В.Н. Шток, Н.В. Федорова
Кафедра неврологии РМАПО, Центр экстрапирамидных заболеваний Минздрава РФ, Москва
Биохимическим субстратом патогенеза болезни Паркинсона (БП) является нарушение баланса основных медиаторов, обеспечивающих функцию базальных ганглиев — активности дофаминергической и ацетилхолинергической систем. В связи с прогрессирующей дегенерацией дофаминергических нигростриарных нейронов наступает дефицит дофамина. Наступающее в связи с этим снижение тормозной функции дофаминергических нейронов влечет за собой растормаживание и повышение функциональной активности холинергических систем. Этот дисбаланс усиливается в связи с повышением активирующего влияния возбудительного нейротрансмиттера — глутамата на холинергические нейроны через N-метил-D-аспартат-рецепторы холинергических нейронов.
Рис. 1. Схема синтеза и метаболизма дофамина и других катехоламинов (дана в упрощенном виде).
Для коррекции этого дисбаланса нейротрансмиттерных систем применяют холинолитики, блокаторы возбуждающего влияния глутамата на NMDA-рецепторы — препараты амантадинового ряда, предшественники дофамина — леводопасодержащие препараты, возмещающие дефицит дофамина в сохранных дофаминергических нейронах, а также препараты, снижающие катаболизм уже образовавшегося дофамина в сохранных дофаминергических нейронах: ингибиторы МАО типа В и ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) (рис. 1).
Таблица 1. Антиацетилхолинергические средства (холинолитики)
| Международное непатентованное название | Патентованное название препаратов- аналогов | Содержание активного вещества в 1 таблетке, мг | Средняя суточная доза, мг |
| Тригексифенидил | Cyclodol | 1, 2 или 5 | 6-8 |
| Artane | |||
| Aparkan | |||
| Parkan | |||
| Parkisan | |||
| Parkopan | |||
| Romparkin | |||
| Бипериден | Akineton | то же | та же |
| Dekinet | |||
| Ipsatol | |||
| Paraden | |||
| Tasmolin | |||
| Трипериден | Norakin | “ | “ |
| Бензтропин | Cogentin | “ | “ |
| Дифенилгидрамин | Benadril | “ | “ |
| Цикримин | Pagitane | “ | “ |
| Проциклидин | Kemadrin | “ | “ |
Кроме этого, применяют препараты, которые действуют «в обход» дегенерирующего нигростриарного нейрона — непосредственно на постсинаптические ДА-рецепторы.
В принципе препараты любой из перечисленных групп могут быть назначены как препараты первого ряда при лечении начальной стадии БП, однако при традиционном подходе лечение БП начинают с холинолитиков, потом добавляют препараты амантадина и ДОФА-содержащие средства, а для коррекции моторных флуктуаций назначают ингибиторы МАО типа В и ингибиторы КОМТ.
Таблица 2. Препараты амантадина
| Международное непатентованное название | Патентованное название препаратов- аналогов | Содержание активного вещества в 1 таблетке, мг | Средняя суточная доза, мг |
| Амантадина гидрохлорид | Midantan, Viregyt, Sуmmetrel | 100 | 300-500 |
| Амантадина сульфат | PK-Merz | 100 | 300-500 |
| Мидантана глюкуронид | Gludantan | 200 | 600 |
Принцип этапного лечения БП предусматривает применение в начале заболевания монотерапии, а в случае снижения ее эффективности при прогрессировании заболевания — комбинированной терапии.
Рис. 2. Транспорт к головному мозгу L-ДОФА и L-ДОФА с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы
Холинолитики. Основное фармакологическое свойство холинолитиков — снижение повышенной активности ацетилхолинергических структур базальных ганглиев. Повышение активности ацетилхолинергических систем наступает в связи с утратой тормозной функции дегенерирующих дофаминергических нигростриарных нейронов. Основные препараты-холинолитики относятся к группе тригексифенидила, биперидена, триперидена, бензтропина (табл. 1).
