Ослабление противоишемической активности органических нитратов является основной проблемой при использовании этих препаратов. Стабильные концентрации нитратов в плазме при лечении любыми лекарственными формами неизменно приводят к развитию толерантности, хотя с разной скоростью и частотой. Толерантность обусловлена различными механизмами: истощение запаса сульфгидрильных групп, необходимых для превращения органических нитратов в NO, снижение активности цитохрома Р450, рефлекторная нейрогормональная стимуляция, снижение чувствительности гуанилатциклазы и увеличения объема плазмы. Уменьшение образования оксида азота является одной из основных причин развития толерантности к нитратам. Попытки предупредить появление толерантности путем применения донаторов сульфгидрильных групп, таких как N-ацетилцистеин или метионин, не увенчались успехом. Рефлекторная стимуляция симпатической (ервной системы с выбросом катехоламинов и повышение активности ренин-ангиотензиновой системы с гиперпродукцией ангиотензина II в ответ на вазодилатацию также могут играть определенную роль в развитии толерантности к нитратам. Имеются данные о том, что одновременное применение фуросемида или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, в частности каптоприла, может предотвратить развитие толерантности к нитратам у больных стенокардией, хотя для подтверждения этой гипотезы необходимы дальнейшие исследования. Общепризнано, что с целью предупреждения развития толерантности к нитратам необходимо использовать прерывистую схему дозирования препаратов этой группы, обеспечивающую их отсутствие в плазме в течение определенного интервала времени. Изосорбида динитрат дает более выраженный противоишемический эффект при приеме два или три раза в сутки. Чтобы избежать толерантности при поддерживаюшей терапии, его можно назначать по асимметричной схеме или дин раз в сутки в большой дозе. Протвоишемический эффект лучше всего проявляется при назначении препарата 8.00 и 15.00 часов. При использовании пластыря с нитратами его полезно налить на 12—14 ч.
При назначении изосорбид-5-мононитрата толерантность в целом встречается реже, чему способствует асимметричный прием обычных таблеток (например, в 8.00 и 13.00 часов) и наличие пролонгированной формы препарата. При использовании последней происходит плавное изменение концентрации изосорбид-5-мононитрата в плазме крови и имеется довольно длительный безнитратный период. Наши данные (Н.А.Егорова) также подтверждают более низкую частоту развития толерантности при приеме изосорбид-5-мононитрата в различных формах по сравнению с таковой при лечении изосорбида динитратом. Эти различия подчеркивают преимущества применения изосорбид-5-мононитрата у больных стенокардией. При применении обычных таблеток изосорбид-5-мононитрата в дозе 20 мг 2 раза в сутки через 2 недели толерантность к нитрату была выявлена в 27% случаев, а через 4 недели — уже в 36%. При лечении пролонгированной формой препарата в дозе 50 мг один раз в сутки через 2 недели толерантность отмечена у 10% больных, а через 4 недели — у 20%. Таким образом, при использовании пролонгированной формы толерантность к нитратам развивалась заметно реже, чем при лечении обычной формой изосорбид-5-мононитрата.