Печеночная энцефалопатия Клинические особенности, диагностика, лечение

С.Д.Подымова
Кафедра пропедевтики внутренних болезней (зав. — акад. РАМН В.Т.Ивашкин) Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

Список сокращений:
ОПН — острая печеночная недостаточность
ПЭ — печеночная энцефалопатия

Печеночная энцефалопатия (ПЭ) – это потенциально обратимое нарушение функции мозга, возникающее в результате острой печеночной недостаточности (ОПН), хронических заболеваний печени и (или) портосистемного шунтирования крови. Спектр нарушений мозга при заболеваниях печени включает в себя обратимую метаболическую энцефалопатию, отек мозга, а также хронические и необратимые структурные изменения в мозге.

Этиология
В соответствии с основными этиологическими факторами ПЭ разделяется на две основные формы: ПЭ при ОПН и ПЭ при циррозе и/или портосистемном шунтировании крови. ПЭ, развивающаяся при ОПН, является следствием массивного некроза печеночных клеток, вызванного различными причинами и проявляющегося внезапным тяжелым нарушением функции печени у здорового до того человека.
Наряду с энцефалопатией выявляются коагулопатия и другие метаболические расстройства.
В англоязычной литературе ОПН получила название фульминантной печеночной недостаточности. Основным признаком ОПН является ее развитие в течение 8–12 нед с момента появления признаков заболевания или желтухи (Шерлок Ш., Дули Д.Ж., 1999).
Выделяют сверхострое течение ОПН (0–7 сут после возникновения желтухи), острое (8–28 сут) и подострое (29 сут – 12 нед). Причинами ОПН могут быть вирусы гепатита A, B, C, D, E, G, а также вирусы герпеса, цитомегаловирус, вирус инфекционного мононуклеоза, простого и опоясывающего лишая, Коксаки, кори.
Кроме того, септицемия, развивающаяся при абсцессах печени и гнойном холангите, также может вести к ОПН. Причиной ОПН могут быть лекарства, алкоголь, промышленные токсины, микотоксины и афлатоксины, сердечная недостаточность. Возможно развитие ОПН у больных эндогенными токсическими гепатозами (острая жировая печень у беременных, синдром Рея, состояние после отключения тонкой кишки). Самыми частыми причинами ОПН являются молниеносные формы острого вирусного гепатита и лекарственные поражения печени.
Таблица 1. Стадии ПЭ

Вместе с тем ОПН может быть первым клиническим проявлением болезни Вильсона–Коновалова, аутоиммунного гепатита, суперинфекции HDV на фоне хронического гепатита B.
В развитии энцефалопатии у больных с ОПН преобладает фактор паренхиматозной недостаточности печени с неблагоприятным прогнозом. Исходом этого патогенетического варианта ПЭ является эндогенная печеночная кома (истинная кома).
Энцефалопатия при циррозе печени частично обусловлена портосистемным шунтированием. Шунты могут быть спонтанные, как внутри-, так и внепеченочные, или созданные в результате шунтирования при портальной гипертензии. Важную роль играют при этом также печеночно-клеточная недостаточность и различные провоцирующие факторы. К ним относятся следующие: усиленный распад белков, связанный со значительным содержанием их в диете или гастроинтестинальными кровотечениями; неразумное применение седативных средств, алкоголя, диуретических препаратов, которые вызывают гипокалиемию или гипомагнезиемию; хирургические вмешательства и парацентез; сопутствующие инфекции. Коррекция этих предрасполагающих факторов имеет большое значение для лечения.

Таблица 2. Печеночная недостаточность: осложнения и контроль

Клинические особенности
Энцефалопатия при ОПН очень быстро переходит в кому, если не исключаются этиологические и патогенетические факторы, которые способствуют ее возникновению и развитию. Энцефалопатия, развивающаяся у больных циррозом печени с портосистемным шунтированием, может быть эпизодической со спонтанным разрешением при исключении способствующих факторов или интермиттирующей, длящейся многие месяцы, даже годы. Мы наблюдали больных циррозом печени с периодическими эпизодами неадекватного поведения, преходящими нервно-психическими нарушениями с дизартрией, тремором, нарушением почерка, снижением интеллекта, преходящей желтухой на протяжении от 3 до 14 мес, а в отдельных случаях до нескольких лет.
При хронической портокавальной энцефалопатии наряду с рецидивирующими психическими расстройствами, выражающимися сумеречными, делириозными, параноидно-галлюцинаторными, сопорозными расстройствами сознания, прогрессирует деградация личности и формируется комплекс нервно-мышечных нарушений по типу гепатоцеребральной дегенерации.
Хроническая прогрессирующая ПЭ может проявляться стойким паркинсоническим тремором с атаксией, ригидностью, аномальными движениями конечностей хореоатетоидного типа. У отдельных больных развиваются эпилептические припадки, спастическая параплегия.
Клинические проявления синдрома ПЭ складываются из неспецифических симптомов расстройства психики, нервно-мышечной симптоматики и электроэнцефалографических изменений.
Наиболее характерным неврологическим признаком при наличии энцефалопатии является «хлопающий тремор» (астериксис).
Изолированные расстройства интеллекта наиболее легко выявляются в виде конструктивной апраксии, которая оценивается по почерку, построению пятиконечной звезды или тесту линий.
Менее важными по значению симптомами являются печеночный запах и гипервентиляция. Печеночный запах определяется не всегда, но его наличие указывает на ПЭ. Эти клинические симптомы дополняются изменениями на ЭЭГ в виде медленных, высокоамплитудных трехфазных волн, не являющимися специфическими, а также повышением концентрации аммиака в крови, что придает синдрому специфичность и большое клиническое значение.
В табл. 1 приведены 4 стадии ПЭ в соответствии с критериями, принятыми Международной ассоциацией по изучению болезней печени (Брайтон, Великобритания, 1992), и стандартизацией номенклатуры, диагностическими признаками и прогнозом заболеваний печени и желчных путей (C. Leevy и соавт., 1994).
Кроме того, мы считаем целесообразным дополнить классификацию субклинической стадией, когда психическое состояние пациентов при рутинном обследовании не нарушено. Возможны легкие изменения интеллекта, что проявляется при выполнении обычной работы, снижение способности к вождению автомобиля. Двигательные нарушения выявляются только при выполнении психометрических тестов.
Тест линий. Сущность теста линий состоит в том, чтобы больной провел линию в ограниченном с двух сторон коридоре, не касаясь внешних границ. С помощью специальной сетки оцениваются количество допущенных ошибок и время выполнения. Полученные параметры сравниваются с нормальными значениями для данной возрастной группы.
Тест связи чисел. При выполнении данного теста задача больного – соединить между собой группу чисел от 1 до 25, как можно быстрее. Время, превышающее 30 с, рассматривается как патология.
Диагностика основывается на данных анамнеза, клинической картине, биохимических и энцефалографических изменениях.
Для ПЭ нет ни одной патогномоничной особенности, диагностическое значение имеет комбинация симптомов.
Важно решить вопрос о заболевании печени, лежащем в его основе, так как прогноз и лечебная тактика при острых и хронических заболеваниях печени различны. Нарастающая желтуха выявляется в большинстве случаев острой и хронической печеночной недостаточности; характерно появление печеночного запаха изо рта, геморрагического синдрома (петехиальное кровоизлияние в слизистую оболочку полости рта, желудочно-кишечного тракта).
Быстрое развитие энцефалопатии без предшествующей симптоматики является отличительной чертой острых гепатитов вирусной и лекарственной природы. При острых массивных некрозах паренхимы печени возникает сильная боль в правом подреберье, печень быстро уменьшается в размерах, в то время как при энцефалопатии в терминальной стадии хронических процессов печень может оставаться больших размеров. Диагностическое значение имеет биохимический синдром печеночно-клеточной недостаточности: снижение в сыворотке крови уровня альбуминов, активности холинэстеразы и факторов свертывания – протромбина, проакцелерина, проконвертина. Суммарное содержание этих факторов уменьшается в 3–4 раза. При энцефалопатии на фоне острых поражений печени характерно повышение активности трансаминаз сыворотки крови в десятки раз, в то время как концентрация аммиака в крови повышена незначительно. Для портосистемной энцефалопатии наиболее информативно значительное повышение концентрации аммиака в крови и цереброспинальной жидкости.
На ЭЭГ наиболее часто отмечаются неравномерность a-ритма по частоте, негрубые, но устойчивые q- и d-волны. При развитии ступора на ЭЭГ регистрируются грубые изменения, преобладают q- и d-волны, исчезает a- и b-активность. В терминальной стадии доминируют гиперсинхронные q-волны, ЭЭГ приближается к изолинии.

Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз ПЭ вызывает значительные трудности, если заболевание печени ранее протекало латентно. В этих случаях необоснованно предполагается нарушение мозгового кровообращения, несмотря на отсутствие у больных симптомов очагового поражения ЦНС. В развернутых стадиях ПЭ могут выявляться рефлексы подошвенного разгибания или усиление глубоких сухожильных рефлексов, но очаговая симптоматика анатомически непостоянна.
Особенно опасно ошибочное применение в этих случаях диуретических и психотропных средств. Большую роль для разграничения этих состояний играют исследование глазного дна, эхотомография.
Внутричерепные инфекции (абсцесс мозга, субдуральная эмпиема, туберкулема) и менингеальные нарушения могут быть идентифицированы с помощью исследования цереброспинальной жидкости.
Основную клиническую симптоматику ПЭ невозможно отличить от других метаболических нарушений (уремия, гиперкапния, гипокалиемия). Выяснение истории болезни, осмотр и биохимические исследования помогают выявлению заболевания печени, портальной гипертензии или портосистемного шунта и, следовательно, определению печеночной природы энцефалопатии.
Токсическая энцефалопатия при отсутствии сведений о приеме пищи, лекарств может быть диагностирована на основании выявления токсичных веществ в крови. Наиболее частой причиной диагностических ошибок при разграничении с ПЭ является острая и хроническая алкогольная интоксикация – синдромы Вернике и Корсакова.
При алкогольной интоксикации почти всегда имеют место симптомы нарушения функции вегетативной нервной системы: чувство мучительного беспокойства, нетерпеливость, озноб, лихорадка, профузное потоотделение; при этом апатия, сонливость могут быть выражены в значительно меньшей степени. Основные трудности возникают в необходимости проведения седативной терапии, которая противопоказана больным с ПЭ.

