Герпесвирусные заболевания человека

Л.Н.Хахалин, Е.В.Соловьева (Москва)

Внимание, которое вирусологи и клиницисты проявляют в последние 25 лет к герпесвирусным заболеваниям человека, связано со значительной эпидемиологической ролью и большой социальной значимостью некоторых из них в современном мире. Герпесвирусы были впервые идентифицированы в 1924 году; с тех пор с помощью биологических и иммунохимических методов описано более 100 типов герпесвирусов человека. Все они являются ДНК-геномными внутриклеточными паразитами и распространены повсеместно. Типичные герпесвирусы (вирионы, вирусные частицы) состоят из трех основных компонентов: нуклеоида, капсида и белково-липидной оболочки [1-3]. Нуклеоид (геном вируса) – это двунитчатая ДНК, располагающаяся в центральной части. В ДНК герпесвирусов имеются множественные концевые и внутренние повторения концевых последовательностей – их общее количество составляет более 0,5% массы генома. Примерно каждое шестое повторение концевых последовательностей представлено нуклеозидом дезоксигуанозином.

Клонирование герпесвирусов происходит по следующей схеме: спонтанная случайная адсорбция исходного «материнского» вируса на поверхность клетки-мишени, «раздевание вириона» – расщепление оболочки и капсида, инфильтрация вирусной ДНК в ядро клетки-мишени, формирование и созревание «дочерних» вирионов путем почкования на ядерной мембране. Все эти превращения идут под управлением ферментных систем вирусного происхождения; в этом плане герпесвирусы независимы от клетки-мишени. После инфицирования клетки, например, вирусом простого герпеса 1 или 2-го типов, синтез новых вирусных белков начинается через 2 ч, а число их достигает максимума примерно через 8 ч. В процессе создания «дочерних» вирионов их оболочки, капсиды и ДНК формируются из имеющихся внутри инфицированной клетки аминокислот, белков, липопротеидов и нуклеозидов. Эти молекулы поступают в инфицированную клетку из межтканевых пространств по мере истощения внутриклеточных резервов. В этом отношении вирусы зависят от интенсивности внутриклеточного обмена, который, в свою очередь, определяется природой клетки-мишени. Наиболее высокий темп обмена веществ свойственен короткоживущим клеткам эпителиоидного типа, поэтому герпесвирусы особенно хорошо колонизируют клетки эпителия и слизистых оболочек, крови и лимфатических тканей. Полностью сформированные и готовые к последующей активной репродукции «дочерние» инфекционные вирионы появляются внутри инфицированной клетки через 10 ч, а их число становится максимальным примерно через 15 ч. За все время своей жизни первичная («материнская») вирусная частица воспроизводит, в зависимости от свойств штамма и клетки-мишени, от 10 до 100 «дочерних» вирусных частиц, а в 1 мл содержимого герпетической везикулы обычно находится от 1000 до 10 миллионов вирусных частиц. Вновь сформированные вирионы покидают клетку, разрушая ее оболочки, и частично адсорбируются на клетках окружающих тканей. Количество вирионов в определенной мере влияет на темп распространения инфекции и площадь поражения.

Первая генерация «дочерних» герпесвирусов начинает поступать в окружающую среду (межклеточные пространства, кровь, лимфу и другие биологические среды) примерно через 18 ч. Это легко оценить в клинической практике при неконтролируемых процессах (например, при ветряной оспе, опоясывающем герпесе, генерализации цитомегаловирусной инфекции) – элементы герпетической сыпи возникают на коже или слизистых оболочках волнами. В свободном состоянии герпесвирусы находятся в течение весьма непродолжительного периода (от 1 до 4 ч) – именно такова типичная продолжительность периода острой интоксикации при герпесвирусных инфекциях. Срок жизни каждой генерации образовавшихся и адсорбированных герпесвирусов в среднем составляет 3 суток.

