Клиническая фармакология и фармакотерапия являются наименее изученными разделами детской гастроэнтерологии — одного из интенсивно развивающихся направлений современной педиатрии в последнюю четверть ушедшего столетия. Несмотря на достижения в изучении особенностей этиологии, патогенеза, клинических проявлений, диагностики многих болезней органов пищеварения в детском возрасте, успехи в лечении и профилактике (речь идет о третичной профилактике) более чем скромны, что вызывает у больных и лечащих их врачей не всегда оптимистические умонастроения. Причин как объективного, так и субъективного характера, надо полагать, существует немало.
Главная из них — неизученность особенностей фармакокинетики, фармакодинамики, фармакогенетики лекарственных средств в организме детей в возрастном аспекте.
Если анатомо-физиологическим особенностям ребенка всегда удедястся внимание при изучении патогенеза заболеваний и их клинических проявлений в различные периоды детства при обосновании дифференциально-диагностических критериев, то особенности детского организма с фармакологических позиций либо недоучитываются, либо игнорируются. Врач-педиатр, принимая во внимание возрастные особенности ребенка, по существу упускает из вида направленность и характер обменных процессов, в том числе тех, знание которых так необходимо при назначении лекарственных средств больному. Именно для детей характерным является замедленный метаболизм лекарственных средств многих фармакологических групп. Ситуация усугубляется при назначении ребенку одновременно нескольких лекарственных средств, что является в реальной жизни правилом, а не исключением.
Сама по себе полипрагмазия обусловливает немалые трудности, ибо лекарственные взаимодействия у детей мало изучены, хотя врач-педиатр ориентирован на возможные проявления как антагонизма, так и синергизма препаратов. Некоторые лекарственные средства влияют на усвоение и метаболизм витаминов, особенно жирорастворимых, что не всегда своевременно корригируется у больных детей. Например, слабительные, холестирамин и ему подобные липидо-снижающие препараты нарушают абсорбцию витаминов А, Д, Е. Противосудорожные средства, антибиотики, используемые для лечения инфекции геликобактер пилори, существенным образом изменяют метаболизм витамина К. Одновременно нарушается усвоение и метаболизм водорастворимых витаминов.
Метаболизм препаратов в детском возрасте иной, чем у взрослых. Многие ферментные системы детоксикации созревают постепенно в процессе развития ребенка. К ним, в частности, относится система микросомального окисления цитохром Р-450-оксидазы в печени, а также ферментные системы глутатион-редуктазы, глутатион-трансфераз, УДФ (уридиндифосфатглюкозы)-глюкуронилтрансфсразы и др. С возрастом изменяется чувствительность тканевых рецепторов к гормонам, гормоноподобным и другим препаратам с выраженным биологически активным действием. Немаловажно, что фармакокинетика и фармакодинамика многих лекарств в процессе роста ребенка могут чередоваться периодами снижения и повышения.
Какие же факторы влияют на кинетику и метаболизм лекарственных средств?
Изменяющийся с возрастом относительный объем распределения жидкостей у детей — относительное преобладание внеклеточной жидкости, что обусловливает особенности распределения в организме ребенка как водорастворимых, так и жирорастворимых лекарственных средств.
Замедленные темпы созревания ферментных систем печени, преобразующих лекарства в неактивные и водорастворимые формы.
Низкая величина почечной гломерулярной фильтрации у детей, ограничивающая процессы выведения лекарств и их метаболитов с мочой.
Сниженная способность белков печени (лигандины) и плазмы крови связывать лекарственные препараты и ксенобиотики.
Повышенная проницаемость мембранных структур капилляров, гематоэнцефалического барьера.
Необходимо также учитывать состояние желез внутренней секреции, как известно, играющих немаловажную роль в метаболизме лекарственных средств. При снижении функционального состояния щитовидной железы, тем более врожденном гипотиреозе, в той или иной мере изменяется превращение лекарств.
К числу неизученных аспектов детской гастроэнтерологии относится фармакогенетика, хотя именно генетическими факторами, детерминирующими процессы метаболизма, рецепции, иммунного ответа и т.п., во многом определяются переносимость лекарственных средств, их безопасность и эффективность. В России практически не используются специальные детские лекарственные формы, применяющиеся за рубежом: глоссеты (небольшие таблетки для сублингвального применения), карамели, пастилки, бальзамы, кахеты (спрессованные лекарственные формы) и т.п. В лучшем случае, используются лишь в последнее время суспензии, суппозитории, содержащие высокоактивные в фармакологическом отношении ингредиенты. Ряд лекарственных форм (анальгинатол-суппозиторий) разработан на основе оригинальных технологий отечественной фармацевтической промышленностью и начинает внедряться в педиатрическую практику.
