Т.И. Поспелова, М.И. Лосева, Т.А. Агеева, Г.С. Солдатова,
Новосибирская государственная медицинская академия
В настоящее время накоплен огромный клинический материал, свидетельствующий об определенных успехах в терапии гемобластозов [9, 14]. Основные достижения в этой области связаны с химиотерапией, направленной на полную эрадикацию опухолевого клона. Однако противоопухолевым препаратам присущи и существенные недостатки, к которым в первую очередь следует отнести отсутствие избирательного действия только на опухоль [5, 7]. Побочное влияние цитостатических препаратов на здоровые ткани приводит к углублению иммунодепрессии и развитию осложнений со стороны различных органов и систем, что нередко является причиной смертельных исходов у больных в период проведения полихимиотерапии и значительно снижает качество жизни больных в отдаленном периоде лечения [3, 5, 7, 11].
Поражения печени при гемобластозах занимают особое место, так как печень является органом, метаболизирующим большинство цитостатиков [19, 27, 33]. Кроме того, печень занимает ключевые позиции в поддержании гомеостаза в организме, играет важную роль в адаптационных реакциях, что определяется ее участием в осуществлении метаболических функций, поддержании межорганных и межсистемных связей [18].
Одной из важнейших проблем у больных гемобластозами является риск инфицирования вирусами гепатитов, который обусловлен высокой частотой применения гемотрансфузий, особенно у больных острым лейкозом, широким внедрением методов гравитационной хирургии (плазмафереза), частыми парентеральными вмешательствами [6, 8, 9, 12, 14, 15, 25]. Кроме того, у этих больных формируется депрессивное состояние иммунокомпетентной системы, обусловленное основным заболеванием и поддерживаемое массивным применением цитостатических препаратов, что может создавать благоприятные условия для репликации и персистенции вируса [6, 32]. В литературе имеются данные об особенностях течения вирусных гепатитов у детей с онкогематологическими заболеваниями [8, 12, 15, 28, 29], в то же время особенности поражения печени у взрослых онкогематологических больных, вклад вирусной инфекции и других факторов, вопросы диагностики и лечения этих заболеваний представляют собой нерешенную проблему.
Нами изучено функционально-морфологическое состояние печени у больных гемобластозами в отдаленном периоде клинико-гематологической ремиссии.
Клинические и биохимические признаки поражения печени у больных гемобластозами в отдаленном периоде клинико-гематологической ремиссии.
Обследовано 57 больных гемобластозами — 40 лимфогранулематозом (ЛГМ), 11 — неходжкинскими злокачественными лимфомами (НХЛ) и 6 — острым лейкозом (ОЛ). Средний возраст пациентов составил 35,5+/-1,73 лет, а средняя продолжительность ремиссии — 24,8+/-5,1 мес. Больные на этапе индукции-консолидации ремиссии получали стандартные программы терапии: при ЛГМ — протоколы СОРР, COPP-ABVD, ВЕАСОРР: при НХЛ — СОР, CHOP, NHL-3, COP-Bleo; при ОЛ, в зависимости от цитохимического варианта, 7+3, 7+3+VP-16, TAD-9, протокол Хельцера. Кроме курсов цитостатической терапии, больные с ЛГМ и НХЛ получали телегамматерапию, в среднем по 42,5 и 26,9 Грей на область выше диафрагмы; 40,7 и 30,5 Грей на область ниже диафрагмы соответственно.
Клинико-гематологическая ремиссия по окончании терапии подтверждалась полным комплексным обследованием больного (подсчетом миелограммы, трепанобиопсией, рентгенологическим исследованием грудной клетки, ультразвуковым исследованием органов брюшной полости, при необходимости — компьютерной томографией или ядерно-магнитным резонансом). В последующем, 1 раз в год, проводилось рестадирование.
При обследовании больные предъявляли многочисленные жалобы, в том числе на боли и тяжесть в правом подреберье (у 47,4% обследуемых), снижение аппетита (у 15,8%), горечь во рту (у 12,3%), тошноту (у 14,0%) (рис. 1).