Лечение
При острой ПЭ в отделении интенсивной терапии осуществляется мониторинг внутричерепного давления, контроль жизненно важных функций и проводятся дезинтоксикационная терапия, коррекция нарушений жизненно важных органов, обеспечивается парентеральное питание.
Прежде всего для очищения кишечника показаны высокие очистительные клизмы; при этом назначают внутрь или через зонд антибиотики широкого спектра действия для подавления микрофлоры кишечника (ванкомицин, колистин и тобрамицин). Дезинтоксикационные растворы включают гемодез, полидез, желатиноль. Объем и частота введения этих препаратов определяются тяжестью состояния больного. Растворы глюкозы лучше комбинировать с препаратами калия и инсулином. При энцефалопатии II–III степени вводят поляризующую смесь (3,7 г калия хлорида и 12 ЕД инсулина на 1 л 5% раствора глюкозы), способствующую коррекции электролитного состава крови. Энергетический состав восстанавливают за счет введения 20% раствора глюкозы с инсулином. Используют полиионные буферные растворы и «Трисоль», «Лактасоль» и др. Хороший эффект могут давать повторные сеансы плазмафереза.
Коррекция ацидоза осуществляется 5% раствором гидрокарбоната натрия (150–250 мл). Для борьбы с алкалозом показано введение желатиноля (250–500 мл), аскорбиновой кислоты, панангина, препаратов калия.
Коррекцию гемостаза (снижение синтеза прокоагулянтов) осуществляют введением свежезамороженной плазмы. При развитии геморрагического синдрома используют большие дозы ингибиторов протеолиза (апротинин в дозе 100 000 ЕД в сутки или гордокс 500 000 ЕД внутривенно капельно), ингибиторы фибронолиза (5% раствор аминокапроновой кислоты — 100 мл внутривенно 3–4 раза в сутки); кроме того, назначают ангиопротектор этамзилат (12,5% растовр – 4–6 мл в сутки). При развитии диссеминированного внутрисосудистого свертывания вводят 5000–10 000 ЕД гепарина повторно внутривенно под контролем коагулограммы, применяют свежую одногруппную гепаринизированную кровь.
Кортикостероиды рекомендуются лишь для профилактики и лечения отека мозга (60 мг преднизолона парентерально через каждые 6 ч или 7,5–10 мг дексаметазона внутривенно с той же частотой). Для дегидратации используют внутривенное струйное введение фуросемида, маннитола.
Для профилактики инфекционных осложнений, частота которых при ОПН достигает 90%, еще до получения результатов бактериологического исследования используется внутривенное введение цефалоспоринов третьего поколения.
При хронической ПЭ резко сокращают количество потребляемого белка до 20–50 г; большинство авторов отдают предпочтение растительным белкам, а не животным. При значительном нарушении сознания и печеночной коме из пищи полностью исключают белок, прекращают пероральный прием пищи. Питание энергетической ценностью 1600 ккал обеспечивается введением через желудочный зонд или внутривенно 5–20% раствора глюкозы. После выхода больного из состояния прекомы и комы количество белка оставляют на уровне, не провоцирующем нейропсихические феномены.
При медикаментозной терапии действие большинства препаратов, направленных на уменьшение ПЭ, основано на аммониегенной теории. К ним относятся антибиотики, подавляющие аммониегенную флору кишечника, дисахариды, снижающие образование и всасывание аммиака (лактулоза, лактиол), препараты, усиливающие метаболизм аммиака.
Необходимо достигнуть стерилизации кишечника. С этой целью ежедневно 1–2 раза в день ставят высокие очистительные клизмы и вводят средства, подавляющие образование аммиака в кишечнике.
В настоящее время в лечении ПЭ наиболее широко используют антибиотики рифаксимин, ванкомицин, а также метронидазол. Аминогликозиды (неомицин, мономицин) ввиду их нефро- и ототоксического действия практически не назначают. Лактулоза – синтетический дисахарид, b-1-4-галактозидофруктоза – один из лучших препаратов для лечения ПЭ, абсолютно нетоксичный. Препарат гидролизуется кишечными бактериями в молочную кислоту и дает осмотический послабляющий эффект. Он снижает pH кала с 7,0 до 5,0, тормозит катаболизм аммиака бактериями в толстой кишке, тем самым уменьшает продукцию аммиака и других ароматических кислот с церебротоксическим эффектом.
Сироп лактулозы принимают по 30 мл 3–5 раз в день после еды до легкого послабляющего эффекта (стул 2–3 раза в день). При коме лактулозу вводят через назогастральную трубку или в клизме (по 300 мл сиропа на 700 мл воды) через 2–3 ч, а по выходе из комы – 2–3 раза в день.
Снижению абсорбции аммиака и других азотистых соединений способствуют также клизмы из свежеприготовленого 20% раствора лактозы, которые делают 2 раза в сутки.
Одновременно осуществляют дезинтоксикационную терапию — внутривенно капельно вводят 5% раствор глюкозы с витаминами и растворами электролитов (хлорид калия, глюконат кальция, панангин). Глюкоза обеспечивает парентеральное питание, способствует улучшению функциональной способности печени и предотвращает гипогликемию. За сутки вводят 2,5–3 л жидкости; перегрузка жидкостью опасна из-за нарастания асцита и возможности отека легких.