Педиатры, под наблюдением которых находятся дети с заболеваниями органов пищеварения, не придают должного значения фармакоэкономичсскому моделированию. Эффективность, безопасность, стоимость препаратов зачастую рассматриваются изолированно, как бы сами по себе. Эффективный препарат, стоимость которого может быть достаточно высокой, нередко для ребенка оказывается отнюдь не безопасным. Применяющиеся у взрослых схемы лечения гастродуоденальных заболеваний, ассоциированных с инфекцией геликобактер пилори, не всегда могут быть экстраполированы на детей, поскольку используются антибиотики тетрациклинового ряда. Побочные действия этих препаратов на организм ребенка общеизвестны.
В детской гастроэнтерологии аспекту безопасности фармакотерапии уделяется мало внимания, в том числе при использовании лекарственных средств, высокоактивных в фармакологическом отношении. Например, циметидин — препарат I поколения блокаторов Н2-рецепторов гистамина (широко использовавшийся во всем мире у взрослых с язвенной болезнью и внесенный в свое время в Книгу рекордов Гиннссса под торговым названием «тагамет»), помимо эффективного снижения соляной (или хлористоводородной) кислоты у подавляющего большинства детей вызывал многочисленные нежелательные эффекты. Кроме нарушения функции печени и почек, гематологических изменений, иммунологических отклонений у детей отмечались выраженные нейровегетативные и психоэмоциональные нарушения. Препарат негативно действовал на железы внутренней секреции. Именно опасность риска влиять на становление гонадотропной функции у детей в пре- и пубертатном периодах удерживала педиатров от широкого применения циметидина у больных с гастродуоденальными заболеваниями. Причина разнообразных нежелательных реакций этого блокатора Н2-рецепторов заключалась в том, что эти рецепторы оказались широко распространенными в клетках печени, эндокринных органах, нервной ткани и даже лимфоцитах. Новые поколения лекарственных средств, таких как ранитидии (II поколение), фамотидин (III поколение), обладают исключительной селективностью в отношении Н2-рецепторов, практически, за исключением индивидуальной непереносимости, безопасны и эффективны в детском возрасте.
В плане безопасности педиатры недостаточно осведомлены о побочных эффектах, возникающих вследствие отмены лекарственных средств. Это касается детей с циррозом печени, неспецифическим язвенным колитом, болезнью Крона и др., когда снижение дозы препарата, в частности глюкокортикостероидов, происходит быстро, вплоть до полного прекращения приема лекарств. Другим, не менее ярким примером служит кислотное рикошетирование, связанное с применением антацидов. Возникает дилемма — что является более предпочтительным: быстро снизить уровень желудочной секреции с помощью различных антисекреторных средств или сильнодействующих антацидов либо добиться медленного и постепенного снижения кислотной продукции с одновременным усилением резистентности слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Первый путь не исключает синдрома рикошета, второй путь кажется предпочтительным, по крайней мере, в детском возрасте.
Много нерешенных вопросов касается так называемых стандартов, или формуляров, по ведению детей с заболеваниями органов пищеварения. Рекомендуемые у взрослых схемы лечения и третичной профилактики (т.е. после установления диагноза и проведенной терапии) в детском возрасте не всегда оказываются эффективными и обоснованными. Указывалось на невозможность применения тетрациклина для эрадикации инфекции геликобактер пилори у детей до 12 лет. Применяемый для лечения инфекции метронидазол все чаще оказывается малоэффективным в связи с развитием микробной резистентности. Вот почему педиатры вместо этого препарата вновь стали использовать фуразолидон и фурагин. Подобных примеров много.
Назначая тот или иной препарат, педиатр старается учитывать совокупность всех объективных и субъективных факторов, сопутствующих лечебному процессу. Однако часто игнорируются свойства самого лекарственного средства, его фармакологические особенности, чтo нередко снижает эффективность и повышает риск побочных действий в случае неправильного использования. Не случайно И.П. Павлов сказал: «Вся фармакология стоит на том, что каждому средству принадлежит своя физиономия».
Профессор А.М. ЗАПРУДНОВ,
заведующий кафедрой педиатрии с детскими инфекциями факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета