ранних случаев заболевания и снизилось количество местнораспростаненных и метастатических форм. Одновременно, статистические данные США свидетельствуют о падении уровня смертности от РПЖ. При этом изменении уровня ПСА существенно опережает появление симптомов. С другой стороны, результаты нескольких Североамериканских и Европейских исследований показали, что у 12-15% мужчин в возрасте от 50 до 70 лет отмечается повышенный уровень ПСА, но только у 1/3 из них при биопсии простаты выявляется РПЖ. В то же время примерно 40% мужчин среднего и пожилого возраста имеют микроскопический рак простаты, однако скрининговое обследование позволяет обнаружить болезнь только у 3% из них. Таким образом, остается не до конца ясным:
Способно ли раннее выявление рака простаты снизить летальность?
Не приводит ли скрининг к гипердиагностике РПЖ и обнаружению т.н. «клинически незначимых» случаев заболевания?
С каким интервалом должны проводиться повторные обследования у пациентов с нормальными уровнями ПСА?
Какова экономическая целесообразность широкомасштабного скрининга РПЖ?
Несмотря на то, что пока не существует убедительных данных о снижении смертности от рака простаты при проведении скрининговых программ, однако, это вовсе не означает, что целесообразность скрининга не будет доказана при долгосрочном наблюдении за пациентами. Анализ иностранной медицинской литературы последних лет свидетельствует о возрождении интереса к разработке и проведению широкомасштабных скрининг-программ, направленных на раннюю диагностику РПЖ. Это связано с инициацией и завершением ряда исследований, призванных доказать, что итогом планомерного осуществления скрининга станет снижение смертности от этой патологии не менее чем на 20%. Только в Европейское рандомизированное исследование по скринингу РПЖ, проводимое в семи странах, включены 122 000 человек.
По данным Roberts et al. (1998), в результате скрининга РПЖ с 1980 по 1995 г., было достигнуто снижение смертности от этого заболевания на 62% (с 38,5 до 14,5 на 100 000). В исследовании для Образовательного совета по проблеме РПЖ США DeAntony и Crawford (1997) показали, что при последовательном проведении скрининга в течение нескольких лет значительно возрастает выявление ранних стадий, тогда как местно-распространенный и метастатический рак через 2 года уже не обнаруживаются. Другое исследование, выполненное под патронажем Национального института здоровья США, свидетельствовало, что скрининг РПЖ является экономически оправданным и ведет к значительному уменьшению смертности от этого заболевания (Jacobsen et al., 1998). После длительного перерыва, в последнее время, вновь стали появляться отечественные публикации, посвященные скринингу РПЖ, с использованием современных методик (Матвеев Б.П. и др., 1998).
По итогом скрининговой программы, проведенной университетом Лаваль (Квебек, Канада) в 1988 — 1998 годах, Labrie et al. (1999) продемонстрировал, что использование теста на ПСА при верхней границе нормы 3 нг/мл и пальцевого ректального исследования, а также трансректальной эхографии в качестве диагностируемого метода второй линии РПЖ при первичном скрининге удается выявить в 2,85% случаев, тогда как при повторных визитах — только в 0,46%, т.е. в 6,2 раза ниже. Авторы показали, что для выявления одного больного РПЖ необходимо обследовать пальцевым методом 334 мужчин при первичном скрининге (0,3%) или выполнить 1 919 повторных исследований (0,05%) в ходе ежегодного динамического наблюдения. Эти же показатели для теста ПСА оказались равны 36 (2,78%) и 141 (0,71%) соответственно. В целом ПСА оказался в 10 раз более эффективным, нежели пальцевое исследование при диагностике локализованного и потенциально излечиваемого рака. Только 1% РПЖ, выявленный при повторных визитах был метастатическим, по сравнению с 6,7% при первичном обследовании. Этот же автор (Labrie et al., 2000) позднее показал, что проведение скрининга существенно (на 68%) и достоверно (р< 0,01) снижает смертность от РПЖ.
По расчетам Schroder et al. (1998, 2001), стоимость выявления одного случая РПЖ при первичном обследовании с использованием ПСА составляет 2 418,75 долларов США, тогда как при повторных ежегодных обследованиях — уже 7 105,00. В связи с этим актуальным остается вопрос: «Какова должна быть оптимальная частота исследования простатического антигена у пожилых мужчин?» Изучение динамики роста ПСА продемонстрировало, что только у 1,9% мужчин с исходным значением ПСА 0-0,99 нг/мл через 3 года регистрируется повышение его уровня более 4 нг/мл. При исходных значениях ПСА 1-1,99 нг/мл, 2-2,99 нг/мл и 3-3,99 нг/мл вероятность повышения ПСА < 4 нг/мл через 3 года составляет 4,5%, 23,6% и 66% соответственно (Crawford et al., 2001). Таким образом, мужчины с исходным уровнем ПСА более 2 нг/мл нуждаются в ежегодном определении ПСА, тогда как при ПСА менее 2,0 нг/мл ежегодный скрининг теряет смысл и должен проводиться реже: раз в 2-3 года. При увеличении интервалов до 5 лет и более риск обнаружения уже диссеминированного рака резко возрастает до 32% (Lu-Yao et al. 2000). С другой стороны, результаты гистологических исследований Hoedemaeker et al. (2001) свидетельствуют, что 36% РПЖ, выявленных при первичном обследовании, имели индекс Gleason 7 и более, тогда как среди опухолей, обнаруженных через 4 года — только 16%.
