Мировой опыт применения имипенема/циластатина и меропенема в клинической практике

В.Б.Белобородов
Российская медицинская академия последипломного образования, Москва
Введение

Применению карбапенемов в клинической практике посвящено большое количество контролируемых исследований, подавляющая часть которых проводилась согласно критериям доказательной медицины. Высокая клиническая эффективность карбапенемов у наиболее тяжелых пациентов с полимикробными нозокомиальными инфекциями привлекает пристальное внимание практикующих врачей к этим препаратам. Показания к применению карбапенемов постепенно расширяются. Целью настоящей работы является критический анализ сравнительных исследований имипенема/циластатина и меропенема, интерпретация результатов и формулировка рекомендаций по применению препаратов на практике. Некоторые вопросы, касающиеся применения карбапенемов, уже были освящены в отечественной литературе [1-5].
История вопроса

Карбапенемы как антибактериальные препараты появились в клинической практике в середине 80-х годов. Первым представителем этой группы препаратов был имипенем/циластатин. Особенностью препарата был очень широкий спектр антибактериального действия. Вне спектра активности оказались сравнительно редко встречающиеся микроорганизмы, такие как Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Enterococcus faecium и некоторые коринебактерии. Многочисленные исследования микроорганизмов, выделенных у различных пациентов, не указывали на появление резистентности к препарату. Исключение составила только Pseudomonas aeruginosa: в медицинских центрах, где этот препарат применялся достаточно часто, было отмечено появление до 20% резистентных микроорганизмов.

В 90-х годах в клиническую практику был внедрен второй препарат группы карбапенемов — меропенем (в данной работе не рассматриваются карбапенемы, производимые в Японии, ввиду их отсутствия на мировом рынке). Было проведено сравнительное исследование активности этих препаратов in vitro [6]. Результаты подтвердили высокую эффективность карбапенемов в отношении микроорганизмов, продуцирующих b-лактамазы и другими механизмами резистентности, в отношении которых недостаточную эффективность демонстрировали цефалоспорины третьего поколения и комбинации b-лактамов с ингибитором b-лактамаз. Эти свойства позволяли рекомендовать карбапенемы для эмпирической монотерапии инфекций различной локализации в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Одновременно с этим при исследованиях in vitro были обнаружены некоторые различия в спектре антимикробной активности имипенема и меропенема (табл. 1). Была выявлена более высокая активность имипенема/циластатина в отношении грамположительных возбудителей и меропенема — в отношении грамотрицательных. Более частое появление судорог у пациентов с бактериальными поражениями центральной нервной системы (ЦНС) послужило ограничением к применению имипенема/циластатина при патологии ЦНС вообще.

Таблица 1. Антимикробная активность (МПК90) имипенема/циластатина и меропенема (мг/л) в тношении наиболее важных возбудителей инфекций [6].

Фармакодинамические исследования указали на необычайное сходство фармакокинетического профиля имипенема и меропенема [7]. Важным аргументом в пользу возможности их применения у пациентов с полиорганной недостаточностью было отсутствие кумуляции препарата у пациентов с печеночной недостаточностью. Данные по динамике плазматических концентраций указали на необходимость повторного введения препаратов через 8 ч. Причем были определены особенности внутривенного введения препаратов. Для введения 1 г имипенема рекомендовалась инфузия продолжительностью 40 — 60 мин во избежание появления побочных проявлений в виде тошноты и рвоты. Введение 1 г меропенема может быть произведено в виде болюсной или кратковременной (20 — 30 мин) капельной инфузии. Имеется форма имипенема в дозе 500 мг для внутримышечного введения. Меропенем также может вводиться внутримышечно.
Абдоминальный сепсис

В клинической практике чрезвычайно широкий спектр антибактериальной активности карбапенемов прежде всего привлекателен для лечения хирургических пациентов с абдоминальным сепсисом. Лечение хирургической инфекции брюшной полости предполагает последовательное проведение трех этапов лечения.

Первый этап лечения предполагает проведение интенсивной предоперационной подготовки: восстановление водно-электролитного баланса, устранение волемических нарушений и одновременное с этим применение антимикробных препаратов. Причем антимикробные препараты должны быть эффективны в отношении как аэробной, так и анаэробной флоры. Это вытекает из современных представлений об этиологии перитонитов, наиболее частой причиной которых являются полимикробные ассоциации. Как правило, они включают грамотрицательные бактерии, анаэробы (бактероиды) и энтерококки. Спектр грамотрицательных бактерий представлен E.coli, Klebsiella spp., Pseudomonas spp., Enterobacter spp., Serratia spp, Citrobacter spp. и Proteus mirabilis [8]. Из анаэробной флоры наиболее часто обнаруживается Bacteroides fragilis, с которым связывают тяжелую деструкцию тканей и возможность развития бактериемии [9]. Энтерококки, особенно E.faecalis, часто выделяют из содержимого брюшной полости пациентов, хотя их роль в патогенезе перитонита окончательно не установлена, однако способность вызывать раневую инфекцию уже не вызывает сомнений [10]. И, наконец, ассоциации аэробной и анаэробной флоры обладают синергидным действием в патогенезе перитонита, причем наиболее часто наблюдаются ассоциации E.coli и B.fragilis [11].

Вторым этапом лечения абдоминального сепсиса является операция, направленная на устранение источника инфекции, лаваж и дренирование брюшной полости. Поддержание адекватного уровня антибиотика в крови в процессе проведения оперативного этапа лечения обеспечивает относительную безопасность самого хирургического вмешательства в отношении развития связанной с ним бактериемии.

