В.М. Моисеенко
НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург
Несмотря на существенный прогресс в клинической онкологии в последние годы, за хирургическим методом сохраняется ведущая роль в лечении больных раком ободочной кишки.
В Западной Европе, например, в связи с активным проведением программ скрининга около 75% больных раком ободочной кишки имеют опухоли, которые могут быть удалены хирургически. Однако, как показывают результаты наблюдения, даже в этом случае не менее 50% из них погибают в дальнейшем от отдалённых метастазов. Это означает, что к моменту выявления первичной опухоли (даже на ранней стадии) у многих больных процесс метастазирования раковых клеток давно начался, и уже имеются отдаленные микрометастазы. Последние далеко не всегда можно выявить с помощью самых современных методов диагностики.
Теоретически возможность метастазирования возникает с началом ангиогенеза в опухоли, то есть тогда, когда она достигает в диаметре 1 мм. Сроки клинического проявления отдаленных метастазов (или продолжительность так называемого безрецидивного периода, то есть времени от первичного лечения до клинической манифестации метастазов) зависят от ряда биологических особенностей опухоли, в том числе от порога метастазирования и скорости роста. Это означает, что в случае позднего начала метастазирования и медленного роста метастазов безрецидивный период будет длиннее, чем в случае ранней диссеминации и быстрого роста.
Высокая вероятность наличия отдаленных метастазов у многих больных первичным раком ободочной кишки позволяет заключить, что весьма часто заболевание является системным уже к моменту хирургического лечения. Из этого вытекает важный практический вывод: для адекватного лечения этой категории больных недостаточно выполнения только оперативного вмешательства. Необходимо дополнительное системное (лекарственное) адъювантное лечение.
Адъювантное лечение — это терапия, которая проводится после радикальной операции и направлена на уничтожение отдаленных микрометастазов с целью увеличения безрецидивной и общей выживаемости больных.
Наблюдение за больными раком ободочной кишки показывает, что на момент хирургического вмешательства диссеминация происходит далеко не всегда. В связи с этим естественно возникает вопрос, у кого из больных во время первичного лечения уже имеются отдаленные микрометастазы?
К сожалению, пока абсолютные признаки наличия отдаленных микрометастазов неизвестны. К вероятностным признакам относятся:
наличие метастазов в регионарных лимфоузлах (N+);
неблагоприятные морфологические особенности первичной опухоли (низкая степень дифференцировки, инвазия кровеносных сосудов и т.д.);
превышение нормальных значений содержания раковоэмбрионального антигена (РЭА или CEA) в сыворотке через 4 недели после операции.
На протяжении последних 40 лет наиболее эффективным цитостатическим препаратом при раке ободочной кишки остается 5-фторурацил. В основе его противоопухолевого действия лежит ингибирование процесса деления клетки путем блокирования синтеза ДНК вследствие угнетения активности фермента тимидилат-синтетазы и образования структурно несовершенной РНК из-за внедрения флуороурацила в её структуру.
Однако результаты применения 5-фторурацила в монорежиме нельзя считать удовлетворительными.
Первым поворотным моментом в развитии адъювантного лечения рака ободочной кишки является выявление биохимических модуляторов активности 5-фторурацила (фолиниевая кислота или лейковорин), которые обладают способностью повышать активность этого цитостатика. Механизм усиления цитотоксического эффекта 5-фторурацила состоит в способности фолиниевой кислоты действовать на различные этапы метаболизма пиримидинов, и, в первую очередь, потенцировать способность антиметаболита угнетать активность фермента тимидилат-синтетазы.
Вторым ключевым моментом развития адъювантного лечения рака ободочной кишки является внедрение элементов биотерапии — моноклональных антител и аутологичных вакцин.
Как и при опухолях других локализаций, изучение эффективности адъювантного лечения рака ободочной кишки проводилось среди больных, имеющих высокий риск рецидива заболевания (III стадия или Duke’s C).