Весомым контраргументом скринингу РПЖ является тезис о гипердиагностике «клинически незначимых» случаев болезни. Какие же из выявляемых при скрининге случаев рака простаты считать клинически значимыми? Анализируя результаты определения уровня ПСА и данные биопсий, Carter с соавт. предложили критерии клинически значимого РПЖ, куда вошли уровень ПСА, дифференцировка по Глисону, количество проведенных биопсий, процент положительных биопсий. При анализе результатов обследования 336 пациентов состояние 77% из них было расценено как «клинически значимое», а 23% — как «клинически незначимое». Однако после простатэктомии у 37% пациентов второй группы был обнаружен «клинически значимый» РПЖ. В настоящее время можно считать, что большинство выявляемых при скрининге случаев рака предстательной железы являются клинически значимыми.
Одно из последних исследований, продемонстрировавших успех масштабной популяционной скрининг-программы, было проведено в провинции Тироль (Австрия) в 1993-1999 годах. В этом альпийском регионе в 1993 году проживали 331 410 жителей, из которых мужчин в возрасте от 45 до 75 лет было 65 123. В течение первых 5 лет исследования у 68% этих мужчин хотя бы один раз был определен уровень ПСА. В результате программы было достигнуто существенное увеличение числа локализованных и потенциально курабельных форм РПЖ, а главное, смертности от рака на 32% в 1997 году и на 42% и 33% в 1998 и 1999 годах соответственно (Bartsch et al., 2001). Эти данные увеличивают шансы сторонников скрининга РПЖ в споре с его противниками. Проблема раннего выявления РПЖ остается актуальной и практически значимой. При этом, выявление даже относительно небольшого числа случаев заболевания на ранней стадии при обследовании значительных групп населения рассматривается как успех скрининговой программы и считается экономически оправданным.
Уровень ПСА, пальцевое исследование и биопсия предстательной железы являются ведущими методами диагностики РПЖ. Установлено, что при наличии изменений по данным хотя бы одного из этих исследований удается выявить рак при биопсии у 6-25% больных. Если патологические находки одновременно регистрируются двумя методами, то риск обнаружения РПЖ увеличивается до 18-60%, а тремя — уже до 56-72% (Ellis et al., 1994; Gustafsson et al., 1992). В то же время, широкомасштабное исследование Vis et al. (2001) показало, что при ПСА (0-3,9 нг/мл) до 90% пальцевых исследований малоинформативно с точки зрения выявления «клинически значимого рака» и проводится зря. В другом исследовании (Makinen et al., 2001) была продемонстрирована неэффективность пальпации предстательной железы у мужчин с ПСА 3,0-3,9 нг/мл. Исходя из сказанного, авторы сходятся во мнении, что при низких уровнях ПСА возможен отказ от рутинного выполнения пальцевого исследования у пациентов без жалоб и замена его только ПСА тестом.
Сегодня признанным методом выбора при диагностике РПЖ является трансректальная мультифокальная пункционная биопсия предстательной железы под ультрозвуковым наведением. Очевидные преимущества трансректального доступа вытесняют из клинической практики трансперинеальную биопсию. Биопсия предстательной железы должна выполняться в медицинских учреждениях, имеющих необходимое техническое оснащение и квалифицированную патологоанатомическую службу. Сегодня проведение биопсии без ультразвукового контроля, из недостаточного числа точек или аспирационным методом не может считаться оправданным. В то же время следует помнить, что и правильно выполненная биопсия не всегда позволяет выявить злокачественную опухоль предстательной железы. С одной стороны — нормальный уровень ПСА не исключает РПЖ, с другой, отрицательный результат биопсии при нормальном уровне ПСА не исключает наличия рака простаты.
Vis et al. (2001) рассчитали, что при ПСА 1-1,9 нг/мл для выявления 1 случая РПЖ необходимо выполнить 46 биопсий простаты. Catalona et al. при обследовании 332 мужчин с уровнем ПСА 2,6-3,9 обнаружил при биопсии рак простаты у 22%, причем у 19% из них была диагностирована уже местнораспространенная форма заболевания. Результаты другого исследования — Европейского рандомизированного скрининга РПЖ на основе ПСА (ERSPC) продемонстрировали, что в интервале показателей простатического антигена от 1 — 3 нг/мл при соотношении свободный/общий ПСА 0,2 или менее рак простаты удается выявить у 10,8% больных, причем 11,8% опухолей оказались клинически значимыми и потенциально опасными (Recker et al., 2001). Эти данные свидетельствуют в пользу необходимости снижения планки нормального значения ПСА до 3 нг/мл.
Levene, проводя у лиц с повышенным уровнем ПСА повторные биопсии в один и тот же день, дополнительно выявил у 10% мужчин РПЖ, не обнаруженный при первой биопсии. Эффективность первичной и повторной мультифокальных транансректальных биопсий у пациентов с уровнем ПСА 4-10 нг/мл была изучена Djavan et al. (2001). На основании анализа результатов обследования 1 051 пациента автор заключил, что первая биопсия позволяет диагностировать РПЖ у 22% больных, вторая — у 10%, третья и четвертая — у 5 и 4% соответственно. Примечательно, что опухоли выявленные при первичной и повторной биопсиях, были сходны по своим характеристикам, включая дифференцировку по Gleason. С другой стороны, новообразования, обнаруженные при третьем и четвертом исследованиях, были невелики в объеме и высоко дифференцированы. Таким образом, можно признать, что выполнение третьей и четвертой биопсий сегодня не должно относиться к рутинным исследованиям, а проводиться только по строгим показаниям. Одним из таких показаний является прогрессивное нарастание уровня ПСА, превышающее 20% (или 0,75 нг/мл) в год.
Прогностические факторы при РПЖ. Исходный уровень ПСА, клиническая стадия Т и градация по Gleason являются важнейшими прогностическими параметрами распространенности опухоли и вероятности рецидива болезни. DўAmico et al. (1998). На основании этих факторов распределили больных локализованным РПЖ на группы риска (таблица 1).
Таблица №1. Распределение больных РПЖ в группы риска
| Группа риска | Стадия Т | ПСА | Gleason |
|---|---|---|---|
| Низкий риск | Т1с/Т2а | <10 нг/мл | <6 |
| Умеренный риск | Т2b | 10-20 нг/мл | 7 |
| Высокий риск | Т2с | >20 нг/мл | >8 |
Эти параметры, сведенные в номограммы, позволяют с высокой степенью вероятности предсказать риск экстракапсулярной инвазии опухоли, вовлечения в опухолевый процесс семенных пузырьков и регионарных л/у и, соответственно, избежать неоправданно частого выполнения радикальной простатэктомии (Partin et al., 1997). Заслуживающим интереса прогностическим критерием прогрессирования заболевания после «маркерного» рецидива является время удвоения ПСА. На материале из 879 больных с повышением ПСА после радикальной простатэктомии, Roberts et al. (2001) продемонстрировали, что у лиц с временем удвоения ПСА, превышавшем 6 мес., 5-летняя безрецидивная выживаемость составила более 90%, тогда как при сроке менее 6 мес. — только 64%.
В настоящее время общепринятые факторы прогноза пытаются дополнить новыми параметрами, которые можно разделить на несколько групп. Это факторы: с недоказанной достоверностью (плоидность ДНК, объем опухолевой ткани в биоптатах); не используемые рутинно (маркеры клеточной пролифирации, апоптоза, митотические фигуры, ядерные антигены пролифирирующих клеток Ki67 и MIB-1, плотность микрососудов, периневральная инвазия); находящиеся в состоянии изучения (морфометрические параметры, такие, как округлость и размер ядер, текстура хроматина, окрашиваемые серебром зоны в ядре и др.). Среди них наиболее широко обсуждаются факторы, основанные на результатах трансректальной мультифокальной биопсии предстательной железы: наличие опухолевой периневральной инвазии и отношение числа морфологически позитивных биопсий и/или биопсий с высоким индексом Cleason к общему числу биопсий (Graefen et al. 2001). Так, Grossfeld et al., (2001; Quinndal., 2001), используя процентное соотношение позитивных биопсий для распределения больных в группе высокого риска (ПСА>15 нг/мл, ТЗ и Gleason>7) показали, что наибольший риск развития рецидива заболевания через 3 года после радикальной простатэктомии (40% и более) наблюдался у пациентов с соотношением, превышавшим 66%. В одном из последних исследований была продемонстрирована прогностическая роль протеинов: хеспина и pim-1, экспрессия которых достоверно коррелировала с клиническим ответом (Dhanasekaran et al. 2001).
Новые возможности для диагностики, стадирования, прогнозирования течения и результатов лечения представляет использование искусственного интеллекта. В исследованиях Han et al. (2001) и Mattfeldt et al. (2001) была продемонстрирована высокая достоверность нейросетевых компьютерных программ при оценке органной распространенности опухоли и поражения лимфоузлов.