Рис. 1. Частота основных клинических симптомов у больных гемобластозами в отдаленном периоде лечения
При биохимическом исследовании (рис. 2) цитолиз выявлен у 64,8 % обследуемых (35 больных), он проявлялся достоверным повышением уровней трансаминаз — АлАТ и АсАТ, а также увеличением концентрации железа сыворотки. Синдром мезенхимального воспаления отмечен у 61,1% больных (33 человека). Его индикаторами служили повышенные уровни фибриногена, IgG, IgA, общего белка, гамма-глобулинов. Признаки холестаза определялись у 55,6% обследуемых (30 человек). Его маркерами служили повышенные уровни общего холестерина, триглицеридов, бета-липопротеидов, гаммаглутамилт-ранспептидазы (ГТТП), общего билирубина и щелочной фосфатазы. Снижение белково-синтетической функции печени выявлено у 22,2% больных (12 человек). Оно характеризовалось снижением уровней протромбинового индекса и холестерина. Таким образом, в отдаленном периоде клинико-гематологической ремиссии половина больных имеют клинические и биохимические признаки поражения печени.
1. Синдром цитолиза
2. Гепатодепрессивный синдром
3. Синдром холестаза
4. Синдром меденхимального воспаления
Рис. 2. Основные биохимические синдромы поражения печени у больных гемобластозами в отдаленном периоде лечения
Рис. 3. Изменения размеров и эхоструктуры печени по данным ультразвукового исследования у больных гемобластозами в отдаленном периоде лечения
Нарушение функционального состояния печени по данным допплерографического исследования
Это исследование проводили на аппарате «Aloka-2000» с цветным картированием потока.
При ультразвуковом исследовании гепатолиенальной системы в отдаленный период клинико-гематологической ремиссии (рис. 3) гепатомегалия наблюдалась у 23 больных из 57, что составило 40,4%, причем у 37 человек (64,9%) отмечалось усиление эхоструктуры печени (в контрольной группе — 13,3% и 6,7% соответственно). Следует отметить, что в дебюте заболевания, до начала полихимиотерапии, гепатомегалия определялась у 28,7% обследуемых, а усиление эхоструктуры печени — у 26,6%.
При исследовании кровотока печени выявлены значительные нарушения кровообращения в гепатолиенальной системе, свидетельствующие о наличии отдельных признаков портальной гипертензии (рис. 4): расширение печеночных вен — у 22,8% больных, снижение линейной (у 29,8%) и объемной (у 45,6%) скоростей в воротной вене, а также повышение объемной (у 47,4%) и линейной (у 8,8%) скоростей в селезеночной вене. Отмечено также снижение линейной скорости кровотока у 1/3 больных в общей печеночной (31,6%) и селезеночной (24,6%) артериях. Выявленные изменения могли быть следствием развития шунтирующего кровотока у больных хроническим гепатитом и фиброзных изменений в печени. Снижение периферического сопротивления в результате уменьшения чувствительности сосудов к эндогенным вазоконстрикторным стимулам способствовало венозному полнокровию и, возможно, являлось одной из причин гепатомегалии [4], зарегистрированной нами почти у половины обследуемых.
Рис. 4. Оценка кровотока печени у больных гемобластозами по данным допплерографического исследования гепатолиенальной системы
Частота выявления маркеров вирусов гепатита В и С у больных гемобластозами в отдаленном периоде клинико-гематологической ремиссии.
Определение маркеров вирусов гепатита В (ГВ) и С (ГС) проводили с использованием коммерческих иммуноферментных тест-систем производства ЗАО «Вектор-Бест» (НПО «Кольцове»). Кроме того, в параллельных постановках использовали тест-системы «Orto HCV ELISA» (США) для выявления антител к ВГС и «Hepanostica HBsAg LIni-Form II» («Organon», Голландия) для выявления HBsAg.
В сыворотке крови больных исследовали HBV ДНК и HCV РНК методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). В биоптатах печени также исследовали HBV ДНК и HCV РНК методом ПЦР [20]. Олигонуклеотидные праймеры были синтезированы на автоматическом синтезаторе N 8700 («Bio Search», США). Выделение и амплификацию HCV ДНК и HCV РНК проводили по методике, описанной Нетесовой И.Г. и соавт. [10].