Для понимания причин бытовой «ползучести» герпесвирусных инфекций (herpes от греч. ползучий) могут оказаться полезными следующие сведения: вирионы чрезвычайно термолабильны – инактивируются при 50–52°С в течение 30 мин, при 37,5°С – в течение 20 ч, устойчивы при -70°С; хорошо переносят лиофилизацию, длительно сохраняются в тканях в 50% растворе глицерина. На металлических поверхностях (монеты, дверные ручки, водопроводные краны) герпесвирусы выживают в течение 2 ч, на пластике и дереве – до 3 ч, во влажных медицинских вате и марле – в течение всего времени их высыхания при комнатной температуре (до 6 ч). Уникальными биологическими свойствами всех герпесвирусов человека являются тканевой тропизм, способность к персистенции и латенции в организме инфицированного человека. Персистенция представляет собой способность герпесвирусов непрерывно или циклично размножаться (реплицироваться) в инфицированных клетках тропных тканей, что создает постоянную угрозу развития инфекционного процесса. Латенция герпесвирусов – это пожизненное сохранение вирусов в неявной, морфологически и иммунохимически видоизмененной форме, в нервных клетках регионарных (по отношению к месту внедрения герпесвируса) ганглиях чувствительных нервов. Штаммы герпесвирусов обладают неодинаковой способностью к персистенции и латенции и чувствительностью к противогерпетическим препаратам в связи с особенностями их ферментных систем. У каждого герпесвируса имеется свой темп персистенции и латенции. Среди изучаемых наиболее активны в этом отношении вирусы простого герпеса, наименее – вирус Эпштейн-Барр [1-3].

По данным многочисленных исследований [3,4,11,12] к 18 годам более 90% жителей городов инфицируются одним или несколькими штаммами по меньшей мере 7 клинически значимых герпесвирусов (простого герпеса 1 и 2-го типов, варицелла зостер, цитомегаловирусом, Эпштейн-Барр, герпеса человека 6 и 8-го типов). В большинстве случаев первичное и повторное инфицирование происходит воздушно-капельным путем при прямом контакте или через предметы обихода и гигиены (общие полотенца, носовые платки и т.п.). Доказаны также оральный, генитальный, орогенитальный, трансфузионный, трансплантационный и трансплацентарный пути передачи инфекции.

Инфицирование человека указанными герпесвирусами сопровождается клиническими симптомами соответствующего острого инфекционного заболевания в среднем не более чем у 50% людей, в основном у детей: детская эритема (вирус герпеса человека 6-го типа), афтозный стоматит-”молочница” (вирусы простого герпеса 1 или 2-го типов), ветряная оспа (вирус варицелла зостер), инфекционный мононуклеоз (вирус Эпштейн-Барр), мононуклеозо-подобный синдром (цитомегаловирус). У остальных пациентов инфекция протекает бессимптомно, что особенно характерно для подростков и взрослых людей. Помимо биологических свойств штамма герпесвируса, влияние на течение острых и рецидивирующих герпесвирусных заболеваний оказывают индивидуальные (возрастные, половые, фило- и онтогенетические) особенности иммунного ответа инфицированного человека на многочисленные антигены вируса.

При всей очевидной легкости клинической диагностики острых герпесвирусных заболеваний (уж очень характерны сгруппированные герпетические везикулы) неподготовленные врачи нередко устанавливают не этиопатогенетический, а неверный, зачастую “топический” диагноз (табл. 1). Диагностические ошибки ведут к неправильному пониманию сути заболевания и препятствуют назначению этиопатогенетической терапии.

Наибольшую угрозу для здоровья представляют герпетические нейроинфекции (летальность достигает 20%, а частота инвалидизации – 50%), офтальмогерпес (почти у половины больных приводит к развитию катаракты или глаукомы) и генитальный герпес. Реальное число больных этими формами острых герпесвирусных инфекций в России неизвестно; полагают, что в стране ежегодно не менее 3000 человек переносят герпетические нейроинфекции, 250000–300000 – офтальмогерпес, около 8000000 – генитальный герпес и 10000000– 12000000 – герпес губ и кожи. Однако на всей территории России в 1996 году по официальным данным Минздрава РФ было зарегистрировано всего 15799 случаев острого и рецидивирующего генитального герпеса [6], т.е. в 500 раз меньше минимальной рассчетной цифры.