Стадирование. Стадия Т устанавливается пальцевым исследованием и методами визуализации. В то же время до 60% рака в стадии Т3 не может быть диагностировано с помощью ТРУЗИ, в связи с чем дифференциация между Т2 и Т3 только на основе ультразвукового исследования не может считаться достаточной (Enlund et al., 1990; Rorvik et al., 1993; Oуen, 1996). Поэтому в случаях, когда речь идет о выборе между радикальным и паллиативным лечением показано применение компьютерной рентгеновской и магнитно-резонансной томографии. Последняя имеет некоторые преимущества при оценке местного распространения опухоли по сравнению с КТ, особенно при использовании динамического контрастирования и трансректальной катушки (Oyen, 1996). Ожидается, что использование гадолиниума позволит повысить чувствительность и специфичность метода ЯМРТ.
Лимфаденэктомия сегодня признана «золотым стандартом» оценки метастатического поражения лимфоузлов. Методы визуализации, такие, как КТ и ЯМРТ, недостаточно чувствительны (0-70%) и не могут гарантировать выявления метастазов. В то же время при обнаружении увеличенных лимфатических узлов специфичность исследования возрастает до 93-96%. Данные томографии могут быть дополнены прицельной аспирационной биопсией узла. Процедуры N стадирования целесообразны только в случае решения вопроса о радикальном лечении РПЖ, в первую очередь у пациентов высокого риска (Т2b-Т3, высокий уровень ПСА, низкая дифференцировка опухоли, наличие периневральной инвазии). В то же время у пациентов с Т2а и ниже, уровнем ПСА< 20 нг/мл и показателем Глисона не более 6 с высокой степенью безопасности можно отказаться от их проведения (Partin et al., 1993). Методы визуализации метастазов в мягких тканях, например с использованием сцинтиграфии с меченными моноклональными антителами (ProstaScint), находятся на стадии клинических испытаний.
Остеосцинтиграфия является стандартом диагностики костных метастазов. Показано, что у пациентов с уровнем ПСА > 20 нг/мл риск наличия метастазов в костях повышается, при показателе 40 нг/мл он достигает 40-60%, а при 100 нг/мл и более — составляет 100% (Rana et al., 1992). Одновременно у больных РПЖ с уровнем ПСА менее 20 нг/мл вероятность метастазов не превышает 1% (Oesterling, 1991). Признано, что выполнение сцинтиграфии скелета излишне у пациентов с умеренно- или высокодифференцированным раком и ПСА менее 10 нг/мл.
В целом необходимо отметить, что существуют достаточно большие расхождения, между стадией, определенной в ходе первичного обследования и установленной патоморфологически при оперативном лечении, что, вероятно, связано с недостаточной чувствительностью и специфичностью тестов, применяемых в широкой клинической практике. Это необходимо учитывать при оценке результатов лечения методами, не предполагающими патоморфологической верификации стадии, т.к. речь может идти о более распространенном раке.
Выбор метода лечения осуществляется по результатам TNM стадирования. В настоящий момент данные более чем 60 000 больных РПЖ в Европе включены в раковый регистр с целью анализа результатов лечения. Обобщение международного опыта позволило Европейской Ассоциации урологов в 2001 выпустить рекомендации по диагностике и лечению РПЖ. Рекомендации, касающиеся выбора метода лечения, представлены в таблице 2.
Таблица № 2. Рекомендации по выбору метода лечения РПЖ (адаптировано по Aus et al., 2001)
| Стадия | Метод лечения | Комментарии |
|---|---|---|
| Т1а | Динамическое наблюдение | Рекомендуемый метод для пациентов с умеренно и хорошо дифференцированным раком и ожидаемым периодом жизни < 10 лет. |
| Радикальная простатэктомия | Предпочтительна для пациентов молодого возраста с ожидаемой длительной продолжительностью жизни, особенно в случае низкодифференцированного рака. | |
| Лучевая терапия | Предпочтительна для пациентов молодого возраста с ожидаемой длительной продолжительностью жизни, особенно в случае низкодифференцированного рака. Более высокий риск осложнений у лиц перенесших ТУР (особенно важно для интерстициальной лучевой терапии). | |
| Гормональная терапия | Не рекомендуется. | |
| Комбинированное лечение | Не рекомендуется. | |
| Т1b-T2b | Динамическое наблюдение | Пациенты без симптомов с умеренно и хорошо дифференцированным раком и ожидаемым периодом жизни < 10 лет. Пациенты, отказывающиеся от лечения из-за боязни осложнений. |
| Радикальная простатэктомия | Пациенты с ожидаемым периодом жизни > 10 лет, информированные о возможных осложнениях. | |
| Лучевая терапия | Пациенты с ожидаемым периодом жизни > 10 лет, предпочитающие (выбравшие) лучевую терапию и информированные о возможных осложнениях. Пациенты с противопоказаниями к оперативному лечению. Не желательна для пациентов с ожидаемым периодом жизни 5 — 10 лет и низкодифференцированным раком. | |
