Б.П.Копнин
Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва
Введение
Ключевую роль в возникновении важнейших свойств неопластической клетки играют нарушения функции протоонкогенов, опухолевых супрессоров и так называемых мутаторных генов. Термином опухолевые супрессоры (другие названия — антионкогены, рецессивные опухолевые гены) принято обозначать гены, инактивация функции которых ведет к возникновению и/или прогрессии новообразований. И, наоборот, восстановление экспрессии некоторых из таких генов в опухолевых клетках может подавить их дальнейшее размножение. Мутаторными называют гены, нарушения функции которых тем или иным способом увеличивает темп возникновения мутаций и/или других генетических изменений. Следует заметить, что многие из опухолевых супрессоров являются одновременно и мутаторными генами. Инактивация таких генов столь сильно увеличивает вероятность появления различных онкогенных мутаций, что образование опухоли становится лишь делом времени. Действительно, врожденные мутации даже в одном из аллелей некоторых из опухолевых супрессоров/мутаторных генов делает очень вероятным возникновение в молодом возрасте определенных форм новообразований: сарком, лейкозов, опухолей мозга или раков молочной железы (синдром Ли-Фраумени) — при мутациях р53; раков молочной железы и яичников — при мутациях генов BRCA1 и BRCA2; и т.д. (см. Табл. 1).
| Ген | Хромо- | Новообразования* | Функция белка |
| p53 | 17p13 | Синдром Ли-Фраумени (разделII.3.3.1) и большинство форм спорадических опухолей | Регуляция клеточного цикла, апоптоза, репарации ДНК; поддержание целостности генома |
| INK4a** | 9p21 | Наследственная меланома имногие спорадические опухоли | Ингибирование Cdk4 (p16INK4a), активация р53 (p14ARF) |
| Rb | 13q14 | Наследственная ретинобластома и остеосаркома; многие формы спорадических опухолей | Контролирует вход в S-фазуи дифференцировку клеток |
| TbR-II | 3p22 | Наследственный и спорадический рак толстой кишки | Рецептор второго типа для TGF-? |
| SMAD2, SMAD 3 | 18q21 15q21-22 | Рак толстой кишки, легкого, поджелудочной железы | Передают сигнал от активирован-ных рецепторов TGF-? к Smad4 |
| SMAD4/ DPC4 | 18q21 | Ювенильный гамартоматозный полипоз желудка и кишечника; различные формы спорадических опухолей | Транскрипционный фактор, опосредует действие TGF-? |
| СDH1 (Е-кадгерин) | 16q24 | Наследственный рак желудка и многие формы спорадические опухоли | Участвует в межклеточных взаимодействиях, регулирует активность ?-катенина |
| APC | 5q21 | Наследственный аденоматозный полипоз и спорадические опухоли толстой кишки | Регулирует стабильность и транскрипционную активность ?-катенина |
| AXIN | 16p13.3 | Гепатоцеллюлярный рак, опухоли толстой кишки | — |
| VHL | 3р25-26 | Синдром фон Хиппеля-Линдау (раздел II.3.8); светлоклеточная карцинома почки | Подавляет экспрессию гена VEGF (фактора роста эндотелия сосудов) и других генов, активируемых при гипоксии |
| WT1 | 11p13 | наследственная нефробластома (опухоль Вилмса) | Регуляция урогенитальной дифференцировки |
| PTEN/ MMAC1 | 10q23.3 | Болезнь Коудена, (раздел II.5.5), многие спорадические опухоли | Стимуляция апоптоза, ингибирование входа в S-фазу клеточного цикла |
| NF1 (нейро- фибромин) | 17q11.2 | Нейрофиброматоз 1-го типа | Переводит гены ras из активной в неактивную форму |
| NF2 (мерлин) | 22q11.1 | Нейрофиброматоз 2-го типа; менингиома, мезотелиома и др. опухоли | Осуществляет связь мембраны с цитоскелетом, обеспечивает контактное торможение деления |
| ATM | 11q23.1 | Атаксия-телеэктазия (разд.II.3.11) спорадические лимфолейкозы | При повреждениях ДНК активи-рует р53, NBS1, BRCA1/2 и др. |
| NBS1 | 8q21 | Ниймегенский синдром (разд.II.3.11), спорадические лимфолейкозы | При повреждениях ДНК активирует CHK2, BRCA1 и др. |
| CHK2 | 22q | Вариант синдрома Ли-Фраумени | При повреждениях ДНК активирует р53 и BRCA1 |
| BRCA1 | 17q21 | Наследственные опухоли молочной железы и яичников | Модулирует активность многих факторов транскрипции, участвует в репарации ДНК |
| BRCA2 | 13q12 | Наследственные опухоли молочной железы и яичников | Модулирует транскрипцию генов, участвует в репарации ДНК |
| MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 | 2p-162 p15-163 p21.37 p22 | Неполипозный рак толстой кишки и яичников; многие спорадические опухоли | Репарация неспаренных участков ДНК (mismatch repair) |
*Подчеркнуты наследственные формы заболеваний, возникающие при мутациях в половых клетках. ** Ген INK4a кодирует два белка: p16INK4a и p14ARF (Alternative Reading Frame) — продукт альтернативной рамки считывания. Делеции и многие точечные мутации в гене INK4a вызывают одновременную инактивацию супрессорных активностей обоих этих белков. Доказательством причинной роли таких мутаций в канцерогенезе являются результаты экспериментов по созданию линий трансгенных мышей, во всех клетках которых инактивированы («нокаутированы») один или оба аллеля какого-либо из опухолевых супрессоров или мутаторных генов. Если такие изменения не вызывают внутриутробную гибель, то у рождающихся животных возникает сильная предрасположенность к развитию определенных новообразований. Так, мыши с инактивированным р53 характеризуются почти 100%-ной вероятностью развития в молодом возрасте новообразований, спектр которых сходен с наблюдаемым при синдроме Ли-Фраумени. Геном человека содержит по меньшей мере несколько десятков опухолевых супрессоров и мутаторных генов. Более 30 из них уже идентифицированы, для многих известны выполняемые в клетке функции (см. Табл. 1). Кроме того, выявлено еще несколько десятков участков хромосом, потери которых обнаруживаются во многих случаях какой-то определенной формы опухолей или в различных новообразованиях, что указывает на возможную локализацию в них потенциальных опухолевых супрессоров. Ниже будут рассмотрены основные сведения о функциях известных опухолевых супрессоров/мутаторных генах и возможных механизмах возникновения новообразований при их нарушениях.