По-видимому, все известные герпесвирусные инфекции могут рецидивировать, однако, как следует из многовекового опыта наблюдения за ними, порог и причины трансформации острой формы в рецидивирующую для каждого типа герпесвируса свои. Так, например, рецидивирование инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, нередко наблюдается на фоне стрессов, неспецифических эндокринных нарушений, изменения географической зоны проживания, гиперинсоляции и др. У пожилых людей, перенесших в детском возрасте ветряную оспу, рецидив инфекции, вызванной вирусом варицелла зостер, протекает в форме опоясывающего лишая (опоясывающего герпеса). Субклинические рецидивы цитомегаловирусной инфекции чаще всего наблюдаются у беременных и больных, получающих иммуносупрессорную терапию. В то же время инфекции, вызванные вирусом Эпштейн-Барр, рецидивируют крайне редко и только у больных с врожденным или приобретенным иммунодефицитом. В целом герпесвирусные инфекции принимают рецидивирующее течения не более, чем у 8–20% больных. Рецидивирующие герпесвирусные заболевания у некоторых людей могут восприниматься как “хронические”, когда они продолжаются в течение многих лет, разрушая не только физическое здоровье и функции жизненно важных систем, но и психологически калеча больного. Поэтому для практических целей герпесвирусные инфекции классифицируют с учетом одновременно локализации процесса, рецидивирования и этиологии (табл. 2) [11,12]. Причины рецидивирующего течения герпесвирусных инфекций многообразны. Во-первых, трансформация острого герпесвирусного процесса в хронический происходит при явном попустительстве иммунной системы. Если приобретенный иммунодефицит в результате химиотерапии или ВИЧ-инфекции легко объясним, то все попытки вычленить какой-либо “главный дефект” иммунного ответа у иммунологически полноценных людей с рецидивирующим течением герпесвирусной инфекции оказались безуспешными. У одних больных находят дефекты в афферентном звене специфического противогерпетического иммунного ответа, у других – в эфферентном, у третьих – в обоих звеньях. Во-вторых, определенную роль играют, по-видимому, количественные и качественные особенности персистенции и латенции конкретного штамма герпесвируса в организме больного.

Таблица 1. Основные «топические» диагнозы у больных с герпесвирусными инфекциями

 

Локализация сыпи	Топический»» диагноз
Лор-органы и пищевод	стоматит, гингивит, фарингит, эзофагит
Органы зрения	кератит, конъюнктивит, ирит, иридоциклит, неврит зрительного нерва, оптикомиелит, поражения бульбарных нервов
Урогенитальные органы	уретрит, цистит, цервицисит, вагинит
Нервная система	менингит, энцефалит, менингоэнцефалит, радикулит, миелит, менингоэнцефалорадикулит
Внутренние органы	трахеобронхит, пневмония, гепатит, панкреатит

 

Некоторые рецидивирующие герпесвирусные заболевания в настоящее время являются основными причинами снижения качества жизни. По косвенным данным, на территории России рецидивирующими герпесвирусными инфекциями страдает около 15 млн человек. Наибольшее распространение и социальную значимость получил рецидивирующий генитальный герпес [3,4] – одна из наиболее часто встречающихся инфекций, передаваемых половым путем. Проблема диагностики рецидивирующего генитального герпеса осложняется тем, что у женщин почти в 65% случаев заболевание протекает атипично. Если экстраполировать европейские данные по популяционной эпидемиологии, то рассчетное число больных рецидивирующим генитальным герпесом должно составлять 8–10 млн человек, что совершенно не согласуется ни с официальной статистикой, ни с впечатлением дерматовенерологов, урологов и гинекологов о частоте этого заболевания в популяции. В зависимости от частоты рецидивов и субъективной переносимости симптомов интоксикации и местных проявлений, рецидивирующий генитальный герпес в той или иной степени ухудшает качество жизни больных. По данным зарубежных и отечественных исследователей [4,6], часто рецидивирующий генитальный герпес наблюдается у 50–75% больных, а редко рецидивирующий – у 10%.

Таблица 2. Острые и рецидивирующие герпесвирусные заболевания человека

 

Тип герпесвируса	Первичные заболевания	Рецидивирующие заболевания
Вирус простого герпеса 1	Гингивостоматит, кератоконъюнктивит	Оральный герпес, кератоконъюнктивит, энцефалит
Вирус простого герпеса 2	Генитальный герпес, неонатальный герпес, диссеминированный герпес	Генитальный герпес
Вирус варицелла зостер	Ветряная оспа, диссеминированная ветрянка	Опоясывающий герпес, диссеминированная ветрянка при иммунодефиците
Вирус Эпштейн-Барр	Инфекционный мононуклеоз, В-клеточная лимфопролиферация	Инфекционный мононуклеоз, лимфома Беркита, назофарингеальная карцинома
Цитомегаловирус	Врожденные аномалии, цитомегалия при иммунодефиците	Цитомегалия у больных после трансплантации органов, ретинит, колит или нейроинфекции при СПИДе
Вирус герпеса человека 6	Эритема новорожденных	Системные болезни после трансплантации
Вирус герпеса человека 7	Эритема новорожденных	Неизвестны
Вирус герпеса человека 8	Саркома КKапоши	Неизвестны

