фармакодинамика и фармакокинетика в-адреноблокаторов

Фармакодинамика

Механизм   действия    ББ    связан    с   блокированием    Р-АР,    что    препятствует взаимодействию  с   ними   катехоламинов   (адреналина,   норадреналина)  и   приводит  к ослаблению симпато-адреналовых влияний на исполнительные органы. ББ являются конкурентными антагонистами, поэтому их эффект обратим и зависит от соотношения концентрации ЛС и медиатора в области рецептора.

Сердечно-сосудистая система

Под влиянием ББ наблюдается:

1. Снижение частоты (отрицательный хронотропный эффект) и силы (отрицательный   инотропный   эффект) сердечных   сокращений,   что   сопровождается
   уменьшением сердечного выброса и минутного объема сердца;
2. Замедление     атриовентрикулярной     проводимости     (отрицательный     дромотропный  эффект), уменьшение  возбудимости  миокарда желудочков  (отрицательный батмотропный эффект);
3. Снижение АД;
4. Уменьшение потребности миокарда в кислороде.

Действие ББ на периферические сосуды является двухфазным. Блокада В₂-АР в начале приема ББ приводит к спазму артериол, который сопровождается увеличением общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС). При длительном приеме ББ ОПСС возвращается к исходному уровню или даже снижается.

Тонус коронарных сосудов под влиянием ББ незначительно повышается, однако удлинение диастолы за счет уменьшения ЧСС приводит к улучшению коронарного кровоснабжения. Кроме того, при применении ББ улучшается коллатеральный кровоток, происходит перераспределение крови с лучшей перфузией ишемизированных участков миокарда.

ББ вызывают снижение давления в системе воротной вены, увеличение емкости венозного русла и снижение венозного возврата к сердцу.

Бронхи

Вследствие блокады β2-АР бронхов ББ могут провоцировать бронхоспазм. Это характерно для пациентов с бронхиальной астмой, хронической обструктивной болезнью легких. Кроме того, применение неселективных ББ снижет эффективность В₂-агонистов у таких пациентов. В условиях блокады β2-АР бронхов возможно ослабление адекватной бронходилатации в ответ на физическую нагрузку и у некоторых лиц без признаков бронхолегочной патологии.

Метаболизм липидов

Под влиянием ББ отмечается изменение липидного состава крови, которое проявляется незначительным повышением уровня триглицеридов при одновременном снижении   уровня   ЛПВП.   Такие   изменения   наиболее   выражены   в   первые   месяцы регулярного приема и уменьшаются при длительном применении ББ. Однако, несмотря на наблюдающийся   атерогенный    сдвиг   в   липидограмме,    способность   ББ   усиливать прогрессирование   атеросклеротических   поражений   в   сосудах   не   получила   четких подтверждений в контролируемых клинических исследованиях.

Метаболизм углеводов

Влияние ББ на углеводный обмен обусловлено блокадой β2-АР (3-клеток поджелудочной железы, регулирующих секрецию инсулина, а также β2-АР скелетных мышц и, возможно, печени, которые ответственны за мобилизацию глюкозы в системный кровоток в ответ на гипогликемию. Поэтому при применении ББ может наблюдаться снижение секреции инсулина и связанное с этим повышение базального уровня глюкозы, а также увеличение частоты гипогликемических реакций у пациентов с инсулин-зависимым сахарным диабетом (СД). Кроме того, ББ могут маскировать клинические симптомы гипогликемии (тахикардия, тремор), затрудняя своевременную диагностику этого состояния.

Другие эффекты

ББ вызывают уменьшение секреции ренина клетками ЮГА почек и, соответственно, ослабляют активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), снижают продукцию внутриглазной и слезной жидкости, повышают тонус маточной мускулатуры. ББ обладают способностью тормозить агрегацию тромбоцитов и их адгезию к стенке сосудов, незначительно повышают уровень калия в сыворотке крови вследствие блокирования транспорта ионов калия из экстрацеллюлярного пространства внутрь клетки. С торможением секреции КА в гипоталамусе, обусловленной блокадой пресинаптических β2-АР, в последнее годы связывается кардиопротективное действие некоторых ББ.

Влияние на почечный кровоток неоднозначно и может различаться у отдельных- ББ. Так, при применении пропранолола отмечается снижение почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации (КФ). В то же время большинство селективных ББ лишь слегка нарушают или вообще не оказывают существенного влияния на почечный кровоток, а, например, надолол, наоборот, его улучшает.

 

Таблица 2. Фармакодинамические характеристики некоторых β-блокаторов

Препарат	β-блокирующее действие*	β1селективность	ВСА	Вазодилатация
Ацебутолол	0.3	+	+	—
Атенолол	1.0	++	0	—
Бетаксолол	1.0	++	0	—
Бисопролол	10.0	+++	0	—
Карведилол	10.0	+	0	Да
Метопролол	1.0	++	0	—
Надолол	1.0	0	0	—
Небиволол	НД**	++++	0	Да
Окспренолол	0.5-1.0	0	++ (β1=β2)	—
Пиндолол	6.0	0	++ (β2)	Да
Пропранолол	1.0	0	0	—
Соталол	0.3	0	0	—
Тимолол	6.0	0	0	—

* По отношению к активности пропранолола, принятой за 1.0; ** НД – нет данных

Таблица 3. Классификация Р-блокаторов по поколениям

 

Первое поколение (β1, β2)	Второе поколение (β1селективные)	Третье поколение (α1-блокада, вазодилатация)
Надолол	Атенолол	Карведилол
Окспренолол	Ацебутолол	Небиволол
Соталол	Бетаксолол	Целипролол
Тимолол	Бисопролол
Пиндолол	Эсмолол
Пропранолол	Метопролол

 

Фармакокинетика

Несмотря на сходную химическую структуру, ББ имеют существенные различия по степени абсорбции в ЖКТ, выраженности пресистемного метаболизма, растворимости в жирах, проникновению в органы и ткани, связыванию с белками плазмы, метаболизму и экскреции из организма (табл. 4).