До начала лечения маркеры HBV были выявлены у 4,6% больных, а HCV — у 1,3%, суммарно — у 5,9% обследуемых. В период ремиссии, сразу по окончании полихимиотерапии, они были обнаружены уже у большего числа больных — в 18,5% случаев (HBV — в 9,7%, HCV — в 8,8%), что являлось следствием гемотрансфузий и парентеральных вмешательств.
При изучении частоты выявления маркеров вирусов гепатита у 50 больных гемобластозами в отдаленном периоде клинико-гематологической ремиссии (рис. 5) хотя бы один серологический маpкер HBV был обнаружен у 26 пациентов (52%), HCV — у 8 больных (16%), а у 2 пациентов (4%) были найдены маркеры и HBV и HCV. То есть, суммарно маркеры HCV и HBV были обнаружены у 36 пациентов (72% обследуемых).
Рис. 5. Частота выявления маркеров ГВ и ГС у больных гемобластозами в отдаленном периоде лечения
При этом у 19 больных (38%) инфекция выявлялась в фазе репликации вируса (HBV ДНК в сыворотке крови или биоптате печени, HBeAg, anti-HBc IgM, anti-HCV IgM). To есть у 1/3 пациентов в период клинико-гематологической ремиссии гемобластоза продолжается репликация вирусов. При гепатите В повреждение обусловлено иммуно-компетентными клетками, распознающими вирусные антигены [2, 17, 25]. При ГС в патогенезе поражения печени предполагается комбинация двух механизмов: прямого цитопатического и иммуно-опосредованного клеточного повреждения, индуцируемого вирусом [1, 16, 24]. Имеет значение и внепеченочная репликация вируса, в частности, в моноцитах-макрофагах, что приводит к длительной антигенной стимуляции организма и может играть определенную роль в возникновении В-лимфопролиферативных процессов [2, 17, 22, 23, 30, 31].
Интересно отметить, что если среди больных ЛГМ преобладал вирусный гепатит В (62,8%), то в группе больных ОЛ и НХЛ частота выявляемости ГС была выше и составляла 66,7% и 55,6% соответственно. Причиной этого, вероятно, является больший объем гемотрансфузионной терапии у пациентов с ОЛ и НХЛ в период проведения индукции-консолидации ремиссии.
У 4 человек (8%) выявленная ДНК вируса гепатита В в биоптате печени или сыворотке крови была единственным маркером ГВ, что согласуется с данными других авторов, сообщающих об отсутствии параллелизма между иммуноферментными методами и ПЦР-диагностикой у детей с гемобластозами и демонстрирующих значительные преимущества тестирования РНК иди ДНК вируса [12, 13].
Важным моментом является и то, что маркеры вирусов гепатита В и С определяют у многих больных лишь спустя несколько месяцев или даже лет после окончания полихимиотерапии (средняя продолжительность ремиссии составляет 2 года). Причиной этого, вероятно, является низкая чувствительность скринирующих методов обследования, а также глубокая иммуносупрессия в период индукции ремиссии в результат воздействия цитостатической терапии, на что указывают и другие авторы [6, 8, 13, 32].
О трудностях выявления маркеров вирусных гепатитов при гемобластозах свидетельствует следующий клинический пример.
Больная Л., 35 лет, поступила в гематологическое отделение в декабре 1996 года с жалобами на тяжесть в правом подреберье, умеренную слабость, снижение аппетита, иногда — тошноту, не связанную с приемами пищи, сердцебиение, временами перебои в области сердца, одышку при физической нагрузке, эмоциональную лабильность, снижение памяти.
На учете у гематолога состоит с апреля 1993 года, когда появились лихорадка до 39,5°, слабость, головокружение, кровоточивоcть десен, явления гингивита, боли в горле, геморрагии на коже. При обследовании в общем анализе крови обнаружена бластемия (69%), анемия (Нв — 70 г/л), тромбоцитопения (70х109/л,). В миелограмме — 78 % бластных элементов, цитохимически — миеломонобластный вариант (М4) острого лейкоза. Больной проведено 2 курса индукции ремиссии и 2 консолидации по программе 7+3+VP-16. Первый курс осложнился агранулоцитозом в течение 38 дней, двухсторонней пневмонией, капилляротоксикозом, ДВС-синдромом, гепатитом, второй — энтеропатией, парапроктитом. После второго курса достигнута полная клинико-гематологическая ремиссия (в миелограмме 1,25% бластных элементов, Нв — 110 г/л, тромбоциты -100х109/л,, Л — 2,1х109/л,). В период проведения индукции ремиссии получила 122 дозы тромбомассы, 42 дозы эритромассы, 44 дозы свежезамороженной плазмы, 3-й и 4-й курс химиотерапии перенесла удовлетворительно, быстро выходила из агранулоцитоза. В последующем получала курсы ПХТ 1 раз в 2 месяца по программе 7+3 в качестве поддерживающей терапии. В декабре 1995 года снята с лечения, ремиссия сохранялась.
