BJU, volume 89, number3, february 2002,230-240
Growth factors and teir receptors in prostate cancer
G.O. Hellawell and S.F. Brewster
Departament of Urology, The Churchill Hospital, Oxford, UK
Введение
Рак предстательной железы нарастающими темпами становится самым распространённым злокачественным новообразованием среди населения развитых стран. В Европе это заболевание является второй по степени распространённости причиной смерти мужчин, страдающих каким-либо онкологическим заболеванием (1). В отсутствие скрининг программ и программ по раннему выявлению рака предстательной железы у многих мужчин заболевание принимает неизлечимую метастатическую форму. Гормональная терапия является самым эффективным способом лечения нелокализованной формы рака, но оно позволяет контролировать заболевание только на ограниченном промежутке времени, поскольку неизбежно развивается андрогенная независимость (2). При лечении некоторых пациентов химиотерапия вызывает кратковременный эффект и поэтому возникает острая необходимость разрабатывать новые стратегии лечения. Для этого нужно понимать, как клетки поражённой раком предстательной железы становятся нечувствительными к андрогенам — обретают андрогенную независимость. Идёт накопление данных, подтверждающих участие факторов роста в развитии и прогрессировании рака предстательной железы.
Было обнаружено, что несколько онкогенных продуктов, способствующих разрастанию опухоли, гомологичных факторам роста, рецепторам факторов роста или молекулам в проводящих импульсы путях этих рецепторов. Несколько семейств факторов роста участвуют в росте клеток здоровой и поражённой раком предстательной железы (3-32).
Факторы роста в здоровой и в пораженной раком предстательной железе.
| Фактор роста | Природа клетки | Локализация (target sites) | Функция в здоровой предстательной железе | Функция в поражённой раком предстательной железе | Примечание
|
| IGF I | Стромальная | IGF1R — на поверхности эпителиальных клеток, изолированный и деградированный посредством IGF2R | Паракринное воздействие на IGF1R и эпителиальные клетки, что стимулирует рост и видоизменение | Аутокринный митогенный путь с эпителиальной экспрессией IGFI, уровни IGFI повышены в поражённой раком предстательной железе | Уровни контролируются связующими протеинами – расщепление IGFBP3 посредством PSA может усилить метастатический рост клеток |
| EGF | Эпителиальная (люминальная поверхность) | EGFR — на базолатеральной поверхности эпителиальных клеток | Регуляция роста | Повышенная EGF эпителиальная экспрессия усиливает инвазию и метастазирование | Анти-EGFR антитело подавляет рост опухолевых клеток |
| TGFa | Стромальная | EGFR — на базолатеральной поверхности эпителиальных клеток | Паракринное воздействие на эпителиальный EGFR, что регулирует рост | Повышенная TGFa экспрессия и аутокринная эпителиальная выработка | Секреция EGF и TGFa контролируется андрогенами |
| TGFb | Стромальная и гладкая мышца | TbRI и TbRII на поверхности эпителиальных клеток | Стимулирует апоптоз, противостоит воздействиям EGF и TGFa на эпителиальные клетки, усиливает рост стромальных клеток через bFGF | Повышенная TGFb экспрессия инвазии и метастатического распространения рака | Уровни контролируются TbRIII, потеря TbRI и TbRII стимулирует рост опухолевых клеток |
| bFGF | Преимущественно стромальные (небольшое количество эпителиальных) | bFGF рецептор на стромальных клетках в здоровой , также присутствует на эпителиальных клетках поражённой раком предстательной железе | Стромальная аутокринная регуляция роста | Эпителиальная аутокринная выработка, что усиливает метастазирование через выработку экстраклеточной матрицы и развитие кровеносных сосудов | KGF рецептор вызывает реакцию на аутокринную выработку bFGF в поражённой раком предстательной железе |
| KGF | Стромальные и эпителиальные | FGFR2 рецептор на эпителиальных клетках | Паракринный нейромедиатор андрогенного действия | Эпителиальная аутокринная выработка | Аутокринная экспрессия сопутствует прогрессированию до андрогенной независимости |
| PDGF | Из стромы и эпителия в карциноме | PDGFa рецептор на эпителиальных клетках в поражённой раком предстательной железе | Низкая экспрессия в клетках здоровой предстательной железы | Повышенная экспрессия PDGFА и PDGFa рецепторов в поражённой раком предстательной железе | Большее количество PDGFА в опухолях низкой дифференцировки, чем в опухолях высокой дифференцировки |
| VEGF | Эпителиальная | Поверхность эндотелиальных клеток | Функция неопределена, существуют различные данные по этому вопросу | Повышенная экспрессия VEGF в поражённой раком предстательной железе | Метастатическое распространение опухоли подавляется использованием анти-VEGF антител |
IGF семейство, EGF, TGF-a, семейство факторов роста фибробластов (FGF), эндотелиальные факторы роста (тромбоцитарный фактор роста, PDGF, и сосудистый эндотелиальный фактор роста, VEGF) являются главными стимулирующими регуляторами пролиферации клеток предстательной железы. TGF-b семейство представляет главную группу факторов, подавляющих рост клеток. Факторы роста оказывают аутокринное и паракринное воздействие на стромальные и эпителиальные клетки, а также они взаимодействуют с другими факторами и связующими белками, чтобы контролировать рост клеток предстательной железы (рисунок 1) (33).
Факторы роста и их рецепторы, принимающие участие в развитии нормальной предстательной железы
Исследовательские модели
Имеющиеся сегодня сведения о роли факторов роста в развитии клеток предстательной железы были получены из исследований человеческой ткани, а также из исследовательских моделей, авторы которых попытались имитировать рост простатических клеток в модели клеточных линий (in vitro) и в модели на грызунах (in vivo). В результате измерения факторов роста и их рецепторов в человеческой ткани предстательной железы были получены противоречивые результаты. Гистологическая гетерогенность человеческого рака предстательной железы означает, что попытки соотнести уровни факторов роста со стадией заболевания следует интерпретировать с осторожностью.
Клеточные линии
Клетки рака предстательной железы обычно медленно растут, что затрудняет разработку новых клеточных линий на основе материала первоначальной биопсии (34). Таким образом, авторы многих исследований используют общепринятые клеточные линии человеческого рака предстательной железы, такие как PC-3 (35), DU-145 (36) и LNCaP (37). Эти клеточные линии были получены на основе метастатических тканей. LNCaP является андрогеннозависимой клеточной линией и имеет один андрогенный рецептор, тогда как у PC-3 и DU-145 нет андрогенных рецепторов и нет андрогенной зависимости. Данные клеточные линии адаптировались к росту в модели клеточных линий (in vitro), и они все плохо отличаются от нескольких морфологических характеристик железистого рака. Пытаясь доказать, что использование общепринятых клеточных линий клинически ограничено, авторы нескольких последних исследований использовали кратковременную культуру первоначальных клеток рака предстательной железы (38). Клеточные линии являются ценными моделями для исследования влияния факторов роста, но при узком спектре клеточных линий результаты подобного исследования могут оказаться нехарактерными для опухолей предстательной железы в целом.