Одной из наиболее важных характеристик ББ является их способность растворяться в жирах и воде. В соответствии с этим свойством ББ можно разделить на 3 группы: 1) липофильные, 2) гидрофильные, 3) липо- и гидрофильные (амфофильные). Особенности растворимости оказывают влияние на фармакокинетику (ФК) и индивидуальный выбор препаратов.

Липофильные ББ (метопролол, пропранолол, бетаксолол и др.) быстро и почти полностью (>90%) всасываются в ЖКТ. Однако их биодоступность может существенно снижаться вследствие пресистемного метаболизма. Большая часть липофильных ББ (от 80 до 100%) метаболизируется в печени и выводится почками в виде неактивных метаболитов.

Активность печеночного метаболизма липофильных ББ имеет дозозависимый характер (снижается при увеличении дозы), изменяется у курильщиков, при одновременном приеме индукторов (рифампицин, фенобарбитал, зверобой и др.) или ингибиторов (циметидин, хлорпромазин, грейпфрутовый сок и др.) микросомальных ферментов печени. Кроме того, выраженность эффекта первого прохождения имеет значительную индивидуальную вариабильность, что обусловливает существенные различия в эффективной суточной дозе одного и того же ББ у разных пациентов.

Клиренс липофильных ББ уменьшается при ХСН, циррозе печени, что требует коррекции дозы/кратности приема ЛС у таких пациентов.

Гидрофильные ББ (атенолол, надолол, соталол и др.) не полностью (30-70%) и неравномерно всасываются в ЖКТ, имеют более длительный период полувыведения (Т]/₂), в незначительной степени метаболизируются в печени и экскретируются почками преимущественно в неизмененном виде.

 

Таблица 4. Фармакокинетические характеристики некоторых β-блокаторов

 

Препарат	Всасывание, %	Биодос­тупность, %	Связь с белками, %	Липофиль-ность	Tl/2, Ч	Клиренс, мл/мин	Путь элиминации	Активные метаболиты
Ацебутолол	>90	=40	25	Низкая	3-4	6-15	Печень/Почки	Да
Атенолол	=50	-40	<5	Низкая	6-9	130	Почки	Нет
Бетаксолол	>90	=80	50	Низкая	15	350	Печень	Нет
Бисопролол	=90	=88	=33	Низкая	10-12	237-260	Почки (50%*)/Печень	Нет
Карведилол	>90	=30	98	Умеренная	6-10	нд	Печень	Да
Метопролол	>90	=50	12	Умеренная	3-4	1100	Печень	Нет
Метопролол (KB)	>90	65-70	12	Умеренная	3-7	нд	Печень	Нет
Надолол	-30	=30	=30	Низкая	14-24	200	Почки	Нет
Небиволол	>90	12-96	98	нд	8-27	нд	Печень	Нет
Окспренолол	-90	19-74	80	Умеренная	2-3	380	Печень	Нет
Пиндолол	>90	=90	57	Умеренная	3-4	400	Почки (40%*)/Печень	Нет
Пропранолол	>90	30-70	93	Высокая	3-4	1000	Печень	Да
Пропранолол(KB)	>90	30-40	93	Высокая	10	1000	Печень	Да
Соталол	нд	=90	0	Низкая	9-10	150	Печень	Нет
Тимолол	>90	=75	=10	Низкая/ умеренная	4-5	660	Почки (20%*)/Печень	Нет

* В неизмененном виде

Примечание: KB — лекарственная форма с контролируемым высвобождением; НД — нет данных

 

При дозировании этой группы ББ необходимо принимать во внимание функцию почек. В случае существенного снижения КФ (< 40 мл/мин) необходимо уменьшение дозы и кратности приема гидрофильных ББ.

Амфофильные ББ (бисопролол, ацебутолол, целипролол и др.) обладают способностью растворяться как в жирах, так и в воде. По своим ФК характеристикам они занимают промежуточное положение между липо- и гидрофильными ББ.

Для их элиминации из организма примерно равное значение имеет печеночный метаболизм и почечная экскреция. Двойной путь элиминации позволяет использовать эти препараты без коррекции дозы как при патологии печени, так и при почечной недостаточности, а также отдавать им предпочтение у пожилых. Кроме того, для амфофильных ББ в меньшей степени характерны лекарственные взаимодействия.

Различие в физико-химических свойствах определяет также ряд ФД особенностей ББ. Так как гидрофильные ББ хуже проникают через гематоэнцефалический барьер, считается, что при их применении меньше вероятность развития НЛР со стороны ЦНС (сонливость или бессонница, кошмарные сновидения, галлюцинации, депрессия и т.д.). Липофильность в определенной степени обуславливает наличие кардиопротективных свойств у ББ. Так, в двух мета-анализах (S. Yusuf с соавт., 1985; N. Freemande с соавт., 1999) у пациентов, перенесших ИМ, выраженное кардиопротективное действие было выявлено у липофильных или липо-/гидрофильных ББ (пропранолол, тимолол, метопролол, бисопролол и др.) независимо от наличия или отсутствия у них селективности в отношении pVAP и ВСА.