При проведении полихимиотерапии — через 1 месяц от начала лечения (с мая 1993 года) — отмечено повышение уровней трансаминаз — в 1,5-2,5 раза выше нормы, преходящая гипербилирубинемия. Предполагался вирусный генез указанных изменений, однако многократные исследования на маркеры вирусов гепатита общепринятыми методами (HBsAg и суммарные антитела к ВГС), проводимые при каждой госпитализации больной (до декабря 1995 г.), давали отрицательные результаты.
При объективном обследовании: субиктеричность склер, тахикардия 108 в 1 мин. Живот мягкий, чувствителен в правом подреберье. Размеры печени по Курлову 13/2-11-8 см, селезенка не пальпировалась.
Анализ крови: Эр. — 4,1х1012/л, Нв — 135 г/л, ц.п.- 0,96%, рет. — 2%, Тр. — 200х109/л, Л — 4,2х109/л, э — 1, п — 6, с — 65, лф — 23, м — 5, СОЭ — 10 мм/час, АсАТ — 1,05 мкмоль/л, АлАТ — 2,5 мкмоль/л, общий билирубин — 21,6 мкмоль/л, железо сыворотки — 34,8 мкмоль/л, фибриноген — 2,5 г/л, общий белок — 86 г/л, альбумины — 51,8 г/л, глобулины: альфа1 — 5,6 %, альфа2 — 10,1%, бета — 13,8%, гамма — 18,7%, тимоловая проба — 4,2 ед., IgG — 20,2 г/л, альфа-холестерин — 2,08 мкмоль/л, протромбиновый индекс — 76%, общий холестерин — 4,36 ммоль/л, щелочная фосфатаза — 140 ЕД, гамма-глутамилтранспептидаза — 27 ME, бета-липопротеиды — 3,12 г/л, триглицериды — 1,27 г/л. При исследовании миелограммы и трепанобиоптата сохранялась полная клинико-гематологическая ремиссия.
При ультразвуковом исследовании: умеренное увеличение и диффузные изменения печени. С целью оценки кровотока в печени больной проведена реография: отмечено резкое снижение пульсового кровенаполнения печени (на 67% от нормы), гипертонус сосудов артериального русла, признаки затруднения венозного оттока.
При допплерографическом исследовании гепатолиенальной системы: снижение линейной скорости в общей печеночной артерии, незначительное увеличение сосудистого сопротивления в селезеночной артерии, снижение линейной и объемной скоростей кровотока в воротной вене.
При исследовании маркеров вирусов гепатита более чувствительными методами иммуноферментной диагностики 3-го поколения и ПЦР в сыворотке крови обнаружены anti-HCV IgM и HCV РНК. Кроме того, обнаружена ДНК цитомегаловируса в сыворотке крови.
С целью уточнения характера патологического процесса в печени, определения степени активности и стадии больной проведена пункционная биопсия печени. Результат исследования: в печени балочное строение нарушено. Все гепатоциты в состоянии вакуолярной и гидропической дистрофии. Двуядерных гепатоцитов мало, с крупными гиперхромными ядрами нет, синусоидальная выстилка просматривается на всем протяжении. В портальных трактах многочисленные тяжи зрелой волокнистой соединительной ткани, проникающей в дольку. Клеточная реакция умеренная. Дистрофия — 4 балла, инфильтрация — 3 балла, фиброз — 3 балла. Индекс гистологической активности — 7 баллов. В биоптате печени обнаружена HCV РНК.