 

Лабораторные методы диагностики герпесвирусных инфекций в настоящее время применяют только в тех случаях, когда необходимо уточнить этиологию или оценить динамику заболевания [5,10]. Наиболее часто уточнение этиологии заболевания требуется при поражении органа зрения (увеит, конъюнктивит и кератоконъюнктивит), ЦНС (серозный энцефалит и менингит) и половых органов (наружные половые органы, цервицит, уретрит), так как не только герпесвирусы, но и довольно большое число других вирусов вызывают острые и рецидивирующие заболевания этих органов. В подобных случаях ошибка при выборе этиопатогенетических препаратов и их доз зачастую приводит к необратимым последствиям. Лабораторный контроль за течением герпесвирусных заболеваний обычно необходим при диссеминации процесса, у беременных женщин и больных с иммунодефицитом различного происхождения. Этим целям никак не соответствуют получившие распространение в России методы определения титров противогерпетических антител, которые являются только косвенным свидетельством активности процесса и специфического иммунного ответа, в то время как для понимания этиологии, стадии и течения процесса врачи должны располагать сведениями о наличии или отсутствии самих герпесвирусов или их антигенов (табл. 3).

Практически во всем мире лечение острых и рецидивирующих герпесвирусных инфекций прредполагает монотерапию специфическими противогерпетическими химиопрепаратами, однако в России, к сожалению, все еще идут дискуссии на тему выбора метода лечения. Часть отечественных специалистов широко пропагандируют метод противогерпетической вакцинотерапии, обосновывая свою позицию тем, что иммунизация вакциной должна привести к созданию в организме иммунологически полноценного человека сильного специфического противогерпетического иммунитета. Другая часть врачей предпочитают применять препараты, обладающие т.н. “иммуномодулирующими свойствами”, т.е. якобы способные изменять естественно сложившуюся активность специфического иммунитета. И та, и другая концепции не выдерживают критики, так как иммунизация иммунологически полноценного и уже заведомо инфицированного человека (а таковыми являются более 90% людей старше 18 лет) противогерпетической вакциной по всем законам иммунологии и по данным контролируемых исследований не способна качественно изменить сложившийся специфический иммунитет. Наблюдающиеся количественные изменения характеризуются только повышением уровня специфических антител, которые не дают значимого протективного эффекта при герпесвирусных инфекциях [12]. Применение же препаратов, которые в лабораторных исследованиях вызывают изменения функциональной активности некоторых клеток иммунной системы, в силу неопределенности и неспецифичности этого воздействия, не может быть рекомендовано для лечения заболевания, этиология и патогенез которого известны. Тем более, что сегодня доступны высокоспецифичные противогерпетические препараты – ациклические нуклеозиды, которые представляют собой синтетические аналоги компонентов ДНК человека и герпесвирусов.

Таблица 3. Современные методы лабораторной диагностики герпесвирусных инфекций человека

 

Метод диагностики	Чувствительность (%)	Специфичность (%)	Время выполнения	Цель исследования — определение
Kультивирование вируса	80-100	100	5 — 10 дней	Тип вируса
ПЦР (реакция полимеризации цепей вирусной ДНK)	95	100	1 день	Тип вируса
Выявление антигенов (иммунофлюоресцентный, иммунопероксидазный, иммуноферментный)	70 — 75	90	2 ч	Фаза процесса

 

Механизм действия всех ациклических нуклеозидов [7,8] основан на том, что при репликации “дочерних” ДНК в качестве строительного материала используются все нуклеозиды, содержащиеся в инфицированной “материнским” герпесвирусом клетке. Если такую клетку насытить избыточным количеством какого-либо псевдонуклеозида, то он будет использоваться при построении цепей “дочерней” вирусной ДНК – второго поколения герпесвирусов. В результате “дочерняя” вирусная ДНК будет содержать необычно большое число дефектных нуклеозидов, что замедлит или даже полностью прекратит процесс ее копирования. В результате прекратится клонирование герпесвирусов (вирусостатический эффект). Если же матрицей ациклического нуклеозида выбрать какой-либо часто встречающийся в составе вирусной ДНК естественный нуклеозид, то это обеспечит весьма большой объем замещений в составе дочерних вирусных ДНК. Практически, при создании ациклических нуклеозидов в качестве матрицы чаще всего используют тимидин или гуанин. Обязательная для процесса включения в биосинтез первая фаза окислительного фосфорилирования естественных и синтетических нуклеозидов и сборка цепи вирусной ДНК проходят под влиянием не клеточных, а вирусных ферментов (тимидинкиназ и полимераз). Это позволяет избежать возможного участия ациклических нуклеозидов в биосинтезе ДНК человеческих клеток. Они потребляются только активно реплицирующимися герпесвирусами, чем достигается высокая специфичность противогерпетического эффекта. В табл. 4 приведены сведения об ациклических нуклеозидах, наиболее часто используемых в клинической практике для лечения и профилактики герпесвирусных заболеваний.