| Гормональная терапия | Пациенты, имеющие симптомы, не подходящие (имеющие противопоказания) для радикального лечения. | |
| Комбинированное лечение | Неоадъювантная гормональная терапия + радикальная простатэктомия (преимуществ не выявлено); Неоадъювантная гормональная терапия + лучевая терапия (лучший контроль за первичной опухолью, улучшение выживаемости не доказано); Гормональная терапия (3 года) + лучевая терапия (лучше, чем только лучевая терапия у больных с низкодифференцированным раком). | |
| T3-T4 | Динамическое наблюдение | Рекомендуется пациентам без симптомов с Т3 умеренно и хорошо дифференцированным раком и ожидаемым периодом жизни < 10 лет. |
| Радикальная простатэктомия | Рекомендуется специально отобранным пациентам с небольшим объемом опухоли Т3, ПСА < 20 нг/мл, показателем Gleason < 8 и ожидаемым периодом жизни > 10 лет. | |
| Лучевая терапия | Пациенты с Т3(N0) и ожидаемым периодом жизни > 5 — 10 лет. Предпочтительна эскалация дозы > 70 Гр. | |
| Гормональная терапия | Пациенты Т3-Т4, имеющие симптомы и опухоль большой распространенности, высокий уровень ПСА (> 25 нг/мл). | |
| Комбинированное лечение | Лучевая терапия + гормональная терапия имеют преимущества по сравнению только с лучевой терапией. Неоадъювантная гормональная терапия + радикальная простатэктомия (преимущества не доказаны). | |
| N+M0 | Динамическое наблюдение | Пациенты без симптомов. Информированный выбор пациента. |
| Радикальная простатэктомия | Не является стандартным видом лечения. | |
| Лучевая терапия | Не является стандартным видом лечения. | |
| Гормональная терапия | Стандартный вид лечения. | |
| Комбинированное лечение | Не является стандартным видом лечения. Информированный выбор пациента. | |
| M+ | Динамическое наблюдение | Не является стандартным (возможно у информированных пациентов без симптомов, в хорошем состоянии, находящихся под медицинским наблюдением). |
| Радикальная простатэктомия | Не рекомендуется. | |
| Лучевая терапия | Не рекомендуется (назначается для симптоматического лечения). | |
| Гормональная терапия | Стандартный вид лечения, включая пациентов с симптомами. | |
| Комбинированное лечение | Не рекомендуется. |
Лечение локализованного РПЖ. Сегодня в качестве альтернативных рассматриваются три метода радикального лечения рака простаты: радикальная открытая или лапароскопическая простатэктомия, дистанционная лучевая терапия и интерстициальная лучевая терапия (брахитерапия). Радикальная простатэктомия является признанным методом лечения пациентов, которые могут быть излечены и проживут достаточно долго с положительным результатом данной операции. Обобщенные данные свидетельствуют, что биохимический контроль над опухолью в течение 10 лет после открытой радикальной простатэктомии достигается у 47 — 77% больных (Aus et al., 2001). В этом же обзоре приведена частота ранних и поздних осложнений простатэктомии: сильное кровотечение 1,0 — 11,5%; повреждение прямой кишки 0 — 5,4%; тромбоз глубоких вен 0 — 8,3%; эмболья легочной артерии 0,8 — 7,7%; недержание мочи легкой степени — 4,0 — 50,0%; тяжелой степени — 0 — 15,4%; импотенция — 29,0 — 100,0%, обструкция вновь сформированной шейки мочевого пузыря — 0,5 — 14,6%; стриктура уретры — 2,0 — 9,0%. Однако доклад MediCare, представленный в 2000 году сообществом страховых компаний США, свидетельствует, что реальная частота осложнений после радикальной простатэктомии может быть существенно выше.
Лапароскопическая радикальная простатэктомия все более становится принадлежностью повседневной клинической практики. Время выполнения операции приблизилось к таковому для открытой простатэктомии и составляет около 3 часов. Средняя кровопотеря не превышает 250 мл, а необходимость переливания крови — 1%. Guillonneau et al. (2002) опубликовал результаты лечения 727 пациентов РПЖ методом лапароскопической простатэктомии со сроком наблюдения до 39 месяцев. При патогистологическом исследовании у 153 стадия заболевания была расценена как рТ2а, у 406 — рТ2b, у 105 — рТ3а, у 61 — рТ3b и у 2 — рТ4. Позитивные края после операции выявлены у 3,9; 17,5; 28,6 и 26,2% больных Т2-Т3 групп соответственно. Отсутствие биохимического рецидива через 39 месяцев у пациентов рТ2а и рТ2b практически не различалось: 91,9 — 91,3%. У больных рТ3а и рТ3b через 36 и 30 месяцев наблюдения безрецидивная выживаемость составила 83,3 и 74,7%. В то же время это исследование подтвердило значительное занижение стадий РПЖ на предоперационном этапе. Так, до операции у 3 пациентов предполагалась стадия Т1b, у 449 — Т1с, у 224 — Т2а и у 21 — Т2b.
Развитию метода способствует внедрение управляемых голосом роботов, как на этапе лимфаденэктомии, так и собственно простатэктомии, позволяющих облегчить выполнение операции, сократить ее время и не прибегать к помощи ассистентов (Guillonneau et al., 2001; Abbou et al., 2001).