Больной поставлен диагноз: хронический гепатит С умеренно выраженной активности, фиброз 3-й стадии, фаза репликации вируса. Острый лейкоз миеломонобластный вариант (М4), полная клинико-гематологическая ремиссия.
Данный клинический пример демонстрирует трудности диагностики вирусного гепатита у больной острым лейкозом общепринятыми методами исследования. Глубокая иммуносупрессия в результате опухолевого процесса и полихимиотерапии, способствующие нарушению процессов антитело-образования, привели к тому, что впервые антитела к ВГС были обнаружены спустя 3 года после вероятного заражения в период клинико-гематологической ремиссии. Обращает на себя внимание и то, что сроки развития фиброза у больной значительно меньше по сравнению с теми, которые описаны в литературе (~ 20 лет). По-видимому, определенный вклад в развитие фиброзных изменений вносит и гепатотоксичность химиотерапептических препаратов.
Особенности морфологических изменений печени у больных гемобластозами по данным пункционной биопсии
Выявленные клинико-биохимические и инструментальные признаки поражения печени у больных гемобластозами в отдаленный период лечения определили необходимость изучения патоморфологических изменений структуры и функции органа. Для уточнения диагноза, определения степени активности и стадии патологического процесса [21, 26] нами проведена пункционная биопсия печени у 47 человек в отдаленные сроки лечения. Исследование проводилось под контролем гемостаза.
Результаты исследования представлены в таблице 1. Балочное строение печени было нарушено у 61,7% пациентов (29 человек). У всех обследуемых (100%) отмечена гидропическая дистрофия гепатоцитов, чаще умеренная (36,2%) или слабо выраженная (40,4%). Некрозы единичных гепатоцитов, преимущественно в периферических отделах дольки, обнаружены у 28 обследуемых (59,6%). Лимфо-гистиоцитарная инфильтрация портальных трактов имела место у 87,2% больных (фото 1). Фиброзные изменения печени регистрировались у 51,1 % обследуемых, при этом 14,9% больных выявлен фиброз 3-й стадии (выраженный фиброз с портоцентральными септами), что свидетельствует о формирующемся мелкоузловом циррозе печени (фото 2), причем сроки развития его были значительно меньше (3-5 лет), чем у больных без гемобластоза. У 46,8% обследуемых выявлен холестаз — очаговый (19,1%) или диффузный (27,6%).
Табл. 1. Структура морфологических изменений печени у больных гемобластозами по данным пункционной биопсии
| Морфологические изменения | Абсолютное число пациентов | % |
| Гидропическая дистрофия гепатоцитов | 47 | 100 |
| Нарушение балочного строения | 29 | 61,7 |
| Жировая дистрофия | 11 | 23,4 |
| Некрозы | 28 | 59,6 |
| Лимфогистиоцитарная инфильтрация | 41 | 87,2 |
| Фиброз 1-3 стадии | 24 | 51,1 |
| Холестаз | 22 | 46,8 |
Фото 1. Биоптат печени больного лимфогранулематозом. В портальном тракте лимфогистиоцитарная инфильтрация умеренной степени выраженности. Гепатоциты в состоянии вакуольной дистрофии. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение: 160 раз
Фото 2. Биоптат печени больной острым лейкозом. Гепатоциты в состоянии вакуольной и гидропической дистрофии. Имеет место грубый перипортальный и порто-центральный фиброз (3-я стадия), формируется цирроз печени. Окраска ван-Гизон. Увеличение: 140 раз
Согласно индексу гистологической активности (ИГА), хронический гепатит (ХГ) минимальной активности выявлен у 12 пациентов (25,5%), ИГА у них составил 2,2+/-0,24; ХГ слабо выраженной активности диагностирован у 26 человек (55,3%); ИГА=5,9+/-0,29 и ХГ умеренной активности — у 9 обследуемых (19,2%) — ИГА=9,6+/-0,24 (рис. 6).
Рис. 6. Распределение хронического гепатита по степени активности (согласно индексу гистологической активности — ИГА)
Таким образом, в отдаленном периоде лечения, на этапе клинико-гематологической ремиссии, у всех больных имелись морфологические изменения печени — дистрофия, воспалительная инфильтрация, фиброз, некрозы, что позволило поставить диагноз хронического гепатита у 100% обследуемых. У 72% больных поражение печени являлось результатом как вирусного (ГВ и ГС), так и токсического воздействия химиотерапевтических препаратов, а у 28% — только лекарственно-индуцируемого.