Остановимся на наиболее значимых исследованиях. В первую очередь это исследование C.Moertel et al.(1990), результаты которого позволили рекомендовать в США комбинацию «5-фторурацил+левамизол (декарис)» в качестве стандартной для адъювантного лечения больных раком ободочной кишки с регионарными метастазами. В это исследование были включены 929 больных, которые путем рандомизации были разделены на три группы: в I группе после операции назначался левамизол, во II группе — «5-фторурацил+левамизол» и в III группе (контрольной) больные наблюдались без адъювантного лечения. При анализе показателей выживаемости и частоты рецидивов комбинация «5-фторурацил+левамизол» оказалась достоверно эффективнее монотерапии левамизолом или наблюдения (таблица 1).
Таблица 1.
Результаты рандомизированного контролируемого исследования адъювантного лечения больных раком ободочной кишки (Moertel C. et al.,1990).
| Контроль | Левамизол | 5-ФУ+левамизол | |
|---|---|---|---|
| Число больных | 315 | 310 | 304 |
| Рецидивы | 49% | 48% | 34%* |
| Выживаемость | 58% | 57% | 71%** |
* — р=0,0001; ** — р=0,0064
Схема «5-фторурацил+левамизол» является стандартной в США для больных раком ободочной кишки с регионарными метастазами и включает:
5-фторурацил 450 мг/м2/сут. внутривенно в течение 5 дней; после 28 дневного интервала препарат вводится в дозе 450 мг/м2 еженедельно в течение 11 месяцев;
левамизол (декарис) принимается по 150 мг/сут. в течение 3 дней каждые 2 недели в течение 12 мес.
Точный механизм действия левамизола в данной схеме неизвестен; предполагается, так называемое «иммуномодулирующее» действие препарата.
В Западной Европе и США, наряду с предыдущей стандартной схемой, при адъювантном лечении больных раком ободочной кишки используется комбинация 5-фторурацила и фолиниевой кислоты (лейковорина). В таблице 3 представлены результаты рандомизированных исследований с использованием 5-фторурацила в комбинации с левамизолом или фолиниевой кислотой. Вопрос о предпочтительном использовании высоких и низких доз фолиниевой кислоты пока остается открытым (Michael M., Zalcberg J., 2000).
Практически удобной и менее токсичной считается схема «5-фторурацил+низкие дозы фолиниевой кислоты»:
фолиниевая кислота (лейковорин) 20 мг/м2 внутривенно с 1 по 5 день;
5-фторурацил 425 мг/м2 внутривенно с 1 по 5 день, вводится струйно сразу после фолиниевой кислоты. Обычно проводятся 5 циклов адъювантной терапии с интервалом 4 недели.
Серьезным недостатком комбинации 5-фторурацила и фолиниевой кислоты является сравнительно высокая токсичность, в первую очередь, гематологическая и желудочно-кишечная (таблица 2). Как видно из таблицы, у 1/3 больных развивается глубокая лейкопения, у ? — выраженная диарея и у 1/5 — тяжелый стоматит.
Таблица 2.
Частота побочных токсических реакций III и IV ст. при химиотерапии 5-фторурацилом и фолиниевой кислотой (лейковорин).
| Побочные реакции III-IV ст. | % больных |
|---|---|
| Лейкопения (<2000) | 29 |
| Тромбоцитопения (<50.000) | 3 |
| Рвота* | 8 |
| Диарея** | 18 |
| Стоматит** | 24 |
До последнего времени считалось, что комбинация 5-фторурацила с левамизолом и 5-фторурацила с фолиниевой кислотой имеют близкую эффективность (Wolmarc N. et al.,1996) (таблица 3). Однако недавно было показано, что 12 месяцев лечения с использованием комбинации «5-фторурацил+левамизол» менее эффективно, чем 6 месяцев терапии 5-фторурацилом и высокими дозами фолиниевой кислоты (Figuered A. et al.,1997). Кроме того, сторонники комбинации «5-фторурацил+фолиниевая кислота» считают, что 6 месяцев лечения более приемлемо для больных и проще для системы здравоохранения, чем терапия в течение 1 года. Вместе с тем, они признают и то, что у пожилых больных, а также лиц, страдающих выраженной сопутствующей патологией, предпочтение следует отдавать комбинации 5-фторурацила с левамизолом. Таким образом, в настоящее время в рекомендациях по адъювантному лечению рака ободочной кишки указываются обе схемы лечения.