Лучевая терапия при локализованном раке простаты является реальной альтернативой радикальной простатэктомии. Сегодня большинство специалистов признает, что при правильном отборе больных большие перспективы связаны с развитием методов конформного облучения с эскалацией доз > 70 Гр. и брахитерапии, которые позволяют добиться хороших клинических результатов при минимуме осложнений. Конформная трехмерная лучевая терапия (3D-CRT) стала результатом развития метода лучевой терапии и обеспечивает прецизионное облучение предстательной железы за счет улучшения качества изображения, технологий облучения и защиты окружающих тканей. Не останавливаясь на брахитерапии, которая будет описана в отдельном докладе, необходимо отметить, что если обычная лучевая терапия позволяет добиться 10 летнего безрецидивного выживания у 50 — 70% и биохимической стабилизации (ПСА < 1 нг/мл) у 34 — 40% больных Т1-Т2, то 5-летние (доступные в настоящий момент) обобщенные результаты применения конформной лучевой терапии более обнадеживающие. В зависимости от исходного уровня ПСА, показателя Gleason и наличия периневральной инвазии, биохимической стабилизации удается достигнуть от 40% (при ПСА > 20 нг/мл) до 93% больных локализованным раком (Zelefsky et al., 1998; Anderson et al., 1998).
Эскалация дозы при лучевой терапии РПЖ имеет принципиальное значение, особенно у пациентов повышенного риска (ПСА > 10 нг/мл, индекс Gleason > 6). Серией биопсий, выполненных через 2 года после облучения, Zelefsky et al. (1998) продемонстрировали, что опухоль выявилась лишь у 7% больных, получивших 81 Гр., 48% после 75,6 Гр., 45% после 70,2 Гр. и у 57% после 64,8 Гр. В связи с этим, с возможностью подведения к опухоли значительно более высоких доз (140 — 160 Гр.) методом брахитерапии связаны большие ожидания специалистов. С 2000 года интерстициальная лучевая терапия проводится в НИИ урологии МЗ РФ.
Примерно у 50% больных локализованным РПЖ при операции выявляется экстракапсулярное поражение (рТ3), а у 25-68% из них в последующем возникает местный рецидив заболевания (Zietman, 1996). Проведение курса адъювантной лучевой терапии (48 Гр.) позволяет в течение первых 5 лет уменьшить частоту биохимических рецидивов с 45% до 11% (Valicenti et al., 1999). Остается неясным, какой категории пациентов и при каких показаниях должна быть использована радиотерапия. Кроме того, влияние адъювантной лучевой терапии на выживаемость до сих пор не доказана.
Монотерапия антиандрогенами применяется в порядке исключения у пациентов, которым радикальное лечение не может быть предпринято из-за общего состояния здоровья или по социальным причинам. Обычно применяют нестероидные антиандрогены: флютамид (750 мг/сут) или касодекс (150 мг/сут).
Лечение местнораспространенного РПЖ. Радикальная простатэктомия может быть предложена лишь ограниченной и специально отобранной категории больных Т3 и не является рутинной процедурой при местнораспространенном РПЖ. Выбор происходит между лучевой терапией, гормонотерапией и, что наиболее перспективно — их комбинацией. В свoей практике мы придерживаемся следующей тактики:
Неоадъювантная гормональная терапия в режиме максимальной андрогенной блокады (МАБ) или монотерапии антиандрогенами продолжительностью 3 — 6 месяцев;
Курс лучевой терапии на фоне продолжающейся гормональной терапии;
Адъювантная гормональная терапия до стойкой «маркерной» стабилизации процесса, длительность которой определяется индивидуально, но не менее 3 — 6 месяцев после обучения;
Интермиттирующая гормональная терапия до момента биохимического прогрессирования, определяемого как удвоение показателя ПСА. В этом случае необходим возврат к постоянной гормональной терапии.
Подобная тактика имеет следующее обоснование. Во-первых, установлено, что неоадъювантная гормональная терапия перед лучевой терапией увеличивает время до прогрессирования и уменьшает частоту возникновения метастазов (Pilepich et al., 1995; Laverdiere et al., 1997). Ее влияние на общую выживаемость еще не доказано. Кроме того, известно, что одна и та же доза облучения оказывается эффективнее при небольшой массе опухоли, что достигается неоадъювантной гормонотерапией. Некоторые авторы (Gleave et al.) рекомендуют более длительные сроки (8 месяцев) предварительного гормонального лечения. Во-вторых, доказано, что адъювантная гормонотерапия после облучения приводит к увеличению длительности периода до прогрессии и общей выживаемости (исследования 8531 RTOG и EORTC). В третьих — интермиттирующая терапия пролонгирует время сохранения чувствительности опухоли к гормонотерапии и наступления гормональной резистентности. В то же время, справедливости ради, необходимо упомянуть, что в отдельных исследованиях не было выявлено различий между эффективностью кастрации и комбинированного лечения с точки зрения прогрессирования, метастазов и выживаемости, что нуждается в дополнительной проверке.