Заключение
Таким образом, в отдаленном периоде клинико-гематологической ремиссии нарушение функционально-морфологического состояния печени определяют у 100% больных. Это является результатом действия на печень множества разнонаправленных факторов — токсического влияния химиотерапии, поражения паренхимы печени вследствие собственно онкологического процесса, а также вирусной инфекции, развивающейся у лиц с глубокой иммуносупрессией. Частота выявления маркеров вирусов гепатита В и С у больных гемобластозами в отдаленном периоде лечения высока и достигает 72%. Значительной распространенности ГВ и ГС у лиц с онкогематологическими заболеваниями способствует высокая частота парентеральных вмешательств и массивная гемотрансфузионная нагрузка.
Полученные результаты позволяют выделить особенности поражения печени у больных гемобластозами в отдаленном периоде клинико-гематологической ремиссии: неяркую клиническую симптоматику, завуалированную множеством жалоб со стороны других органов и систем; значительно более быстрое развитие фиброзных изменений, вплоть до развития цирроза печени, при слабо выраженной морфологической активности процесса; высокий процент вирусных поражений (гепатитов В и С); трудности выявления маркеров вирусных гепатитов в острый период заболевания в связи с запаздыванием появления противовирусных антител, большую информативность метода ПЦР (выявления генетического материала вируса) по сравнению с иммуноферментной диагностикой.
Указанные особенности определяют необходимость как можно более раннею начала адекватной дезинтоксикационной, метаболической, противовирусной терапии у данной категории больных как на этапе активной полихимиотерапии, так и в отдаленные сроки лечения. Безусловно, препаратами выбора у больных гемобластозами, инфицированными вирусами гепатита, являются альфа-интерфероны, обладающие как противовирусным, так и антипролиферативным и иммуномодулирующим действием.
Литература:
1. Апросина 3.Г., Игнатова Т.М., Крель П.Е. Вирусный гепатит С: обзор. Арх. патологии, 1994, Т. 56, 6: 79-82.
2. Апросина 3.Г., Серов В.В. Хронические вирусные заболевания печени: пато- и морфогенез, клиническая характеристика. Тер. арх., 1995, 5: 77-80.
3. Воробьев А.И., Горелов В.Г., Городецкий В.М., Шулутко Е.М. Критические состояния при гемобластозах (типичные формы и выживаемость в условиях отделения реанимации). Тер. арх., 1993, 7: 3-7.
4. Гарбузенко Д.В. Гемодинамические нарушения, обусловленные циррозом печени. Клин. медицина, 1996,2:5-7.
5. Гершанович М.Л. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. М.: Медицина, 1982, 224 с.
6. Голосова ТВ., Сомова А.В., Ковалева Е.П. Организация и стратегия профилактики вирусных инфекций в учреждениях службы крови. Проблемы гематологии и переливания крови, 1996, 1: 5-10.
7. Городецкий В.М. Осложнения противоопухолевой терапии. Гематология и трансфузиология, 1998, 1:11-15.
8. Гусак Е.Н., Волков В.О., Иванова В.В. и др. Вирусные и токсические поражения печени у детей, больных острым лимфобластным лейкозом, при использовании интенсивных программ химиотерапии. Бактериально-вирусные инфекции. Саратов, 1993, Т 43:19-22.
9. Ковалева Л.Г. Острые лейкозы. М.: Медицина, 1990, 272 с.
10. Нетесова И.Г., Киселев Н.Н., Лосева М.И. и др. Встречаемость серологических маркеров вирусных гепатитов В и С у пациентов и медицинского персонала гематологического отделения городской больницы N2 г. Новосибирска. Вопр. вирусологии, 1997, 1:27-30.
11. Переводчикова Н.И. Обеспечение качества жизни больных в процессе противоопухолевой терапии. Тер. арх., 1996, 10: 37-41.
12. Рейзис A.P. Вирусные гепатиты у детей с онкогематологическими заболеваниями. Медицина для всех, 1996, 1:24-27.