Таблица 3. ДОФА-содержащие препараты
| I. Препараты, содержащие только леводопу | |||||||
| Международное непатентованное название | Патентованное название препаратов-аналогов | Содержание активного вещества в 1 таблетке, мг | Максимальная суточная доза, мг | ||||
| Levodopa | Levopa, Dopaflex, Baradopa, Laradopa | 250 или 500 | 3000 | ||||
| II. Препараты, содержащие леводопу (ЛД) в комбинации с ингибитором периферической ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) | |||||||
| Препарат | Содержание леводопы, мг | Содержание ингибитора, мг | Отношение ЛД: ингибитор ДДК | Максимальная суточная доза | |||
| Таблетки | карбидопа | ||||||
| Sinemet | 250 | 25 | 10 : 1 | 750 мг (3 таблетки) | |||
| Nakom | 250 | 25 | 10 : 1 | 750 мг (3 таблетки) | |||
| Tidomet LS | 100 | 10 | 10 : 1 | 700 мг (7 таблеток) | |||
| Tidomet Plus | 100 | 25 | 4 : 1 | 700 мг (7 таблеток) | |||
| Tidomet Forte | 250 | 25 | 10 : 1 | 750 мг (3 таблетки) | |||
| Капсулы | бензеразид | ||||||
| Madopar-62 | 50 | 12,5 | 4 : 1 | 700 мг (14 капсул) | |||
| Madopar-125 | 100 | 25 | 4 : 1 | 700 мг (7 капсул) | |||
| Madopar-250 | 200 | 50 | 4 : 1 | 600 мг (3 капсулы) | |||
| Таблетки | бензеразид | ||||||
| Madopar-250 | 200 | 50 | 4 : 1 | 600-700 мг (3-3,5 таблетки) | |||
| III. Препараты пролонгированного действия, содержащие леводопу и ингибитор ДДК | |||||||
| Sinemet CR | 200 | карбидопа 50 | 4 : 1 | 900 (4,5 таблетки) | |||
| Madopar HBS | 100 | бензеразид 25 | 4 : 1 | 900 (9 капсул) | |||
| IV. Растворимая лекарственная форма леводопы с ингибитором ДДК | |||||||
| Madopar 125 дозе белая диспергируемая таблетка | 100
| 25
| 4 : 1
| Назначается в индивидуальной для коррекции моторных флуктуаций | |||
Таблица 4. Ингибиторы МАО типа В (СЕЛЕГИЛИН)
| Международное непатентованное название | Патентованное название препаратов-аналогов | Содержание активного вещества в 1 таблетке, мг | Средняя суточная доза, мг | Максимальная суточная доза, мг |
| Селегилин | Deprenil, Jumex | 5 | 10-15 | 40 |
Таблица 5. Ингибиторы катехол-о-метилтрансферазы
| Международное непатентованное название | Патентованное название препаратов-аналогов | Содержание активного вещества в 1 таблетке, мг | Разовая доза, мг | Суточная доза, мг |
| Tolcapon | Tasmar | 100 | 50-100 | 400 в 2 приема |
| Entacapon | 200 | |||
| Nitecapon |
Таблица 6. Агонисты дофаминовых рецепторов
| Международное непатентованное название | Патентованное название препаратов- аналогов | Содержание активного вещества в 1 таблетке/ капсуле, мг | Средняя суточная доза, мг |
| Эрголиновые агонисты | |||
| Бромокриптин | Parlodel, | 2,5 | 15-25 |
| Bromocryptin, | 2,5 | ||
| Bromergon | 2,5 | ||
| Лизурид | Lisenyl | 0,2 | 0,4-6 |
| Перголид | Permax | 0,05; 0,25; 1 | 0,75 — 5 |
| Неэрголиновые агонисты | |||
| Пирибедил | Trivastal | 50 | 150 |
| Прамипексол | Mirapex | 0,125; 0,25; 1; 1,5 | 0,75- 4,5 |
Препараты назначают по 1 таблетке 2-3 раза в день. Противопоказаниями для назначения холинолитиков являются глаукома и аденома предстательной железы. В связи с тем, что холинолитики отрицательно влияют на состояние когнитивных функций, их не назначают при начале БП в пожилом возрасте (старше 65 лет). Побочные действия проявляются сухостью во рту, замедлением моторики кишечника, «затуманиванием» зрения.
Рис. 3. Адекватная и неадекватная терапия противопаркинсоническими средствами
Рис 4. Ограничение целесообразной кратности (числа приемов) приема ППС в течении дня
Препараты амантадина. Действие этих лекарств обусловлено антихолинергическим эффектом, в связи со способностью блокировать NMDA-глициновые рецепторы и, таким образом, ослаблять возбуждающие кортикостриарные влияния глутаматергических систем. Чаще добавляются как препараты второго ряда, но могут быть назначены и в начале лечения. При назначении средних терапевтических доз выраженных побочных эффектов не бывает. Основные коммерческие препараты амантадина гидрохлорида — мидантан и симметрел, а амантадина сульфата — ПК-Мерц (табл.2).
Амантадина сульфат кроме таблеток выпускается и в лекарственной форме для внутривенных вливаний, что делает его полезным при лечении декомпенсации БП в виде акинетических кризов с расстройством глотания, когда больной не может принимать лекарства внутрь. Курс внутривенных вливаний продолжают в течение 10-15 дней.
Группа ДОФА-содержащих препаратов. Представлена разными лекарственными формами, содержащими предшественник дофамина — леводопу (табл. 3).