Таблица 3.
Эффективность адъювантной химиотерапии с использованием режимов «5-фторурацил+левамизол» и «5-фторурацил+фолиниевая кислота».
| 5-ФУ+левамизол — эффективный режим у больных с регионарными метастазами (N+) | ? на 40% риск рецидива заболевания ? на 33% риск смерти от рака ? на 12-15% абсолютную выживаемость |
| 5-ФУ+фолиниевая кислота — эффективный режим у больных с регионарными метастазами (N+) и, возможно, без регионарных метастазов (N0) | ? на 35% риск рецидива заболевания ? на 22% риск смерти от рака ? на 11% абсолютную выживаемость |
По общему мнению, специалистов, адъювантная химиотерапия должна быть начата в течение первых 5 недель после операции. Однако это может быть сделано и позже, например, в случае послеоперационных осложнений.
В связи с тем, что наиболее частым местом метастазирования рака ободочной кишки является печень, в течение многих лет предпринимаются попытки снижения частоты метастазов этой локализации с помощью адъювантного использования регионарной портальной перфузии и облучения печени. Первые исследования в этом направлении казались обнадеживающими, однако, в дальнейшем крупные исследования группы NSABP, клиники Мayо не выявили возможности снижения частоты метастазов в печень с помощью регионарной портальной перфузии или облучения печени с одновременной химиотерапией 5-фторурацилом. В связи с этим оба эти метода в настоящее время не считаются стандартными и могут рассматриваться только в качестве экспериментальных. Тем не менее, исследования в этом направлении представляются крайне перспективными.
Современные рекомендации по адъювантному лечению больных операбельным раком ободочной кишки выглядят следующим образом:
| Стадия | Лечение |
|---|---|
| Duke’s A и В1* | Операция + наблюдение |
| Duke’s B2-3* | Операция + наблюдение или химиотерапия (индивидуально) |
| Duke’s C | Операция + адъювантная химиотерапия 5-фторурацил + фолиниевая кислота (лейковорин) или левамизол (декарис) |
* — модификация классификации рака ободочной кишки по Duke’s
В1 — прорастание эпителиального слоя до мышечного, но мышечный слой не поражен
В2 — прорастание эпителиального и мышечного слоев
В3 — прорастание эпителиального, мышечного слоев и серозы
Противопоказанием для адъювантной химиотерапии у больных раком ободочной кишки являются:
выраженная сопутствующая патология (сердечно-сосудистая, почечная, печеночная, сахарный диабет);
неконтролируемые воспалительные изменения;
болезнь Крона, язвенный колит;
беременность.
В последние годы арсенал цитостатических препаратов эффективных при раке ободочной кишки пополнился рядом цитостатиков. Среди них: специфический ингибитор тимидилат-синтетазы — ралтитрексид (томудекс), ингибитор топоизомеразы I иринотекан (кампто), платиновый аналог третьего поколения — оксалиплатин (элоксатин), селективный опухолеактивируемый фторпиримидин капецитабин (кселода) и комбинированный препарат фторафура и урацила — УФТ. Эти препараты в настоящее время интенсивно изучаются как в монорежиме, так и в комбинации с 5-фторурацилом, в том числе в качестве адъювантного лечения. Предварительные результаты свидетельствуют о том, что, вероятно, в ближайшем будущем в стандартное адъювантное лечение больных раком ободочной кишки будут внесены коррективы.