При снижении уровня калия сыворотки крови менее 3,5 ммоль/л вводят 30–60 ммоль калия в сутки. При олигурии калий вводят при снижении его концентрации в сыворотке ниже 2 ммоль/л. При развитии коматозного состояния препараты применяют внутривенно через подключичный катетер.
Для обезвреживания уже всосавшегося в кровь аммиака и других метаболитов применяют глутаминовую кислоту, L-аргинин, орницетил, вводят препараты, улучшающие обмен печеночных клеток – эссенциале. Терапию гепатопротектором эссенциале-H нужно начинать с комбинированного парентерального введения препарата и назначения капсул внутрь. Эссенциале-H назначают по 2–3 капсулы 3 раза в день одновременно с внутривенным введением 10–20 мл препарата 2–3 раза в сутки на изотоническом растворе глюкозы. Курс комбинированного лечения 3 нед – 2 мес. По мере исчезновения явлений печеночно-клеточной недостаточности переходят к назначению только капсул внутрь.
К препаратам, усиливающим метаболизм аммиака, относятся a-кетоглюконат орнитина и L-орнитин-аспартат.
Кетоглюконат орнитина связывает аммиак, в связи с этим, препарат показан при циррозах с выраженной печеночно-клеточной недостаточностью, хронической портокавальной энцефалопатией (доза 15–25 г/сут внутривенно в изотоническом растворе глюкозы или хлорида натрия или 2-6 г/сут внутримышечно). Доза определяется тяжестью печеночно-клеточной недостаточности.
В последнее десятилетие проведено активное изучение эффективности препарата орнитин-аспартата в плацебо-контролируемых исследованиях. Орнитин-аспартат усиливает метаболизм аммиака как в печени, так и головном мозге. Исследования, проведенные в зарубежных странах, и собственный опыт выявили положительное действие, оказываемое препаратом орнитин-аспартат на гипераммониемию и динамику энцефалопатии у больных циррозом печени (С.Д. Подымова и др., 1995, С.Д. Подымова, 1998; R. Nilius, G. Kircheis, 1992; S. Stauch, W. Rosch, 1992). Нуждается в дальнейшем изучении влияние препарата на выживаемости больных и отдаленный прогноз.
Схема введения препарата следующая: I этап – 7 внутривенных капельных вливаний по 20 г орнитин-аспартата в сутки, растворенного в 500 мл изотонического раствора при скорости введения 6–10 капель в минуту; II этап – пероральный прием гепа-мерца по 18 г в сутки (по 6 г 3 раза) в течение 14 дней.
При геморрагическом синдроме желудок промывают ледяным изотоническим раствором хлорида натрия, вводят свежезамороженную плазму или свежецитратную кровь по 100–200 мл 2–3 раза в сутки.
Эффективна гипербарическая оксигенация в барокамере под давлением 2–3 атм в течение 1–3 ч.
Другие методы лечения. Применение разветвленных аминокислот и обогащенного белка. На основании теории ложных нейротрансмиттеров можно предполагать улучшение мозговых функций на фоне разветвленных аминокислот у больных с энцефалопатией.
В отдельных исследованиях показан положительный эффект аминокислот с разветвленной цепью, применяемых внутрь при симптомах энцефалопатии (G. Marchesini и соавт., 1990).
Однако анализ контролированных исследований позволяет считать их эффективность спорной.
Антагонисты бензодиазепинов. Наличие повышенного уровня бензодиазепинов (стимуляторов ГАМК-рецепторов) в ткани мозга позволило рекомендовать в качестве терапевтического средства при ПЭ антагонисты бензодиазепиновых рецепторов, такие как флумазенил. В клинических исследованиях показано положительное влияние флумазенила на симптомы ПЭ, но эффект его кратковременный (при внутривенном введении менее 4 ч), неполный и непостоянный.
Трансплантация печени. Больные с ПЭ на фоне ОПН должны направляться на трансплантацию печени. Выживаемость в группе больных, подвергшихся трансплантации, составляет 70% и более в течение года. Трансплантация является эффективной мерой для фульминантной печеночной недостаточности, где консервативная терапия вряд ли окажется эффективной. Ввиду возможных летальных осложнений во время трансплантации необходима ранняя консультация в центре трансплантации как для оценки прогноза, так и для подбора доноров.
Больные с хронической печеночной недостаточностью могут быть кандидатами на трансплантацию печени. Наличие энцефалопатии II–III стадии заставляет врача ускорить свой выбор и войти в контакт с центром трансплантации. Способы лечения основных осложнений печеночной недостаточности приводятся в табл. 2.

Литература
1. Подымова С.Д., Буеверов А.О., Надинская М.Ю. Лечение печеночной энцефалопатии препаратом гепа-мерц. Тер. Арх. 1995; 6: 45-8.
2. Disease of the Liver and Biliary Tract/Standartization of Nomenclature Diagnostic Criteria and Prognosis/Ed/Ccommite C.M. Levvy et al. New York 1994; 205.
3. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. Перевод с англ. М.Геотар Медицина 1999; 859 с.
4. Marchesini G., Dioguardi F.S., Bianchi G.F. et al. Long-term oral branched chain amino acid treatment in chronic hepatic encephalopathy. J Hepatol 1990; 11: 92–101.
5. Nilius R., Kircheis G. Plazebokontrollierte Doppelblidstudie zur therapeutischen Wirksamkeit von L-Ornithin-L-Aspartat-Infusions Konzentrat bei Patienten mit Leberzirrhose und hepatischer Enzephalopathie. Behandlung der hepatischen Enzephalopathie. PM/Verlag 1992; 95–113.