13. Рейзис А.Р., Дрондина А.Н., Никитина Т.С. Полимеразная цепная реакция в диагностике вирусных гепатитов В и С у детей. Эпидемиология и инфекционные болезни, 1996, 2: 27-30.
14. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Исаев В.Г., Кучер Р.А. Стратегия терапии острых миелоидных лейкозов взрослых. Тер. арх., 1993, 7: 4-16.
15. Самочатова Е.В., Михайлов М.И., Масчан А.А. и др. Этиологическая роль вирусов гепатита В и С в поражении печени у детей с онкогематологическими заболеваниями. Гематол. и трансфузиол., 1996, Т. 41, 3: 9-13.
16. Соринсон С.Н., Селиванов Н.А., Корочкина О.В. и др. Гепатит С: механизмы многолетней персистенции вируса и фазы течения инфекционного процесса. Клин. медицина, 1997, 10: 27-30.
17. Хазанов А.И., Васильев А.П., Родин Ю.А. и др. Исходы острого вирусного гепатита, цирроза и цирроза — рака печени. Росс. жури. гастроэнтерологии, гепатологии, 1995, 5, 2: 10-15.
18. Шувалова Е.П., Антонова Т.В. Метаболическая дизадаптация в патогенезе вирусных гепатитов (обзор). Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, 1995, 5, 2:53-55.
19. Щербаков В.М., Тихонов А.В. Изоформы цитохрома Р-450 печени человека . — М., 1995, 102 с.
20. Chromezynsky Р, Sacchi N. Single — step method of RNA isolation by quanidinum thiocyanate — phenol-chloroform exctraction // Analyt. Biochem, 1987, 11, 2:156-159.
21. Desmet V., Gerber M., Hoofnagle J.H. et al. Классификация хронического гепатита, диагностика, определение степени тяжести и стадии течения: Обзор. Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, 1995, 5, 2: 38-45.
22. Ferri С., Caracciolo F., Zignego A.L. et al. Hepatitis С virus infection in patients with non-Hodgkin’s lymphoma. Br. J. Haematol, 1996, 3: 771-773.
23. Ferri С., La Civita L., Monti M. et al. Chronic hepatitis С and B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. QJM, 1996, 89, 2:117-122.
24. Gerber M.A. Pathobiologic effect of hepatitis C. J. Hepatol, 1995, 22, suppl.1: 83-86g.
25. Janben G., Schwamborn D., Hornschuh F. et al. Hepatitis B-infectionen bei zytostatisch behandelten kindern. Klin. Padiat, 1986, Bd 198: 285-290.
26. Knodell R.G., Conrad M.E., Dienstag S.L. et al. Etiological spectrum of posttransfusion hepatitis. Gastroenterology, 1975, 69, 6:1278-1285.
27. Lindros K..D. Zonation of cytochrome P-450 expression. Drug metabolism and toxicity in liver. Gen. Pharmacol, 1997, 28, 2: 191-196.
28. Locasciulli A., Pontisso P., Cavalletto D. et al. Evidence against the role of hepatitis С virus in severe liver damage occurring early in the course of acute leukemia in children. Leuk.-Lymphoma, 1994, 13, 1-2: 119-122.
29. Lopez-Jimenez J., Cancelas J.A., Garcia Larana J. et al. Posttransfusion hepatitis after induction chemotherapy in acute nonlymphoblastic leukemia: emplications for long-term management and outcome. Transfusion, 1995, 35, 4:313-318.
30. Luppi M., Grazia-Ferrari M., Bonaccorsi G. et al. Hepatitis С virus infection in subsets of neoplastic lymphoproliferations not associated with crioglobulinemia. Leukemia, 1996, 10, 2: 351-355.
31. Luppi M., Longo G., Ferrari M.G. et al. Additional neoplasms and HCV infection en low grade lymphoma of MALT-type. Br. J. Haematol, 1996, 94, 2: 373-375.
32. Wands I.P., Chura C.M., Roll F.S. et al. Serial studies of hepatitis associated antigen and antibody in patients receiving antitumor chemotherapy for myeloproliferative and lymphoproliferative disordes. Gastroenterology, 1975, 68:105-112.
33. Watkins M.D. Role ofcytochromes P-450 in drug metabolism and hepatotoxicity. Seminars in liver disease, 1990, 10, 4:235-250.