Ацикловир (Зовиракс, “GlaxoWellcome) стал первым ациклическим нуклеозидом, который на протяжении 20 лет широко используется в клинической практике для лечения различных герпесвирусных заболеваний (табл. 5). Он обладает прекрасной безопасностью и обеспечивает выраженный клинический эффект у 75–95% больных. Препарат выпускается в виде кожного крема, глазной мази, раствора для внутривенного введения, суспензии и таблеток. К настоящему времени Зовиракс был использован для лечения более чем у 50 млн людей. В 1988 году создателю Зовиракса Г.Элион была присуждена Нобелевская премия. Однако в России до 1990 года ацикловир был практически неизвестен. Скудность информации о препарате, его относительно высокая стоимость и консерватизм отечественных специалистов привели к тому, что очень часто, не получив ожидаемого эффекта от вакцинотерапии и иммуномодулирующей терапии при острых и рецидивирующих герпесвирусных заболеваниях, в России врачи прибегают к химиотерапии, но предпочитают использовать неспецифические и очень слабые противовирусные препараты. На рис 1. показана сравнительная эффективность ацикловира и одного из таких популярных “противогерпетических” препаратов – алпизарпина в российском многоцентровом контролируемом клиническом исследовании [9]. Реальная клиническая эффективность ацикловира в профилактике рецидивов генитального герпеса была несопоставимо выше таковой алпизарина.

Таблица 4. Наиболее часто используемые в России ациклические нуклеозиды

 

Препараты	Возможные пути применения			Цитотоксичность
	Местно	внутрь	в/в
Ацикловир (Зовиракс)	+	+	+	Не выявлена
Валацикловир (Валтрекс)	+	+	—	Не выявлена
Пенцикловир (Фамвир)	+	+	—	Не выявлена
Ганцикловир (Цимевен)		+	+	Kлетки крови, тестикул, печени, почек

 

Новым противогерпетическим препаратом является валацикловир (Валтрекс, “GlaxoWellcome”), который представляет собой L-валиновый эфир ацикловира. При создании валацикловира преследовалась цель – улучшить фармакокинетические свойства ацикловира, прежде всего повысить сравнительно низкую биодоступность при приеме внутрь. У ацикловира она составляет 15–30%, у валацикловира – 70–80%. В кишечнике и печени под действием валацикловиргидролазы валацикловир быстро и полностью расщепляется на природную аминокислоту валин и ацикловир. Препарат начали использовать в клинической практике всего 3 года назад (в России 2 года). Установлено, что по клинической эффективности в лечении острых и профилактике рецидивирующих герпесвирусных инфекций он на 25–40% превосходит ацикловир и еще разительнее отличается от других “противогерпетических” препаратов. Еще одно немаловажное отличие Валтрекса от Зовиракса заключается в том, что высокая биодоступность первого препарата позволила сократить кратность приема с 5 до 1–2 раз в сутки. Однако валацикловир не заменяет ацикловир. Последний по сей день остается единственным препаратом для внутривенного введения, не обладающим гемо-, гепато- и нефротоксическими свойствами, не дающим иммуносупрессивный и тератогенный эффекты, что имеет крайне важное значение для онкогематологических клиник, ожоговых и трансплантационных центров. Тем не менее, фармакокинетические исследования показали, что пероральный прием валацикловира в дозе 1000 мг три раза в сутки обеспечивает максимальную концентрацию и AUC ацикловира, которые приближаются к таковым при внутривенном введении ацикловира в дозе 15 мг/кг/сут. Из этого следует, что в определенных клинических ситуациях противогерпетическая терапия валацикловиром в высоких дозах может заменить внутривенное введение ацикловира.

