С.Д. Подымова
Кафедра пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова, Москва
Окисление этанола осуществляется главным образом в печени, здесь метаболизируется от 75 до 98% введенного в организм алкоголя.
Биологическое обезвреживание алкоголя представляет собой сложный биохимический процесс, в который вовлекаются основные метаболические циклы клетки.
Рис. 1. На первом этапе этанол превращается в аце-тальдегид с высвобождением водорода. Эту реакцию катализирует фермент алкогольдегидрогеназа (АДГ), ко-ферментом которой является НАД+. Происходит дегидрирование этанола, образуются ацетальдегид и восстановленный кофермент НАДН. На втором этапе ацетальдегид с помощью митохондриального фермента ацеталь-дегиддегидрогеназы (АлДГ), коферментом которой также служит НАД+, превращается в ацетат. НАД+ при этом, как и на предыдущем этапе, восстанавливается до НАДН.
До 85% этанола окисляется при помощи АДГ.
Выделяют три изофермента АДГ: АДГ1, АДГ2, АДГЗ. Синтез АДГ не индуцируется избыточным количеством алкоголя. Генетический полиморфизм АДГ2 определяет различную степень элиманации алкоголя. Около 15% этанола метаболизируется при помощи микросомаль-ной этанолокисляющей системы (МЭОС), в состав которой входит цитохром Р450 2Е1. Под воздействием избыточных количеств алкоголя индуцируется МЭОС, что повышает чувствительность к лекарственным препаратам, гепатотоксичность которых связана с образованием реактивных метаболитов, и усиливает перекисное окисление липидов (ПОЛ).
Индукция МЭОС при хроническом алкоголизме приводит к повышенной выработке гепатотоксичного аце-тальдегида.
При алкогольной интоксикации концентрация аце-тальдегида и ацетата увеличивается в несколько раз, изменяется также соотношение восстановленных и окисленных форм кофермента дегидрогеназ (НАДН/НАД+) за счет накопления НАДН.
Увеличение соотношения НАДН/НАД+ приводит к изменению окислительно-восстановительного потенциала гепатоцита. Этот феномен играет ключевую роль в развитии начальных стадий алкогольной жировой дистрофии печени.
Рис. 2. Нарастание концентрации НАДН сопровождается увеличением синтеза печенью триглицеридов и жирных кислот и снижением их (3-окисления митохондриями гепатоцитов. Под влиянием алкоголя приостанавливаются другие окислительные процессы, в том числе и расщепление жирных кислот.
Скорость (b-окисления жирных кислот уменьшается вследствие снижения активности карнитин-пальмито-илтрансферазы, локализованной на внутренней мембране митохондрий. Увеличивается захват жирных кислот из плазмы за счет увеличения синтеза связывающего транспортного белка. Нарушается включение триглицеридов в состав липопротеинов очень низкой плотности, что приводит к их накоплению в печени.
Рис. 3. Выделяют следующие прямые и непрямые эффекты воздействия этанола на печень, лежащие в основе алкогольных поражений печени:
• Нарушение синтеза важнейшего структурного элемента мембраны — фосфолипидов и адаптивные изменения в составе липидов, ведущие к их повышенному окислению, вызывают снижение текучести мембран.
• Поврежденные мембраны не способны обеспечить связывание и включение крупных лигандов и транспорт мелких лигандов. Наряду с этим фосфолипиды играют активную роль в метаболических процессах, они активируют связанные с мембраной энзимы — аденилатцик-лазу, фосфатидилэтаноламиновую метилтрансферазу (клеточная мембрана) и цитохромоксидазу (митохонд-риальная мембрана).
Ацетальдсгид является токсичным и реактивным метаболитом. Он приводит к запуску ПОЛ, что вызывает разрушение клеточных мембран, связывается с тубули-ном, повреждая микротрубочки цитоскелета. Соединяясь с другими белками и ферментами, ацетальдегид вызывает образование неоантигенов и истощение запасов глутатиона — основного антиоксиданта в печени. Инги-бируя репаративные процессы в ядре, способствует канцерогенезу.
Ведущий механизм фиброзообразования в печени при алкогольном повреждении — активация клеток Ито (липоциты, звездчатые клетки), которые являются основным источником синтеза коллагена.
Ацетальдегид вызывает некротически-воспалительные изменения, стимулируя синтез цитокинов, в том числе TGFB1 (трансформирующий фактор роста бета!) — одного из основных активаторов синтеза коллагена клетками Ито. Другим механизмом фиброзообразования является увеличение экспрессии гена коллагена в результате запуска ацетальдегидом ПОЛ и стимуляции клеток Купфера.
В патогенезе алкогольной болезни печени (АБП) участвуют также иммунные механизмы.
Рис. 4. Нарушение гуморального иммунитета при АБП проявляется повышением уровня сывороточных иммуноглобулинов, отложением IgA вдоль стенки печеночных синусоидов, образованием антител к неоанти-генам, алкогольному гиалину, антиядерных и антиглад-комышечных антител.
Повреждение печени в результате нарушения клеточного иммунитета связано с сенсибилизацией Т-клеток ацетальдегидом или алкогольным гиалином и повышенной продукцией цитотоксических Т-лимфоцитов. Это приводит к усилению межклеточных взаимодействий между Т-клетками, моноцитами, клетками эндотелия синусоидов, купферовскими клетками (КК) и высвобождению большого количества цитокинов, в том числе провоспалительных, направленных на гепатоцит.