Модели на животных
Хороших моделей на животных для изучения рака предстательной железы недостаточно, особенно не хватает моделей, которые имитируют все стадии болезни. Ксенографтные модели (человеческая ткань трансплантируется реципиенту с иммунодефицитом), в которых используются либо клеточные линии, либо трансплантируемые опухоли, полезны, но они по существу обходят раннее развитие опухоли, поскольку опухоль трансплантируется на поздней стадии рака. PC-82 и PC-EW являются андрогеннозависимыми ксенографтными линиями рака предстательной железы. Они полезны для изучения регуляции андрогенных рецепторов (39). Прогрессирование CWR22 ксенографтной линии до андрогенной независимости in vivo делает эту модель полезной для изучения прогрессирования человеческого рака предстательной железы (40). Существуют многочисленные модели на грызунах для рака предстательной железы. Самой известной является Dunning R-3327 модель простатической аденокарциномы на крысах, опухоль, полученная из Copenhagen крысиной предстательной железы (41). Из этой клеточной модели были развиты вторичные клеточные линии, имитирующие болезнь с андрогенной зависимостью, без андрогенной зависимости и метастатическую форму заболевания. Недавно была разработана трансгенная мышиная модель, которая направляет экспрессию SV40 раннего гена (Tag) в эпителий предстательной железы (42). Из-за изменчивого поведения рака предстательной железы будет всегда трудно добиться точного соответствия заболевания в моделях на животных тому, как оно развивается у человека. Имеющиеся сегодня модели далеки от того, как рак развивается у человека, но благодаря им возможно исследование последовательных этапов развития рака предстательной железы у человека.
Инсулиноподобные факторы роста (IGFs)
IGF ось состоит из лигандов (IGF-I и IGF-II), рецепторов (IGF-1R и IGF-2R), по крайней мере из шести связующих протеинов (IGFBP-1-6) и протеазов связующих протеинов (рисунок 2).
IGF-I и IGF-II являются полипептидами, которые разделяют функциональную гомологию с инсулином (функционально соответствуют инсулину) и состоят из 70 и 67 аминокислот, соответственно (43). Они вырабатываются локально во многих тканях, где они оказывают паракринное и аутокринное воздействия, причём у человека печень является главным органом их выработки. IGF-I оказывает своё воздействие посредством IGF-1R (44). Активизирующие воздействия IGF-1R включают трансформацию, адгезию, подвижность и защиту от апоптоза (45). IGF-2R не выполняет функцию трансдукции импульсов, но этот рецептор изолирует IGF-II и, таким образом, препятствует его митогенной активности (46).
Стромальные клетки, вероятно, являются главным источником инсулиноподобных факторов роста in vivo. Они усиливают рост эпителиальных клеток посредством паракринного эффекта. Выработка инсулиноподобных факторов роста эпителиальными клетками предстательной железы является одним из изменений, происходящих одновременно с развитием железистого рака (47). IGF-1R экспрессируется в эпителиальных клетках, выращенных из нормальной предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и ткани поражённого раком органа (3, 4, 48). Изучение клеточных линий рака предстательной железы у человека показало, что уровни IGF-1R выше в андрогеннозависимых клетках, чем в клетках, которые нечувствительны к андрогенам (4). Снижение IGF-1R при помощи пептидных аналогов подавляло рост клеточных линий рака предстательной железы (49).
Важность инсулиноподобных факторов роста в биологии рака предстательной железы была выдвинута на первый план в последних исследованиях, авторы которых связывали высокие уровни плазмы IGF-I со значительно большим риском развития рака предстательной железы (5, 50). Сообщения относительно уровней IGF-1R в ткани предстательной железы человека очень противоречивы, и в то время как некоторые учёные обнаружили повышение регуляции рецепторных уровней, более распространено мнение о снижении уровней в злокачественных тканях in vivo (53, 54).
Нормальные и злокачественные эпителиальные клетки предстательной железы вырабатывают связующие протеины инсулиноподобных факторов роста (IGFBPs), которые могут модулировать митогенную активность инсулиноподобных факторов роста (55). IGFBP-3 связывает >90% циркулирующих инсулиноподобных факторов роста, и в целом ў1% инсулиноподобных факторов роста циркулируют в свободной форме (56). Была показано, что чрезмерная экспрессия подавляющего IGFBP-4 препятствует началу образования/формирования опухоли предстательной железы (57). Хорошо охарактеризованный сывороточный ген-маркёр рака предстательной железы, PSA, является протеазом для IGFBP-3 (7). PSA расщепляет главный сывороточный IGFBP-3, сокращая аффинность IGFBP-3 для связывания инсулиноподобных факторов роста и создавая благоприятные условия для взаимодействия IGF-1 с IGFR-1. Клетки рака предстательной железы также выделяют катепсин D и плазминогенный активатор класса урокиназ, которые ведут себя так же, как и протеазы связующих протеинов (BP) (58, 59). Это увеличивает биоактивность инсулиноподобных факторов роста в местах выработки IGFBP и, возможно, объясняет склонность к костным метастазам при прогрессировании рака предстательной железы.
Эпидермальный фактор роста (EGF) и трансформирующий фактор роста a (TGF- a)
EGF оказывает своё воздействие через разделённый рецептор с TGF-a (60); EGF и TGF-a сходны по структуре и, таким образом, они подобны друг другу способностью связывать и регулировать ЕGFR (рецептор инсулиноподобного фактора роста) (61). Здоровая предстательная железа включает огромное количество EGF, вырабатываемого эпителиальными клетками (62). Первоначальным тканевым культурам нормальных человеческих эпителиальных клеток EGF требуется как средство для нормального роста (63). Учёные, проводившие иммуногистохимические исследования, главным образом определяли стромальные клетки нормальной ткани предстательной железы как место выработки TGF-a. Избирательность реакции эпителиальных клеток на паракринный стромальный TGF-a и на не аутокринный EGF привели к предположению, что ЕGFR расположено на базолатеральной поверхности клеток, при этом прочные соединения эпителиальных клеток не позволяют люминальному ЕGF достичь рецепторов (9).