Максимальная андрогенная блокада до недавнего времени, да и сейчас, многими специалистами рассматривается в качестве стандарта терапии первой линии местно-распространенного и метастатического РПЖ, причем принципиально неважно, какой вид кастрации (хирургической или медикаментозной) используется в комбинации с антиандрогенами. В то же время обобщение данных 22 исследований свидетельствует, что только в 3 из них МАБ оказался достоверно эффективнее хирургической или медикаментозной кастрации по времени до прогрессии и выживаемости (Crawford et al., 1989; Denis et al., 1993; Dijkman et al., 1997). В то же время, метаанализ 22 сравнительных исследований МАБ не смог подтвердить преимуществ максимальной блокады андрогенов по сравнению с кастрацией (PCTCG, 1995). Более поздний метаанализ уже 27 исследований, выполненный этой же группой, показал достоверное увеличение выживаемости при использовании нестероидных антиандрогенов в качестве компонента МАБ по сравнению с кастрацией (PCTCG, 2000). С учетом противоречивости опубликованных данных и высокой стоимости МАБ можно заключить, что данный вид лечения не показан всем без исключения больным распространенным РПЖ, а должен назначаться по специальным показаниям. Наши наблюдения свидетельствуют, что такими критериями могут быть: с одной стороны, двукратное увеличение уровня щелочной фосфатазы, что в общем свидетельствует о неблагоприятном прогнозе, или с другой — высокая/умеренная дифференцировка опухоли, что, напротив, является признаком более благоприятного течения болезни. Такой подход позволит не меняя продолжительности жизни пациентов, отказаться от длительного применения МАБ у 50% из них и даст экономию около 4,7 млн долларов в год.
Монотерапия антиандрогенами при местнораспространенном (М0) РПЖ в последнее время становится предметом все большего интереса, в первую очередь, с позиций сохранения качества жизни у сексуальноактивных пациентов (Geert et al., 2001). Мнения об эффективности монотерапии противоречивы. Boccon-Gibord et al. (1994) сообщил об отсутствии достоверных различий по выживаемости среди пациентов, леченных флютамидом и кастрацией. В других исследованиях было зарегистрировано достоверное преимущество медикаментозной кастрации по сравнению с монотерапией ципротерон-ацетатом по показателям времени до прогрессирования и выживаемости (Osborne et al., 1990; Thorpe et al., 1996). В то же время сравнительное исследование монотерапии флютамидом и ципротерон-ацетатом, проведенное Schroeder et al. (1997) по протоколу EORTC продемонстрировало, что при практически одинаковой клинической эффективности лечение стероидным антиандрогеном сопровождалось меньшей частотой побочных эффектов: гинекомастией, тошнотой, нарушением функции печени, диареей. Напротив, тромботические осложнения в большей степени ассоциировались с применением ципротерон-ацетата. Iversen et al. (2000) на большой группе больных местнораспространенным РПЖ М0 продемонстрировали, что результаты монотерапии бикалютамидом (150 мг/сут) достоверно не отличались от кастрации по общей выживаемости и времени до наступления прогрессии. С другой стороны, у больных М1 кастрация обладала некоторыми преимуществами (Tyrell et al., 1998). Последнее исследование Wirth et al. (2001) показало достоверное снижение на 46% риска прогрессии местнораспространенного РПЖ на фоне монотерапии бикалютамидом 150 мг по сравнению с плацебо.
Интермиттирующая гормональная терапия становится все более популярной и позволяет в ряде случаев успешно контролировать развитие болезни. В настоящее время не существует однозначных рекомендаций по применению прерывистого лечения. Период первого курса терапии (обычно 30 — 40 недель) должен обеспечить максимальный контроль над опухолью, по достижении которого терапия может быть приостановлена (Bruchovsky et al., 1993). При правильном применении метода и отборе больных удается провести несколько курсов интермиттирующей терапии с периодами между ними 6 — 12 месяцев. Однако влияние подобного лечения на выживаемость не может считаться доказанным. Кроме того, остается неясным вопрос о том, какими критериями надо пользоваться для выбора оптимального времени для возобновления гормональной терапии. Очевидно, что порог ПСА в 4,0 нг/мл в данном случае является малоприемлемым.
Гормонально-резистентный РПЖ. Считается, что резистентность к гормональной терапии рано или поздно развивается в любой опухоли, однако не все пациенты доживают до этого. Переход к гормонально-резистентному раку клинически характеризуется нарастанием уровня ПСА и прогрессированием заболевания на фоне проводимого гормонального лечения. В такой ситуации необходимо скорректировать проводимую терапию подключением глюкокортикоидов или перейти к следующей линии препаратов. Несколько рекомендаций по назначению гормональной терапии второй линии, которая позволяет добиться стабилизации на несколько месяцев (Iversen, 2002):
если прогрессия развивается на фоне МАБ, необходима отмена антиандрогенов (феномен отмены приводит к уменьшению ПСА у 15 — 35% больных);
если прогрессия наступила во время монотерапии агонистами ЛГРГ, а тестостерон не находится на посткастрационном уровне, то выполнение двухсторонней орхэктомии может оказаться полезным;
пациентам после кастрации целесообразно добавить антиандрогены;
в случае неудачи монотерапии антиандрогенами показана хирургическая или медикаментозная кастрация.