Как уже указывалось, необходимость проведения адъювантной терапии больным с регионарными метастазами (Duke’s C) не вызывает сомнения, однако такой определенности нет для группы больных без регионарных метастазов (Duke’s B). Причина противоречивости данных об эффективности адъювантной химиотерапии в гетерогенности данной группы, которая включает пациентов как с опухолями высокой степени злокачественности, так и относительно доброкачественными. Несмотря на проведение ряда крупномасштабных исследований (IMPACT B2, NSABP C01-04) проблема пока не решена.
Одним из путей решения проблемы подбора больных стадии Duke’s B для адъювантной химиотерапии является поиск различных маркеров, определяющих прогноз заболевания и эффективность лечения. К ним относится определение:
микросателлитной нестабильности в опухоли;
уровня экспрессии тимидилат-синтетазы;
уровня экспрессии дигидропиримидин-дегидрогеназы (DPD);
уровня экспрессии тимидин-фосфорилазы.
Использование биотерапии с адъювантной целью при раке ободочной кишки представляется очень перспективным. В настоящее время для этого применяются аутологичные вакцины и моноклональные антитела.
Наиболее убедительные данные об эффективности вакцинотерапии были получены в рандомизированном контролируемом исследовании J. Vermorken et al.(1997). В этом исследовании часть больных получала аутологичную вакцину, приготовленную из облученных клеток опухоли больного (4 внутрикожных вакцинации), другая часть — наблюдалась и не получала адъювантного лечения. Адъювантное применение аутологичной вакцины позволило достоверно снизить частоту рецидивов заболевания, а также число больных, умерших от данной опухоли. Причем эффективность этого метода оказалась сопоставимой с адъювантной химиотерапией.
Эти результаты были подтверждены при мета-анализе 3 рандомизированных исследований с участием 723 больных (Hoover H. et al., ASCO, 1999). При этом у пациентов, получавших вакцинотерапию, констатировано увеличение безрецидивной выживаемости в 1,59 раза и общей выживаемости в 1,45 раза.
Серьезным недостатком метода является необходимость приготовления вакцины для каждого больного индивидуально в соответствии с определенными стандартами. Это является причиной её высокой стоимости, так как по существу требует индивидуального производства лекарственного препарата со всеми высокими требованиями по стандартизации и санитарно-гигиеническим условиям. По этой причине в настоящее время этот метод остается сугубо экспериментальным.
Дальнейшие исследования в области вакцинотерапии при злокачественных опухолях (особенно с модифицированными универсальными вакцинами) представляются крайне перспективными.
Другим новым и также очень интересным направлением биотерапии при раке ободочной кишки является применение моноклональных антител. Эдреколомаб (панорекс) является мышиным моноклональным антителом к поверхностному антигену аденокарциномы 17-1А. Эффективность эдреколомаба в настоящее время изучается в крупномасштабных рандомизированных исследованиях.
Коммерчески доступных моноклональных антител для лечения больных раком ободочной кишки пока нет.
Несомненным преимуществом моноклональных антител перед химиотерапией является возможность терапевтического воздействия на неделящиеся клетки в фазе G0, которые обычно нечувствительны к цитостатикам. По этой же причине чрезвычайно интересным представляется комбинирование стандартной химиотерапии с моноклональными антителами.
Таким образом, суммируя приведенные выше данные, можно заключить, что сегодня адъювантная терапия должна проводиться после операции всем больным раком ободочной кишки с регионарными метастазами (N+), так как позволяет достоверно увеличивать показатели общей и безрецидивной выживаемости. Вопрос о целесообразности проведения адъювантного лечения больным без регионарных метастазов (N0) решается индивидуально при наличии других неблагоприятных прогностических признаков:
молодой возраст пациента;
неблагоприятные прогностические гистологические признаки (прорастание стенки кишки, низкая степень дифференцировки);
неуверенность хирурга в радикальности вмешательства;
повышение уровня раковоэмбрионального антигена выше нормы через 4 недели после операции.