Экспрессия ЕGF в предстательной железе контролируется андрогенами. В моделях на грызунах в результате кастрации уровни ЕGF снижаются, а уровни ЕGFR увеличиваются (16); противоположные последствия кастрации наблюдаются при повторном введении тестостерона (64). При проведении кастрации понижаются уровни ЕGF и увеличиваются уровни TGF-b, в результате чего происходит инволюция предстательной железы. Таким образом, противоположное действие этих двух пептидных факторов роста полностью регулирует рост здоровой предстательной железы (64, 65).
EGF и TGF-a стимулируют клетки LNCaP in vitro и in vivo (66,67). Клеточные линии LNCaP и DU145 вырабатывают EGF, причём экспрессия андрогеннозависимой клеточной линии последнего в 14 раз превосходит экспрессию первого (15, 68). РС-3 клеточная линия предстательной железы демонстрирует увеличение инвазивной способности как реакцию на EGF в микроинвазивном образце анализа (11). В результате исследований ткани было обнаружено увеличение экспрессии протеинов EGF и TGF-a в эпителии удалённых предстательных желёз, поражённых раком (69, 70), но полученные данные не были устойчивыми, и, кроме того, в доброкачественной гиперплазии предстательной железы было обнаружено повышение регуляции (71).
ЕGFR участвовал в злокачественной трансформации эпителиальных клеток, и его обнаруживают во всех клеточных линиях для рака предстательной железы, причём не чувствительные к андрогенам клеточные линии экспрессируют ЕGFR в 10 раз больше, чем андрогеннозависимые линии (72). Роль ЕGFR в инвазивности рака предстательной железы заключается в снижении хемомиграционной активности клеток человеческого рака после снижения регуляции ЕGFR (73) и в увеличении клеточной инвазивности в клеточных линиях, которые чрезмерно экспрессируют ЕGFR (74). Поступали противоречивые сообщения относительно тканевой ЕGFR экспрессии. Авторы некоторых исследований обнаружили увеличения ЕGFR mRNA в предстательной железе, поражённой раком (75, 76), тогда как другие учёные выявили небольшую разницу между экспрессией протеинов ЕGFR в доброкачественной гиперплазии предстательной железы и экспрессией этого же фактора в предстательной железе, поражённой раком (70, 71). При проведении одного исследования TGF-a и ЕGFR были одновременно обнаружены в не чувствительных к андрогенам метастазах, из чего следует предположение, что паракринное воздействие факторов роста приобретает аутокринный характер, поскольку появляется андрогенная независимость (77). Было показано, что использование анти- ЕGFR антитела подавляет рост опухоли in vitro (12) и может привести к клиническому использованию такой терапии, возможно, в качестве дополнительного способа лечения к общепринятой терапии.
Трансформирующий фактор роста b (TGF-b)
TGF-b является подсемейством группы протеинов, содержащих 5 TGF-b изоформ (TGF-b1-5) с TGF-b1-3, имеющихся у млекопитающих (78). TGF-bs оказывают влияние через свои рецепторы, 3 из которых присутствуют в клетках млекопитающих. Рецепторы класса I и II (TbRI и TbRII) участвуют в трансдукции импульсов (79). Лиганд связывает TbRII, затем комплектует/укрепляет TbRI и в конечном счёте предотвращает фосфорилирование продукта ретинобластомного гена. Таким образом, лиганд подавляет пролиферацию клеток (80). Рецептор класса III (TbRIII) является связующим протеином. Этот рецептор регулирует доступность лиганда для TbRI и TbRII. TGF-bs стимулируют развитие кровеносных сосудов при заживлении ран (81), и посредством регуляции экстраклеточной матрицы они увеличивают инвазию и распространение метастаза (83). TGF-bs выполняют в нормальной предстательной железе главным образом подавляющую/тормозящую функцию, контролируя разрастание клеток и стимулируя апоптоз в эпителиальных клетках (84). Было высказано предположение, что экспрессия TGF-b1 клетками гладких мышц предстательной железы контролирует рост эпителиальных клеток посредством индукции апоптоза (85). После истощения запасов андрогенов предстательная железа проходит атрофию и инволюцию, связанную с апоптозом эпителиальных клеток и сопровождаемую изменениями в передаче импульсов через TGF-b. Уровни TGF-b увеличиваются в течение 24 часов после кастрации крыс; этот эффект приобретает противоположный характер под контролем андрогена (86). Уровни TGF-b достигают наибольших значений через неделю после кастрации, и это явление связывают с повышением регуляции TbRI и TbRII (87). В опухолях также увеличиваются уровни TGF-b и уровни рецепторов при удалении андрогенов in vitro в клетках рака человеческой предстательной железы и in vivo в моделях на крысах (87, 88).
Функция TGF-b в предстательной железе, поражённой раком, неясна. Клетки рака предстательной железы демонстрируют повышение регуляции TGF-b в сочетании с прогрессированием рака (17, 89). Тем не менее, TGF-b импульсный путь понижается повсюду/полностью в предстательной железе посредством уменьшенной экспрессии TbRI и TbRII, которая противостоит повышенным уровням лигандов (90). Потеря и TbRI, и TbRII соотносится со стадией опухоли, уровнем выживания и количеством рецидивов (91). TGF-b может изменять структуру экстраклеточной матрицы, а также усиливать локальный и метастатический рост (92) и, оказывая иммуноподавляющее воздействие на работу лимфоцитов, подавлять иммунную систему реципиента (93). Восстановление функции TbRII в клеточной линии рака человеческой предстательной железы подавляет рост ксенографтных опухолей посредством стимулирования апоптоза и торможения клеточной пролиферации (94). Потеря TGF-b рецепторов в опухоли предстательной железы подкрепляет общее представление о том,
что TGF-b увеличивает онкогенность, а не то, что он оказывает подавляющее воздействие в доброкачественной ткани (19).
Фактор роста фибробластов (FGF)
FGFs составляют семейство 9 структурно связанных пептидов, которые характеризуются 30-55% аминокислотной гомологией и которые выражены в предстательной железе на разных уровнях (95). FGFs являются митогенами по отношению к мезодермальным и нейроэктодермальным клеткам. Эти факторы регулируют выработку экстраклеточной матрицы, а также способствуют развитию кровеносных сосудов в опухолях (96). В человеческой предстательной железе основной FGF (bFGF) и кератинный фактор роста (KGF) участвуют в патогенезе, что приводит к возникновению аденокарциномы/железистого рака предстательной железы. Участие кислого FGF (aFGF) в развитии было рассмотрено только на крысах (97). Семейство FGF рецепторов состоит из 4 рецепторов (FGFR1-4) (98), которые являются трансмембранными тирозин- киназовыми рецепторами. В результате альтернативных mRNA сращеваний существует много изоформ как FGF лигандов, так и FGF рецепторов, которые меняют свою сигнальную специфичность и функцию и разрушают попытки точно определить молекулярные импульсы взаимодействий лигандов и рецепторов (99).
bFGF
bFGF присутствует в предстательной железе в изобилии и является здесь главным фактором роста, вырабатываемым фибробластами, хотя эпителиальные клетки, макрофаги и эндотелиальные клетки также синтезируют небольшие количества bFGF (21, 100). В здоровой предстательной железе только стромальные клетки экспрессируют bFGF рецептор, что указывает на важность bFGF для мезенхимного гомеостаза через стромальную аутокринную bFGF регуляции (21). bFGF также выполняет определённую функцию в доброкачественной гиперплазии предстательной железы, где он чрезмерно выражен и соотносится с повышенной стромальной пролиферацией (101). Более того, у трансгенной мыши, которая перепроизвела bFGF-связанный int-2 онкоген, развилась простатическая эпителиальная гиперплазия (102).