В настоящее время не наблюдается заметного прорыва в области химиотерапии гормонально-резистентного РПЖ. Наиболее часто используемой комбинацией является: митоксантрон + преднизолон, причем добавление глюкокортикоидов обеспечивает заметное улучшение качества жизни больных (Culine S. et al., 1999). Другой препарат, не потерявший своего значения, — это фосфат эстрамустина, обладающий доказанным синергизмом с другими цитостатиками — таксанами (Williams et al., 2000). Эффективность эстрамустина в режиме монотерапии (10 — 16 мг/кг веса/день) не превышает 8 — 20%. Несколько исследований 2001 года комбинации паклитаксела и эстрамустина дали более обнадеживающие результаты по высокому уровню биохимического ответа (снижение ПСА > 50% у 53 — 63% больных) и по улучшению показателей выживаемости (Berry et al., 2001).
Новые «мишени» противоопухолевой терапии РПЖ. В качестве перспективных направлений лечения по мнению Iversen (2002), в настоящее время рассматриваются: ингибиторы передачи сигналов (факторов роста), антагонисты рецепторов эндотелина, активаторы апоптоза, ингибиторы ангиогенеза, дифференцирующая терапия, уменьшение активности теломеразы, иммунотерапия, генная терапия, ингибиторы металлопротеиназы. Опубликованы данные многоцентрового рандомизированного плацебо контролируемого исследования ингибитора матриксметаллопротеиназы приномостата в комбинации с митоксантроном и преднизалоном у больных гормонально-рефрактерным РПЖ, которые не выявили убедительных преимуществ нового вида лечения (Ahmann et al., 2001). Результаты другого исследования, в котором оценивались эффективность и безопасность атрасентана — антагониста рецептора эндотелина-А в сравнении с плацебо у больных гормонально-резистентным РПЖ, более обнадеживающие. Оно продемонстрировало увеличение времени до биохимической и клинической прогрессии в группе атрасентана при удовлетворительной переносимости и улучшении качества жизни (Shulman, 2002). Еще в одной работе эффективность атрасентана была подтверждена у пациентов с метастатическим РПЖ после хирургической кастрации (Carducci et al., 2001).
Лечение метастатических больных. Продолжительность ремиссий, развившихся после андрогенной блокады у пациентов с метастатическими формами РПЖ, составляет в среднем 19 мес. Вопрос о лечении бессимптомных метастазов остается спорным. Результаты, полученные в исследовании MRC (1989), оказались неоднозначными. Тем не менее, в группе больных, начавших лечение немедленно, отмечено небольшое, но достоверное улучшение показателей общей выживаемости. В то же время ряд авторов считает, что у больных с метастазами РПЖ отсрочка гормонотерапии не ухудшает перспективу 5-летней выживаемости. В настоящее время продолжаются исследования различных вариантов лечения, включая введение стронция-89 у больных с М1 без симптомов. Что касается выбора метода гормональной терапии, то масштабное исследование Eisenberger et al. (1998) не смогло продемонстрировать преимуществ МАБ по сравнению с орхэктомией в выживании группы больных РПЖ с ограниченным числом костных метастазов. Проводятся клинические испытания применения негормональных средств типа бисфосфонатов в комбинации с другими видами гормоно- или химиотерапии. Одно из подобных исследований (Dearnaley et al., 2001), в которое было включено 311 пациентов с наличием костных метастазов, подтвержденных сцинтиграфией, было посвящено применению клодроната. Терапия проводилась в течение 3-х лет или до появления симптомов прогрессирования болезни в костях, или смерти пациентов от основного заболевания. Медиана времени до прогрессирования в группе, получавшей клодронат, достигла 23,6 мес. в сравнении с 19,3 мес. в группе плацебо, а показатели выживаемости — 36,8 и 28,4 мес. соответственно. Однако эти первые результаты еще не позволяют выработать какие-либо стандартные рекомендации по использованию клодроната у больных М1. У пациентов с болью, обусловленной метастазами в кости, хороший симптоматический эффект оказывает введение стронция-89.
Стандартизация диагностических и лечебных подходов при РПЖ. Многообразие клинических ситуаций, лекарственных препаратов и схем их применения, а также высокая стоимость лечения, особенно в варианте комбинированного, диктуют необходимость стандартизации диагностических и терапевтических подходов. Подобные рекомендации предложены Европейской Ассоциацией урологов в 2001 году. К подготовке протоколов ведения больных РПЖ в настоящем году приступил НИИ урологии МЗ РФ.