Препараты «чистой» леводопы часто вызывают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы, поскольку 4/5 принятого препарата превращается в дофамин, норадреналин и адреналин до того, как леводопа попадает через гематоэнцефалический барьер в головной мозг. Максимальная суточная доза «чистой» леводопы не должна превышать 3 г. Препараты леводопы в сочетании с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы в 5 раз активнее, чем «чистая» леводопа. Ингибиторы предупреждают превращение предшественника в дофамин в желудочно-кишечном тракте и кровеносном русле и благодаря этому резко снижают побочные эффекты со стороны этих систем (рис. 2). При назначении препаратов с ингибиторами терапевтическая доза леводопы может быть в 5 раз меньше, чем при назначении «чистой» леводопы. Общей особенностью передозировки ДОФА-содержащих препаратов являются неврологические побочные эффекты в виде различного рода дискинезий и дистоний, а также психические расстройства в виде галлюцинаций и нарушений поведения. ДОФА-содержащие средства — наиболее эффективная группа противопаркинсонических препаратов. При адекватном назначении этих лекарств стабильная эффективность может поддерживаться в течение 6-7 лет и более. Эти лекарства увеличивают и продолжительность жизни, снижают смертность, связанную с осложнениями, вызванными снижением двигательной активности пациентов. В то же время сочетание неуклонного прогрессирования БП с многолетней леводопатерапией приводит к неизвестным прежде изменениям клинической картины болезни, что мы предлагаем называть клиническим патоморфозом при длительной леводопатерапии. Эти изменения проявляются неравномерной двигательной активностью в течение дня (моторными флуктуациями), которые проявляются в разных сочетаниях с побочным действием леводопатерапии — дискинезиями. С целью коррекции моторных флуктуаций применяют средства, поддерживающие уровень дофамина в сохранных дофаминергических нейронах — ингибиторы МАО типа В (табл. 4) и ингибиторы КОМТ (табл. 5).
Кроме того, в программе коррекции моторных флуктуаций используют следующие подходы: 1) коррекция однократной дозы; 2) коррекция кратности приемов лекарств в течение дня; 3) коррекция комбинации противопаркинсонических средств; 4) назначение ДОФА-содержащих лекарств пролонгированного действия и растворимых лекарственных форм ДОФА-содержащих средств.
Агонисты дофаминовых рецепторов
Действие агонистов дофаминовых рецепторов принципиально отличается от ДОФА-содержащих препаратов тем, что совершается «в обход» дегенерирующих нигростриарных нейронов и определяется их влиянием на постсинаптические рецепторы.
В этом заключалась «фармакологическая логика» создания и применения агонистов ДА-рецепторов на тех этапах болезни, когда наступает дегенерация всей популяции нигростриарных нейронов. Однако в последнее десятилетие появились работы, указывающие на эффективность агонистов ДА-рецепторов на начальной стадии БП. Их эффект на ранней стадии связывают с оптимизацией кругооборота дофамина в синапсе дофаминергического нейрона. Другое предположение о механизме действия агонистов ДА-рецепторов связано с концепцией, утверждающей антиоксидантную активность этих средств, а также ингибиторов МАО типа В и ингибиторов КОМТ в качестве ингибиторов аутоагрессивного характера катаболизма дофамина в дегенерирующем нигростриарном нейроне (оксидантный стресс).
Эффективность других антиоксидантных средств при БП пока не доказана.
Стратегия и тактика применения противопаркинсонических средств при БП
На ранней стадии лечение начинают монотерапией с последующим переходом на комбинированное лечение. В качестве монотерапии можно выбрать традиционный подход — холинолитики или амантадин. В последние годы для начальной монотерапии назначают также селегилин или агонисты ДА-рецепторов.
С выбором индивидуальной эффективной дозы нельзя спешить, ее подбирают медленно в течение месяца. Лучше начинать с заведомо неэффективной дозы и постепенно ее увеличивать. Индивидуальная доза должна быть в пределах «фармакотерапевтического окна» (рис. 3). Не следует «искать» максимально переносимую дозу, так как это обычно ведет к появлению побочного эффекта. При назначении комбинированного лечения оказывается возможным уменьшение дозы каждого из препаратов.
При сокращении продолжительности действия однократной дозы можно вместо 2-3 назначить 4 приема, не увеличивая общую суточную дозу. В то же время значительное увеличение кратности приема с уменьшением однократной дозы может привести к отсутствию эффекта вообще (рис. 4). При коррекции моторных флуктуаций можно использовать ДСС пролонгированного действия и растворимые формы. При акинетическом кризе назначают внутривенную инфузионную форму препарата ПК-Мерц в течение 10-14 дней.