По мере того как рак предстательной железы прогрессирует, стромальный bFGF аутокринный путь присоединяется к эпителиальному аутокринному пути, что позволяет злокачественным эпителиальным клеткам разрастаться независимо от стромального контроля (22). In vitro результаты показывают, что в андрогеннозависимых клеточных линиях LNCaP, bFGF и FGFR1 представлены только на низких уровнях, но реагируя на андроген, их выраженность увеличивается (103). В отличие от не чувствительных к андрогенам клеточных линий в DU-145 и PC-3 bFGF и FGFR1 представлены высокие уровни bFGF и FGFR1. Прогрессирование заболевания в Dunning модели опухоли связано с независимостью клеток от паракринных FGFs, что означает, что с развитием не чувствительного к андрогенам рака предстательной железы развивается аутокринный bFGF путь. Выработка и секреция bFGF усиливает метастатическую активность опухоли, регулируя выработку экстраклеточной матрицы и влияя на эндотелиальные клетки, чтобы ускорить развитие кровеносных сосудов в опухоли (104). Участие bFGF в прогрессировании опухоли было продемонстрировано на примере пациентов с заболеванием предстательной железы повышенного типа, которым измеряли уровень bFGF (22).
Кератинный фактор роста (KGF)
KGF является ещё одним членом FGF семейства, который участвует в развитии здоровой предстательной железы и в пролиферации эпителиальных клеток рака предстательной железы. KGF действует как паракринный медиатор в андрогенной регуляции развивающейся предстательной железы (25). KGF вырабатывается главным образом стромальными клетками в здоровой предстательной железе и оказывает паракринное влияние на FGFR2 рецептор на эпителиальных клетках (24). В моделях на мышах KGF стимулирует пролиферацию эпителиальных клеток (24), но в Dunning модели на крысах клетки опухоли реагируют на KGF в меньшей степени в результате экзонного подключения изоформ FGF рецепторов. У FGFR гена в эпителиальных клетках есть ответвление от экзона IIIb (высокая аффинность для KGF) к экзону IIIc (высокая аффинность для bFGF), что позволяет клеткам избегать паракринный контроль со стороны стромальных клеток и разрастаться в аутокринной форме (23). Экзонное переключение, связанное с прогрессированием рака предстательной железы, пока ещё не было обнаружено в тканевых образцах (26), но оно наводит на мысль о механизме прогрессирования клеток рака предстательной железы.
Эндотелиальные факторы роста
Рост и развитие ткани здоровой предстательной железы и поражённой раком предстательной железы тесно связаны с наличием кровеносных сосудов в ткани. Плотность микрососудов, которая отражает количество/объём развития кровеносных сосудов (образования новых сосудов), от которого зависти рост опухоли, значительно больше в предстательной железе, поражённой раком, чем в ткани здоровой предстательной железы (105), и она находится в определённом соотношении с распространением опухоли (96). Адекватное кровоснабжение является решающим моментом при обеспечении тканей питательными веществами, и сосудистый эндотелий выделяет несколько активных веществ, которые ведут себя как паракринные нейромедиаторы роста предстательной железы и прогрессирования рака.
PDGF
PDGF является димером, состоящим из 2 гомологичных пептидных цепочек A и В, которые связаны разными способами с PDGFa и PDGFb рецепторами (106). PDGF вырабатывается многими клетками. Этот фактор воздействует на клетки посредством фосфорилирования рецепторов, что вызывает такие клеточные реакции, как пролиферация, трансформация и хемотаксис (107). Из иммуногистохимических исследований следует предположение о том, что в здоровой предстательной железе и в предстательной железе с доброкачественной гиперплазией PDGF и его рецепторы отсутствуют или представлены в ограниченном количестве (27). Эпителиальные и стромальные клетки ткани предстательной железы содержат большое количество PDGF А цепочки и PDGFa рецептора (27). Содержание PDGF было значительнее в низкодифференцированных опухолях, чем в опухолях высокой дифференцировки, и в ткани поражённой раком предстательной железы не обнаружили ни PDGF В цепочку, ни PDGFb рецепторы. Эти результаты предполагают существование аутокринной петли в эпителиальных клетках, что влияет на рост предраковой ткани и рака предстательной железы низкой дифференцировки. Недавно было проведено исследование, в котором использовали ингибатор PDGF рецептора в группе пациентов, страдающих раком предстательной железы, который не поддавался гормональному лечению. В результате у 26% пациентов, которых лечили, стабилизировались повышающиеся значения PSA, и соответственно стабилизировалось развитие метастазов (108).
Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF)
VEGF является гликопротеином, который существует по крайней мере в 5 изоформах (109). Этот фактор роста выполняет свои функции через тирозин-киназовые рецепторы, расположенные в мембране эндотелиальных клеток. VEGF является одним из самых важных стимуляторов ангиогенеза в разнообразных по характеристикам тканях здоровой и поражённой раком предстательной железе. Экспрессия VEGF регулируется гипоксией; гипоксическая индукция ведёт к повышению регуляции VEGF и впоследствии к увеличению числа кровеносных сосудов (110). Результаты нескольких in vivo исследований, авторы которых определяли уровни VEGF в доброкачественной гиперплазии предстательной железы, противоречивы: одни учёные сообщили об отсутствии (29), а другие — о наличии VEGF в стромальных клетках доброкачественной гиперплазии предстательной железы (30). Учёные, подтвердившие наличие VEGF в доброкачественной простатической гиперплазии, сообщили о повышенной экспрессии VEGF в эпителиальных клетках органов-мишеней рака и в клеточных линиях, полученных из метастазов (30,31). В in-vivo модели на мыши с DU-145 клеточной линией предстательной железы использование анти-VEGF антител могло подавлять первоначальный рост опухоли и задерживать метастатическую диссеминацию опухоли (32). Учёные, проводившие клинические исследования, попытались соотнести сывороточные VEGF уровни со злокачественным развитием предстательной железы. Были получены разные результаты: либо связь между этими факторами не была установлена (111), либо было обнаружено увеличение в случаях запущенного метастатического заболевания (112). Таким образом, VEGF участвует в росте рака предстательной железы, контролируя ангиогенез и стимулируя рост опухоли.