Рис. 5. Современная классификация АБП основана на морфологических критериях. Выделяют 4 формы АБП.
Жировая дистрофия печени характеризуется диффузным патологическим внутри- и внеклеточным отложением жировых капель.
Алкогольный гепатит — это острое или хроническое прогрессирующее дегенеративно-воспалительное повреждение печени у больных алкоголизмом. Морфологическими проявлениями этой формы АБП являются: баллонная дистрофия гепатоцитов, некрозы с нейтро-фильной инфильтрацией, периваскулярный фиброз, стеатоз, отложение алкогольного гиалина в ацинарной зоне III. В позднюю фазу заболевания определяется мо-нонуклеарная инфильтрация портальных трактов и паренхимы, состоящая из CD4- и CDS-лимфоцитов.
В развитии цирроза печени важным патогенетическим фактором наряду с воспалительно-некротическими изменениями является перицеллюлярный и периси-нусоидальный фиброз.
Рис. 6. Лечение АБП — длительный и комплексный процесс. Он включает в себя в качестве необходимого условия полное воздержание от приема алкоголя, полноценную диету с достаточным содержанием белка (1 г на 1кг массы тела) и повышенным содержанием ненасыщенных жирных кислот и микроэлементов.
На ранних этапах АБП соблюдение этих условий и медикаментозная терапия могут привести к практически полному обратному развитию патологических изменений в печени. В центре медикаментозной терапии при всех формах АБП находятся препараты “эссециаль-ных” фосфолипидов (субстанция EPL), являющихся высокоочищенным экстрактом из бобов сои.
Стандартные схемы лечения включают: использование EPL внутривенно в дозе 500-1000 мг в сутки в течение первых 10-14 дней и длительный прием — в течение 2-6 мес внутрь в суточной дозе 1800 мг (2 капсулы 3 раза в день). При тяжелом повреждении печени в первые недели лечения внутривенное введение препарата комбинируется с приемом внутрь.
Глюкокортикоиды используются только в лечении острого алкогольного гепатита, ассоциированного с развитием печеночной недостаточности.
Рис.7. Механизм действия EPL при АБП — влияние на определенные этапы патогенеза.
Одним из основных патогенетических звеньев повреждения печени при АБП является разрушение клеточных мембран.
EPL, являясь основным компонентом клеточных мембран, восстанавливают их целостность. Это приводит к нормализации функции мембран и повышению их текучести, активации мембранных ферментов и увеличению синтеза эндогенных фосфолипидов.
Повышение детоксикационного и экскреторного потенциала гепатоцитов под действием EPL снижает разрушение мембран при оксидаптном стрессе.
Рис. 8. Ослабление выраженности оксидантного стресса и антифибротический эффект полиенилфос-фатидилхолина (ПФХ) показан в экспериментальных работах, проведенных C.Lieber.
Исследование проведено на бабуинах. Животные ежедневно в течение длительного периода времени получали высокие дозы этанола, при этом одной группе одновременно с этанолом вводился ПФХ. Наблюдение осуществляли на основании данных биопсии печени. Отмечено протективное действие ПФХ: у животных, получавших только этанол, развивались фиброз и цирроз печени, в группе, получавших этанол и ПФХ, развитие цирроза и фиброза не отмечено.
Механизм антифибротического действия при применении EPL связывается с торможением трансформации клеток Ито в коллаген-продуцирующие.
Рис. 9. Длительное употребление алкоголя приводит к стимуляции окисления алкоголя в цитохроме Р450 2Е1. Это вызывает усиление образования ацетальдегида и свободных радикалов и как следствие запуск ПОЛ и повышение гепатотоксичности ряда лекарственных препаратов.
В экспериментах показано уменьшение активности цитохрома Р450 2Е1 и предотвращение оксидантного стресса при использовании ПФХ.
Применение EPL приводит к обратному развитию жировой дистрофии печени. В работах последних лет также показан протективный эффект ПФХ в развитии атеросклероза у алкоголиков, что связывается с торможением окисления липопротеидов низкой плотности (ЛПН) под действием этанола, т.е. EPL могут найти свое применение и в кардиологии не только для лечения поражения печени при застойной сердечной недостаточности, но и как антиатерогенный препарат.
Рис. 10. Одним из важных этапов патогенеза АБП является выработка непаренхиматозными клетками печени провоспалительных цитокинов, которые, действуя на гепатоциты, приводят к запуску и поддержанию воспаления.
В одном из недавно проведенных экспериментальных исследований показано уменьшение стимулированной продукции фактора некроза опухоли альфа (ФНОa) и интерлейкина 1 при применении EPL Хотя механизм такого влияния окончательно не раскрыт, по-видимому, он может оказаться важным в лечении тех форм АБП, когда заболевание прогрессирует, несмотря на отказ от употребления алкоголя.
Таким образом, механизм действия EPL при АБП связан с влиянием на основные звенья патогенеза: метаболические нарушения, ПОЛ, повреждение мембран, фиб-рогенез и иммунные нарушения.