Фамцикловир (Фамвир, “SmithKline Beecham”) является аналогом гуанина и по клинической эффективности весьма близок к валацикловиру. На первый взгляд эти два препарата являются прямыми конкурентами, однако имеют немаловажные различия в тропности к ферментам герпесвирусов, что образует потенциал их комбинирования при подавлении параллельной несинхронной репликации полиштаммной герпесвирусной инфекции или выбора одного из этих препаратов при подборе наиболее эффективного средства у больных с гаплотипоспецифическими особенностями ферментов штамма герпесвируса. Так, фамцикловир в 75–100 раз активнее валацикловира фосфорилируется вирусной тимидинкиназой, что создает колоссальный перевес синтетического нуклеозида над естественным. В свою очередь валацикловир в 160 раз активнее фамцикловира тропен к вирусной ДНК-полимеразе, что императивно обрывает процесс наращивания цепи вирусной ДНК.

Таблица 5. Схемы приема Зовиракса, Валтрекса и Фамвира (внутрь) при герпесвирусных инфекциях

 

Препарат	Лечение инфекций, вызванных
	вирусом простого герпеса 1 и 2	вирусом варицелла зостер
Зовиракс	200 мг 5 раза в день	800 мг 5 раз в день
	5-10 дней	7-10 дней
Валтрекс	500 мг 2 раза в день	1000 мг 3 раза в день
	5-10 дней	7-10 дней
Фамвир	500 мг 1-2 раза в день	500 мг 3 раза в день
	5-7 дней	7-10 дней

 

Ганцикловир – ациклический нуклеозид, наиболее эффективно подавляющий репликацию герпесвирусов, в частности при цитомегаловирусных инфекциях он в 25–100 раз более эффективен, чем валацикловир или фамцикловир. Однако ганцикловир практически не применяется в общей клинической практике из-за высокой гемо- и гепатотоксичности. Наиболее часто его используют (в основном парентерально) в клиниках трансплантации и у больных со СПИДом.

Таким образом, герпесвирусные заболевания широко встречаются в России; по-видимому, как и во всем мире, число таких больных постепенно увеличивается. Создание специфических противогерпетических препаратов (ациклических нуклеозидов) позволяет надеятся, что удастся обеспечить контроль над этими заболеваниями. Дело за врачами – располагая достоверной информацией о современных препаратах и методах лечения и профилактики герпесвирусных инфекций, они могут активно вмешиваться в ход инфекционного процесса и влиять на качество жизни больных.

1. Баринский И.Ф., Шубладзе А.К., Каспаров А.А., Гребенюк В.Н. Герпес (этиология, диагностика, лечение). М.,Медицина, 1986, 272 с.

2. Букринская А.Г., Жданов В.М. Молекулярные основы патогенности вирусов. М., Медицина, 1991.

3. Глинских Н.П. Герпесвирусы человека. В кн.: Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск, 1997, 32-57.

4. Марченко Л.А. Генитальный герпес. Новые клинические аспекты. Проблемы репродукции, 1996, 4, 29-33.

5. Павлюк А.С. Методы лабораторной диагностики заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса. ЗППП, 1994, 3, 3-7.

6. Тихонова Л.И. О заболеваемости болезнями, передаваемыми половым путем (по итогам 1996 г.), и мерах по их предупреждению в России. ЗППП, 1997, 4, 22- 26.

7. Хахалин Л.Н., Абазова Ф.И. Ацикловир при лечении острых и рецидивирующих герпесвирусных инфекций. Клин. фармакол. тер., 1995, 4, 78-81

8. Хахалин Л.Н. Патогенетическое обоснование и принципы профилактики и лечения герпесвирусных инфекций. В кн.: Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск, 1997, 32-57.

9. Хахалин Л.Н., Абазова Ф.И. и др. Сравнительная эффективность зовиракса и алпизарина при профилактике рецидивирующего генитального герпеса. В кн.: Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск, 1997, 151-159.

10. Andrews H., Featherstone D. Herpes simplex virus: to test or not to test? 5th World Congr., Melburne, Australia, 1997, 22.

11. Mindel A. Genital herpes – “the forggotten epidemic”. J. Internat. Herpes Management Forum, 1994, 1 (2), 39-48.

12. Smith Jo R., Field H.J. Human herpesvirus vaccines. Herpes, 1997, 4 (3), 55-62.