Выводы
Рост и развитие предстательной железы человека зависят от ряда факторов, многие из которых участвуют в канцерогенезе предстательной железы. TGF-b является подавляющим фактором роста, который препятствует действию стимулирующих факторов роста IGF-I, EGF, TGF-a, bFGF и KGF в ткани здоровой предстательной железы. EGF и TGF-a оказывают аутокринное и паракринное воздействия на первоначальный рост рака предстательной железы по мере того, как заболевание приобретает неконтролируемый, андрогеннезависимый характер. IGF-I участвует в развитии рака предстательной железы, и взаимодействие IGFBP-3 с его протеазом, PSA, может стимулировать дальнейший рост и развитие костных метастазов через локальное выделение IGF-I. В результате изменений, происходящих в изоформах рецепторов, bFGF может влиять на эпителиальные клетки предстательной железы с запущенной формой рака. KGF контролирует развитие здоровой предстательной железы через паракринный путь, но аутокринная выработка KGF сопутствует прогрессированию рака предстательной до андрогенной независимости.
Исходя из важности факторов роста в образовании, прогрессировании и метастазировании рака предстательной железы были сделаны попытки смодулировать уровни для того, чтобы лечение было эффективным. Наиболее широко использовали такой ингибатор факторов роста, как сурамин. Первые клинические исследования показали, что клиническая реакция наблюдается у пациентов с более низкой степенью злокачественности (113). Антитела к VEGF определяют в рамках проводимого сегодня исследованиях II фазы/периода, причём предварительные результаты говорят об их небольшой клинической пользе (114). Рецепторы таких факторов роста, как EGF, IGF и FGF, обеспечивают потенциальные объекты терапии, и они представляют особый интерес, поскольку они самостоятельно активизируют клеточный рост и могут взаимодействовать с путями андрогенных рецепторов. Недавно была завершена I фаза исследования анти-EGFR- антитела, и сейчас работа в данном направлении продолжается (115). Таким образом, успешное применение терапии на основе факторов роста в in vitro моделях всё чаще переносят в клинические исследования, что представляет собой совершенно новый подход в лечении рака предстательной железы.
1 Borre M, Nerstrom B, Overgaard J.
The natural history of prostate carcinoma based on a Danish population treated with no intent to cure. Cancer 1997; 80: 917-28
2 Kaisary A, Tyrrell C, Peeling W, Griffith K.
Comparison of LHRH analogue (Zoladex) with orchiectomy in patients with metastatic prostatic carcinoma. Br J Urol 1992; 67: 502-8
3 Cohen P, Peehl D, Lamson G, Rosenfeld R.
Insulin-like growth factors (IGFs), IGF receptors, and IGF-binding proteins in primary cultures of prostate epithelial cells. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 401-7
4 Iwamura M, Sluss P, Casamento J, Cockett A.
Insulin-like growth factor-I. Action and receptor characterization in human prostate cancer cell lines. Prostate 1993; 22: 243-52
5 Chan J, Stampfer M, Giovannucci E et al.
Plasma insulin-like growth factor-I and prostate cancer risk: a prospective study.
Science 1998; 279: 563-6
6 Cohen P.
Serum insulin-like growth factor-I levels and prostate cancer risk-interpreting the evidence. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 876-9
7 Cohen P, Grawes H, Peehl D, Kamarei M, Giudice L, Rosenfeld R.
Prostate-specific antigen (PSA) is an insulin-like growth factor binding protein-3 protease found in seminal plasma. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75: 1046-53
8 Fowler JJ, Tau J, Ghosh L, Mills S, Mounzer A.
Epidermal growth factor and prostatic carcinoma: an immunohistochemical study. J Urol 1988; 139: 857-61
9 Kim H-G, Kassis J, Souto J, Turner T, Wells A.
EGF receptor signaling in prostate morphogenesis and tumorigenesis. Histol Histolpathol 1999; 14: 1175-82
10 Culig Z, Hobisch A, Cronauer M et al.
Regulation of prostatic growth and function by peptide growth factors. Prostate 1996; 28: 392-405
11 Jarrad D, Blitz B, Smith R, Patai B, Rukstalis D.
Effects of epidermal growth factor on prostate cancer line PC3 growth and invasion. Prostate 1994; 24: 46-53
12 Fong C-J, Sherwood E, Mendelsohn J, Lee C, Kozlowski J.
Epidermal growth factor receptor monoclonal antibody inhibits constitutive receptor phosphorylation, reduces autonomous growth, and sensitizes androgen-independent prostatic carcinoma cells to tumor necrosis factor alpha. Cancer Res 1992; 52: 5887-92
13 Harper M, Goddard L, Glynne-Jones E et al.
An immunochemical analysis of TGF-alpha expression in benign and malignant prostate. Prostate 1993; 23: 9-23
14 Cohen D, Simak R, Fair W, Melamed J, Scher H, Cordon-Cardo C.
Expression of transforming growth factor-alpha and the epidermal growth factor receptor in human prostate tissues. J Urol 1994; 152: 2120-4
15 Connolly J & Rose D.
Production of epidermal growth factor and transforming growth factor alpha by the androgen-responsive LNCaP human prostate cancer cell line. Prostate 1990; 16: 209-18
16 Nishi N, Oya H, Matsumoto K, Nakamura T, Miyanaka H, Wada F.
Changes in gene expression of growth factors and their receptors during castration-induced involution and androgen-induced regrowth of rat prostates. Prostate 1996; 28: 139-52
17 Perry K, Anthony C, Steiner M.
Immunohistochemical localization of TGF beta 1, TGF beta 2, and TGF beta 3 in normal and malignant human prostate. Prostate 1997; 33: 133-40
18 Story M, Hopp K, Meier D.
Regulation of basic fibroblast growth factor expression by transforming growth factor beta in cultured human prostate stroma cells. Prostate 1996; 28: 219-26
19 Barrack E.
TGF beta on prostate cancer: a growth inhibitor that can enhance tumorigenicity. Prostate 1997; 31: 61-70
20 Kim I, Ahn H, Zeiner D, Shaw J, Lang S, Kato M.
Loss of expression of transforming growth factor beta type I and type II receptors correlates with tumor grade in human prostate cancer tissues. Clin Cancer Res 1996; 2: 1255-61
21 Story M, Livingston B, Baeten L et al.
Cultured human prostate-derived fibroblasts produce a factor that stimulates their growth with properties indistinguishable from basic fibroblast growth factor. Prostate 1989; 15: 355-65
22 Cronauer M, Hittmair A, Eder I et al.
Basic fibroblast growth factor levels in cancer cells and in sera of patients suffering from proliferative disorders of the prostate. Prostate 1997; 31: 223-33
23 Yan G, Fukabori Y, McBride G, Nikolaropolous S, McKeehan W.
Exon switching and activation of stromal and embryonic fibroblast growth factor (FGF) -FGF receptor genes in prostate epithelial cells accompany stromal independence and malignancy. Mol Cell Biol 1993; 13: 4513-22
24 Yan G, Fukabori Y, Nikoloaropoulos S, Wang F, McKeehan W.
Heparin-binding keratinocyte growth factor is a candidate stromal-to-epithelial-cell andromedin. Mol Endocrinol 1992; 6: 2123-8
25 Lu W, Luo Y, Kan M, McKeehan W.
Fibroblast growth factor-10. A second candidate stromal to epithelial cell andromedin in prostate. J Biol Chem 1999; 274: 12827-34
26 Leung H, Mehta P, Gray L, Collins A, Robson C, Neal D.
Keratinocyte growth factor expression in hormone insensitive prostate cancer. Oncogene 1997; 15: 1115-20
27 Fudge K, Wang C, Stearns M.
Immunohistochemistry analysis of platelet-derived growth factor A and B chains and platelet-derived growth factor alpha and beta receptor expression in benign prostatic hyperplasias and Gleason-graded human prostate adenocarcinomas. Mod Pathol 1994; 7: 549-54
28 Fudge K, Bostwick D, Stearns M.
Platelet-derived growth factor A and B chains and the alpha and beta receptors in prostatic intraepithelial neoplasia. Prostate 1996; 29: 282-6
29 Ferrer F, Miller L, Andrawis R et al.
Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in human prostate cancer. in situ and in vitro expression of VEGF by human prostate cancer cells. J Urol 1997; 157: 2329-33
30 Jackson M, Bentel J, Tilley W.
Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in prostate cancer and benign prostatic hyperplasia. J Urol 1997; 157: 2323-38
31 Campbell C, Savarese D, Quesenberry P, Savarese T.
Expression of multiple angiogenic cytokines in cultured normal human prostate epithelial cells: predominance of vascular endothelial growth factor. Int J Cancer 1999; 80: 868-74
32 Melnyk O, Zimmerman M, Kim K, Schuman M.
Neutralizing anti-vascular endothelial growth factor antibody inhibits further growth of established prostate cancer and metastases in a pre-clinical model. J Urol 1999; 161: 960-3
33 Byrne R, Leung H, Neal D.
Peptide growth factors in the prostate as mediators of stromal epithelial interaction. Br J Urol 1996; 77: 627-33
34 Peehl D.
Culture of human prostatic epithelial cells. In: Freshney R ed. Culture of Epithelial Cells. New York: Wiley Liss, 1992: 159-80
35 Kaighn M, Narayan K, Ohnuki Y, Lechner J, Jones L.
Establishment and characterization of a human prostatic carcinoma cell line (PC-3). Invest Urol 1979; 17: 16-23
36 Mickey D, Stone K, Wunderli H, Mickey G, Vollmer R, Paulson D.
Heterotransplantation of a human prostatic adenocarcinoma cell line in nude mice. Cancer Res 1977; 37: 4049-58
37 Horoszewicz J, Leong S, Chu T et al.
The LNCaP cell line-a new model for studies on human prostatic carcinoma. Prog Clin Biol Res 1980; 37: 115-32
38 Chopra DP, Sarkar FH, Grignon DJ, Sakr WA, Mohamed A, Waghray A.
Growth of human nondiploid primary prostate tumor epithelial cells in vitro. Cancer Res 1997; 57: 3688-92
39 Weerden W, Kreuningen A, Elissen N et al.
Castration induced changes in morphology, androgen levels and proliferation activity of human prostate tissue grown in athymic nude mice. Prostate 1993; 23: 149-63
40 Nagablushan M, Miller C, Pretlow T et al.
CWR22, the first human prostate cancer xenograft with strongly androgen-dependent and relapsed strains both in vivo and in soft agar. Cancer Res 1996; 56: 3042-6
41 Dunning W.
Prostate cancer in the rat. Natl Cancer Inst Monogr 1963; 12: 351-69
42 Greenberg N, DeMayo F, Finegold M et al.
Prostate cancer in a transgenic mouse. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 3439-43
43 Daughaday W & Rotwein P.
Insulin-like growth factors I and II. Peptide, messenger ribonucleic acid and gene structures, serum, and tissue concentrations. Endocr Rev 1989; 10: 68-91
44 Czech M.
Signal transmission by the insulin-like growth factors. Cell 1989; 59: 235-8
45 Macaulay V.
Insulin-like growth factors and cancer. Br J Cancer 1992; 65: 311-20
46 Hankins G, DeSouza A, Bentley R et al.
M6P/IGF2 receptor: a candidate breast tumor suppressor gene. Oncogene 1996; 12: 2003-9
47 Wang Y & Wong Y.
Sex hormone-induced prostatic carcinogenesis in the noble rat. the role of insulin-like growth factor-I (IGF-I) and vascular endothelial growth factor (VEGF) in the development of prostate cancer. Prostate 1998; 35: 165-77
48 Connolly J & Rose D.
Regulation of DU-145 human prostate cancer cell proliferation by insulin-like growth factors and its interaction with the epidermal growth factor autocrine loop. Prostate 1994; 24: 167-75
49 Pietrzkowski Z, Mulholland G, Gomella L, Jameson BA, Wernicke D, Baserga R.
Inhibition of growth of prostatic-cancer cell-lines by peptide analogs of insulin-like growth factor-1. Cancer Res 1993; 53: 1102-6
50 Wolk A, Mantzoros C, Andersson S et al.
Insulin-like growth factor 1 and prostate cancer risk: a population-based, case-control study. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 911-5
51 Hellawell G, Davies D, Turley H, Brewster S, Macaulay V.
Up-regulation and altered distribution of IGF-I receptor in human prostate cancer. BJU Int 2000; 86: 391-2(A)
52 Kurek R, Unn T, Gerd A, Renneberg H.
Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) and insulin-like growth-factor receptor 1 (IGFR-1) in prostate cancer. In American Urological Association Annual Meeting; 2000; Atlanta, GA, USA 2000
53 Tennant MK, Thrasher JB, Twomey PA, Drivdahl RH, Birnbaum RS, Plymate SR.
Protein and messenger-ribonucleic-acid (messenger-RNA) for the type-1 insulin-like growth-factor (IGF) receptor is decreased and IGF-II messenger-RNA is increased in human prostate carcinoma compared to benign prostate epithelium. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 3774-82
54 Chott A, Sun Z, Morganstern D et al.
Tyrosine kinases expressed in vivo by human prostate cancer bone marrow metastases and loss of the type 1 insulin-like growth factor receptor. Am J Pathol 1999; 155: 1271-9
55 Boudon C, Rodier G, Lechevallier E, Mottet N, Barenton B, Sultan C.
Secretion of insulin-like growth factors and their binding proteins by human normal and hyperplastic prostatic cells in primary culture. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 612-7
56 Baxter R.
Insulin-like growth factor binding proteins in the human circulation: a review. Hormone Res 1994; 42: 140-4
57 Damon S, Maddison L, Ware J, Plymate S.
Overexpression of an inhibitory insulin-like growth factor binding protein (IGFBP), IGFBP-4, delays onset of prostate tumor formation. Endocrinology 1998; 139: 3456-64
58 Nunn SE, Gibson TB, Rajah R, Cohen P.
Regulation of prostate cell growth by the insulin-like growth factor binding proteins and their proteases. Endocrine 1997; 7: 115-8
59 Angelloz-Nicoud P & Binoux M.
Autocrine regulation of cell-proliferation by the insulin-like growth-factor (IGF) and IGF binding protein-3 protease system in a human prostate carcinoma cell-line (PC-3). Endocrinology 1995; 136: 5485-92
60 Carpenter G & Cohen S.
Epidermal growth factor. Ann Rev Biochem 1979; 48: 193-216
61 Ullrich A, Coussens L, Hayflick J et al.
Human epidermal growth factor receptor cDNA sequence and aberrant expression of the amplified gene in A431 epidermoid carcinoma cells. Nature 1984; 309: 418-24
62 Gregory H, Willshire I, Kavanagh J, Blacklock N, Chowdury S, Richards R.
Urogastrone-epidermal growth factor concentrations in prostatic fluid of normal individuals and patients with benign prostatic hypertrophy. Clin Sci 1986; 70: 359-63
63 Peehl D, Wong S, Bazinet M, Stamey T.
In vitro studies of human prostatic epithelial cells: attempts to identify distinguishing features of malignant cells. Growth Factors 1989; 1: 237-50
64 Traish A & Wotiz H.
Prostatic epidermal growth factor receptors and their regulation by androgens. Endocrinology 1987; 121: 1461-7
65 McKeehan W, Adams P, Rosser M.
Direct mitogenic effects of insulin, epidermal growth factor, glucocorticoid, cholera toxin, unknown pituitary factors and possibly prolactin, but not androgen, on normal rat prostate epithelial cells in serum-free, primary cell culture. Cancer Res 1984; 44: 1998-2010
66 Schuurmans A, Bolt J, Mulder E.
Androgen receptor-mediated growth and epidermal growth factor receptor induction in human prostate cell lines LNCaP. Urol Int 1989; 44: 71-6
67 Chung L, Li W, Gleave M et al.
Human prostate cancer model: roles of growth factors and extracellular matrices. J Cell Biochem Suppl 1992; 16H: 99-105
68 Connolly J & Rose D.
Secretion of epidermal growth factor and related polypeptides by the DU-145 human prostate cancer cell line. Prostate 1989; 15: 177-86
69 Yang Y, Chisholm G, Habib F.
Epidermal growth factor and transforming growth factor alpha concentrations in BPH and cancer of the prostate: their relationship with tissue androgen levels. Br J Cancer 1993; 67: 152-5
70 Glynne-Jones E, Goddard L, Harper M.
Comparative analysis of mRNA and protein expression for epidermal growth factor receptor and ligands relative to proliferative index in human prostate tissue. Hum Pathol 1996; 27: 688-94
71 Royuela MP, Bethencourt R, Paniagua RF.
Immunohistochemical comparative analysis of transforming growth factor alpha, epidermal growth factor, and epidermal growth factor receptor in normal, hyperplastic and neoplastic human prostates. Cytokine 1999; 11: 722-7
72 MacDonald A & Habib F.
Divergent responses to epidermal growth factor in hormone sensitive and insensitive human prostate cancer cell lines. Br J Cancer 1992; 65: 177-82
73 Zolfaghari A & Djakiew D.
Inhibition of chemomigration of a human prostatic carcinoma cell (TSU-pr1) line by inhibition of epidermal growth factor receptor function. Prostate 1996; 28: 232-8
74 Xie H, Turner T, Wang M-H, Sing R, Siegal G, Wells A.
In vitro invasiveness of DU-145 human prostate carcinoma cells is modulated by EGF receptor-mediated signals. Clin Exp Metastasis 1995; 13: 407-19
75 Morris G & Dodd J.
Epidermal growth factor receptor mRNA levels in human prostatic tumors and cell lines. J Urol 1990; 143: 1272-4
76 Turkeri L, Sakr W, Wykes S, Grignon D, Pontes J, Macoska J.
Comparative analysis of epidermal growth factor receptor gene expression and protein product in benign, premalignant, and malignant prostate tissue. Prostate 1994; 25: 199-205
77 Scher H, Sarkis A, Reuter V et al.
Changing pattern of expression of the epidermal growth factor receptor and transforming growth factor alpha in the progression of prostatic neoplasms. Clin Cancer Res 1995; 1: 545-50
78 Derynck R, Jarret J, Chen E et al.
Human transforming growth factor-beta complementary DNA sequence and expression in normal and transformed cells. Nature 1985; 316: 701-5
79 Wrana J, Attisano L, Wiesert R, Ventura F, Massague J.
Mechanism of activation of the TGF beta receptor. Nature 1994; 370: 341-7
80 Laiho M, DeCaprio J, Ludlow J, Livingstone D, Massague J.
Growth inhibition by TGF-beta linked to suppression of retinoblastoma protein phosphorylation. Cell 1990; 62: 175-85
81 Roberts A, Sporn M, Assoian R et al.
Transforming growth factor type beta. rapid induction of fibrosis and angiogenesis in vivo and stimulation of collagen formation in vitro. Proc Natl Acad Sci USA 1986; 83: 4167-71
82 Edwards D, Murphy G, Reynolds J et al.
Transforming growth factor beta modulates the expression of collagenase and metalloproteinase inhibitor. EMBO J 1987; 6: 1899-904
83 Welch D, Fabra A, Nakajima M.
Transforming growth factor beta stimulates mammary adenocarcinoma cell invasion and metastatic potential. Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87: 7678-82
