Механизм мочегонного эффекта диуретиков определяется местом (точкой приложения) их действия в канальцах почек
Точка приложения 1 — проксимальные почечные канальцы, где реабсорбируется до 80% профильтровавшейся мочи (облигатная реабсорбция). Активная реабсорбция натрия из просвета канальцев сопровождается, в силу осмотических законов, пассивным движением воды. Моча является изотоничной по отношению к плазме. На этом участке нефрона действуют осмотические диуретики и ингибиторы карбоангидразы. Первые повышают осмолярность канальцевой жидкости и, таким образом, снижают реабсорбцию воды. Вторые, блокируя карбоангидразу в эпителии проксимальных канальцев, приводят к уменьшению обмена ионов водорода (в связи со снижением их образования) на ионы натрия. В результате нарушения реабсорбции натрия незначительно повышается диурез.
Точка приложения 2 — восходящее колено петли Генле. В этом отделе почечные канальцы непроницаемы для воды, но наблюдается активный транспорт в канальцевые клетки ионов хлора, за которыми следуют электростатически связанные с ними ионы натрия (до 40%), повышающие осмотическое давление в мозговом веществе почки. Это создает условия для реабсорбции свободной воды в нисходящей части петли Генле, непроницаемой для ионов натрия. Активный транспорт ионов хлора и натрия в восходящем колене петли Генле ингибируется петлевыми диуретиками. В результате уменьшается осмотический градиент между корковым и мозговым
веществом, значительно снижается реабсорбция воды, что приводит к образованию большого объема мочи.
Точка приложения 3 — корковый разводящий сегмент петли Генле, где реабсорбируется до 5-7% натрия. На этом участке нефрона действуют тиазидные диуретики, уменьшающие реабсорбцию натрия.
Точка приложения 4 — дистальные канальцы, в которых ионы натрия обмениваются на ионы калия и водорода под регулирующим контролем минералокортикоидного гормона альдостерона. Диуретики, действующие на этом участке (триамтерен, амилорид, спиронолактон), получили название калийсберегающих, поскольку способствуют уменьшению обмена натрий на калий и приводят к задержке последнего в организме.
Выраженность мочегонного эффекта препарата определяется его способностью нарушать реабсорбцию натрия и воды. Клинически важно дифференцировать диуретики в зависимости от их натрийуретического эффекта.
Мощно действующие (мощные, петлевые) диуретики — фуросемид, буметанид, торсемид, этакриновоя кислота — увеличивают экскрецию натрия на 20-30 %. При этом с увеличением дозы препарата мочегонный эффект возрастает. Действие петлевых диуретиков не зависит от функции почек и сохраняется даже при клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин.
Умеренно действующие диуретики — тиазидные (гидрохлортиазид и др.) и «тиазидоподобные» (хлорталидон, клопамид, индапамид) — повышают экскрецию натрия на 5-10%. Усиление диуретического эффекта при увеличении их доз происходит в очень ограниченном диапазоне, при дальнейшем увеличении дозы диурез не повышается. Эффект этих препаратов зависит от функции почек и ослабляется при снижении клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин.
Слабо действующие диуретики — триамтерен, амилорид, спиронолактон — повышают экскрецию натрия в пределах 5%. Поскольку в дистальных почечных канальцах реабсорбция ионов натрия относительно невелика, препараты, действующие в этой области, не могут вызывать значительный диуретический эффект. Их рационально назначать в сочетании с более сильными диуретиками для снижения потери калия.
Антигипертензивное действие диуретиков связано с двумя основными механизмами:
1) Уменьшение содержания натрия, и, следовательно, объема жидкости в организме. В первые 4-6 недель лечения пациентов с артериальной гипертензией (АГ) антигипертензивный эффект диуретиков обусловлен уменьшением содержания натрия и внеклеточной жидкости. Начальный диурез приводит к снижению объема циркулирующей крови (ОЦК) на 10-15 % и массы тела. В этот период отмечается уменьшение сердечного выброса (СВ), которое сопровождается снижением артериального давления (АД). Однако в последующем наблюдается тенденция возврата ОЦК и СВ к исходным величинам. После резкого прекращения приема диуретиков (особенно петлевых) ОЦК и масса тела быстро возрастают и могут даже превзойти исходные значения.
2) Вазодилатирующий эффект диуретиков независимо от натрийуреза. Установлена двухфазная реакция сосудов на прием тиазидных диуретиков: сначала увеличение, в затем снижение сосудистого сопротивления. При в/в введении петлевых диуретиков отмечается снижение общего периферического сосудистого сопротивления и постнагрузки, а также дилатация вен с уменьшением преднагрузки еще до возникновения диуретического эффекта, что связано со стимуляцией синтеза ПГ-Е2 в сосудистой стенке. Ряд диуретиков влияют на транспорт ионов в гладкомышечных клетках сосудов. Так, тиазидные диуретики уменьшают транспорт ионов кальция, а петлевые — внутриклеточное содержание ионов натрия, что приводит к снижению их реактивности, в частности, ослабляют прессорную реакцию в ответ действие катехоламинов. Отек стенки сосудов при АГ может быть одной из причин повышенного периферического сосудистого сопротивления. Уменьшение отечности стенок артериол под влиянием диуретиков приводит к снижению сосудистого сопротивления и АД.