На третьем этапе лечения антимикробные препараты играют важнейшую роль в эрадикации микроорганизмов из первичного очага, ограничения инвазии микробной флоры в окружающие органы и ткани, профилактики формирования абсцессов в брюшной полости и подкожной клетчатке. Важность сочетания адекватного хирургического лечения и эффективной антибактериальной терапии абдоминального сепсиса также не вызывает сомнений.

Последние двадцать лет стандартом антимикробной терапии являлась комбинация 2 — 3 антибактериальных препаратов. Обычно комбинировали аминогликозид (подавление грамотрицательной флоры), препарат с антианаэробным действием (метронидазол или клиндамицин) и пенициллин (подавления энтерококков). Антимикробный спектр карбапенемов позволил проводить эмпирическую монотерапию абдоминального сепсиса. Преимущества монотерапии многие авторы объясняют простотой применения антибактериального препарата, снижением опасности развития токсических явлений в результате взаимодействия каждого из антибактериальных препаратов с другими препаратами и между собой. Несколько исследований было посвящено сравнительной эффективности имипенема и меропенема в лечении хирургических инфекций брюшной полости [12-14]. В этих исследованиях сравнивали эффективность лечения абдоминального сепсиса одинаковыми дозировками карбапенемов: 3 или 1,5 г в сутки. Т.е. введение имипенема и меропенема производили в дозе 1 или 0,5 г каждые 8 ч (табл. 2). Необходимо отметить, что сравниваемые группы пациентов были адекватны по численности и демографическим признакам. Структура хирургической патологии в сравниваемых группах также не имела существенных различий. Полученные результаты эффективности имипенема и меропенема позволили авторам сделать заключение о равной эффективности препаратов в одинаковых дозах у пациентов с хирургической инфекцией органов брюшной полости.

Таблица 2. Клиническая и микробиологическая эффективность в прямых сравнительных исследованиях имипенема и меропенема у пациентов с тяжелыми инфекциями различной локализации

В более позднем исследовании [15] проводили сравнительное исследование эффективности имипенема в дозе 1,5 г и меропенема в дозе 3 г в сутки. В этом проспективном рандомизированном многоцентровом исследовании у 201 пациента с диффузным и ограниченным перитонитом также не было выявлено достоверных различий клинической и микробиологической эффективности имипенема и меропенема. В другом исследовании у 161 больных с интраабдоминальными инфекциями показана одинаковая эффективность меропенема в суточной дозе 1,5 г и имипенема в суточной дозе 2 г [15а] (таблица 2). Эти исследования продемонстрировали также то, что, по-видимому, рекомендуемые и применяемые в настоящее время дозы препаратов имеют значительный «запас прочности» в отношении клинически значимой флоры.
Инфекции нижних дыхательных путей

Этиологической причиной внебольничных пневмоний во всем мире остается пневмококк. Несмотря на появление в литературе сведений о штаммах пневмококков со сниженной чувствительностью к пенициллину, сведения об обнаружении пневмококков, резистентных к пенициллину, на территории РФ очень ограниченны. По нашим собственным данным, такие штаммы встречаются крайне редко. Поэтому вопрос о применении карбапенемов при инфекциях нижних дыхательных путей является очень актуальным применительно к пациентам, переносящим нозокомиальные пневмонии.

Инфекции нижних дыхательных путей являются наиболее частым видом нозокомиальных инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии [16], возникают примерно у 20% пациентов, которым проводится искусственная вентиляция легких (ИВЛ) [17]. Этиологическая структура инфекций нижних дыхательных путей у пациентов, находящихся на ИВЛ, до настоящего времени остается недостаточно изученной. Во-первых, это связано с циклическим изменением флоры, контаминирующей верхние дыхательные пути на фоне проведения антибактериальной терапии. В этих случаях этиология инфекции будет связана с продолжительностью проведения ИВЛ, принятой в отделении тактикой антибактериальной терапии (в том числе местного применения антибиотиков — аминогликозидов) и временем забора материала для микробиологического исследования. Во-вторых, до недавнего времени отсутствовала однотипная методика забора материала для микробиологического исследования у пациентов с нозокомиальными инфекциями нижних дыхательных путей и, следовательно, возникали проблемы клинической интерпретации полученных микробиологических данных. Применение методики бронхоальвеолярного лаважа с целью забора проб для микробиологического исследования позволило получить объективные данные по этиологии вентилятор-ассоциированных пневмоний и избегать контаминации взятого для посева образца (табл. 3). Как видно из таблицы, грамотрицательные бактерии наиболее часто были представлены ацинетобактериями, клебсиеллой и синегнойной палочкой. Среди грамположительных кокков доминировал стафилококк. Грибы составили только 3% микроорганизмов — возбудителей вентилятор-ассоциированной пневмонии.

Таблица 3. Этиология нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей [17]

Микробиологические данные могут существенно влиять на антибактериальную терапию пневмонии [18]. Согласно данным, представленным в табл. 4, в общей клинической практике чаще применяют комбинированную антибактериальную терапию. При этом число пациентов, получавших аминогликозиды и противосинегнойные препараты, несколько увеличилось, а бета-лактамные антибиотики с ингибиторами бета-лактамазы, цефалоспорины и имидазолы — несколько снизилось. В то же время применение имипенема и ванкомицина возросло в 3 и 2,5 раза соответственно. Это вытекает из этиологической характеристики вентилятор-ассоциированных пневмоний и результатов исследования резистентности флоры конкретных пациентов. В табл. 2 представлены сводные сравнительные данные клинической и бактериологической эффективности имипенема и меропенема у пациентов с нозокомиальными инфекциями нижних дыхательных путей. Приведенные данные свидетельствуют об одинаковой клинической и бактериологической эффективности имипенема и меропенема.

Таблица 4. Изменение тактики антибактериальной терапии (АБТ) после проведения бронхо-альвеолярного лаважа (БАЛ) и бактериологического исследования [17].