84 Martikainen P, Kyprianou N, Isaacs J.
Effect of transforming growth factor-beta 1 on proliferation and death of rat prostatic cells. Endocrinology 1990; 127: 2963-8
85 Ilio K, Sensibar J, Lee C.
Effect of TGF beta 1, TGF-alpha and EGF on cell proliferation and cell death in rat ventral prostate epithelial cells in culture. J Androl 1995; 16: 482-90
86 Kyprianou N & Isaacs J.
Expression of transforming growth factor-beta in rat ventral prostate during castration-induced programmed cell death. Mol Endocrinol 1989; 3: 1515-22
87 Landstrom M, Eklov S, Colosetti P et al.
Estrogen induces apoptosis in a rat prostatic adenocarcinoma. association with an increased expression of TGF-beta 1 and its type-I and type-II receptors. Int J Cancer 1996; 67: 573-99
88 Kyprianou N, English H, Davidson N, Isaacs J.
Programmed cell death during regression of the PC-82 human prostate cancer following androgen ablation. Cancer Res 1990; 50: 3748-53
89 Truong L, Kadmon D, McCune B, Flanders K, Scardino P, Thompson T.
Association of transforming growth factor-beta 1 with prostate cancer: an immunohistochemical study. Hum Pathol 1993; 24: 4-9
90 Guo Y, Jacobs S, Kyprianou N.
Down-regulation of protein and mRNA expression for transforming growth factor-beta (TGF-beta 1) type I and type II receptors in human prostate cancer. Int J Cancer 1997; 71: 573-9
91 Kim I, Ahn H, Lang S et al.
Loss of expression of transforming growth factor-beta receptors is associated with poor prognosis in prostate cancer patients. Clin Cancer Res 1998; 4: 1625-30
92 Ignotz R & Massague J.
Transforming growth factor beta stimulates the expression of fibronectin and collagen and their incorporation into the extracellular matrix. J Biol Chem 1986; 261: 4337-45
93 Letterio J & Roberts A.
Regulation of immune responses by TGF-beta. Annu Rev Immunol 1998; 16: 137-61
94 Guo Y & Kyprianou N.
Restoration of transforming growth factor beta signaling pathway in human prostate cancer cells suppresses tumorigenicity via induction of caspase-1 mediated apoptosis. Cancer Res 1999; 59: 1366-71
95 Benharroch D & Birnbaum D.
Biology of the fibroblast growth factor gene family. Isr J Med Sci 1990; 26: 212-9
96 Weidner N, Carroll P, Flax J, Blumenfeld W, Folkman J.
Tumor angiogenesis correlates with metastasis in invasive prostate carcinoma. Am J Pathol 1993; 143: 401-20
97 Mansson P, Adams P, Kan M, McKeehan W.
Heparin-binding growth factor gene expression and receptor characteristics in normal rat prostate and two transplantable rat prostate tumors. Cancer Res 1989; 49: 2485-94
98 Partanen J, Makela T, Eerola E et al.
FGFR-4, a novel acidic fibroblast growth factor receptor with a distinct expression pattern. EMBO J 1991; 10: 1347-54
99 MacArthur C, Lawshe A, Xu J et al.
FGF-8 isoforms activate receptor splice forms that are expressed in mesenchymal regions of mouse development. Development 1995; 121: 3603-13
100 Schweigerer L, Neufeld G, Freidman J, Abraham J, Fiddes J, Gospodarowicz D.
Capillary endothelial cells express basic fibroblast growth factor, a mitogen which promotes their own growth. Nature 1987; 325: 257-9
101 Ropiquet F, Giri D, Lamb D, Ittmann M.
FGF7 and FGF2 are increased in benign prostatic hyperplasia and are associated with increased proliferation. J Urol 1999; 162: 595-9
102 Muller W, Lee F, Dickson C, Petters G, Pattengale P, Leder P.
The int-2 gene product acts as an epithelial growth factor in transgenic mice. EMBO J 1990; 9: 907-13
103 Nakamoto T, Chang C, Li A, Chodak G.
Basic fibroblast growth factor in human prostate cancer cells. Cancer Res 1992; 52: 571-7
104 Pienta K, Isaacs W, Vindivich D, Coffey D.
The effects of basic fibroblast growth factor and suramin on cell motility and growth of rat prostate cancer cells. J Urol 1991; 145: 199-202
105 Brawer M, Deering R, Brown M, Preston S, Bigler S.
Predictors of pathologic stage in prostatic carcinoma. The role of neovascularity. Cancer 1994; 73: 678-87
106 Antoniades H & Hunkapiller M.
Human platelet-derived growth factor (PDGF): amino-terminal amino acid sequence. Science 1983; 220: 963-5
107 Kim H, Han S, Kasaza T et al.
Platelet-derived growth factor (PDGF) -signaling mediates radiation-induced apoptosis in human prostate cancer cells with loss of p53 function. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 39: 731-6
108 Ko Y-J, Small E, Kabbinavar F et al.
A multi-institutional phase II study of SU101, a platelet-derived growth factor receptor inhibitor, for patients with hormone-refractory prostate cancer. Clin Cancer Res 2001; 7: 800-5
109 Ferrara N & Davis-Smyth T.
The biology of vascular endothelial growth factor. Endocr Rev 1997; 18: 4-25
110 Mukhopadhyay D, Tsiokas L, Zhou X, Foster D, Brugge J, Sukhatme V.
Hypoxic induction of human vascular endothelial growth factor expression through c-Src activation. Nature 1995; 375: 577-81
111 Walsh K, Sherwood R, Dew T, Mulvin D.
Angiogenic peptides in prostatic disease. BJU Int 1999; 84: 1081-3
112 Jones A, Fujiyama C, Turner K et al.
Elevated serum vascular endothelial growth factor in patients with hormone-escaped prostate cancer. BJU Int 2000; 85: 276-80
113 Eisenberger M, Reyno L, Jodrell D et al.
Suramin, an active drug for prostate cancer; interim observations in a phase I trial. J Natl Cancer Inst 1993; 85: 611-21
114 Reese D, Frohlich M, Bok R, Corry M, Novotny W, Homgren E.
A phase II trial of humanized monoclonal antivascular endothelial growth factor antibody (rhuMAb VEGF) in hormone refractory prostate cancer (HRPC). Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18: 351a
115 Slovin S, Kelly W, Cohen R, Cooper M, Weingard K, Waksal H.
Epidermal growth factor receptor (EGFr) monoclonal antibody (MoAb) C225 and doxorubicin (DOC) in androgen-independent (AI) prostate cancer (PC): results of a phase Ib/IIa study. Proc Am Soc Clin Oncol 1997; 16: 311
Перевод Елена Живова