Системная терапия онихомикозов

Системная терапия — самый эффективный и надежный подход к лечению онихомикозов. Преимущество системной терапии заключается в том, что с появлением высокоактивных и безопасных при назначении внутрь антимикотиков стало возможным доставлять эффективные противогрибковые концентрации во все пораженные отделы ногтя. Современные препараты для системной терапии онихомикозов позволяют повысить эффективность лечения до 80-90%, что намного превосходит использовавшиеся ранее методы. Кроме того, современные методики делают лечение более быстрым, безопасным в плане побочных эффектов и приемлемым для пациента.
Новизна данной работы заключается в дифференцированном подходе к назначению системных антимикотиков в зависимости от этиологии, клинической формы, общего состояния пациента, наличия сопутствующих заболеваний. Рациональный, избирательный подход к лечению онихомикозов позволяет значительно повысить его эффективность.

Клинические особенности и терапевтические подходы
Для определения тактики лечения большую роль играет клиническая характеристика онихомикоза. В настоящее время во всем мире распространена клиническая классификация онихомикозов, предложенная Zaias. В этой классификации выделяются три основные клинические формы онихомикоза: дистальный и латеральный подногтевой онихоми-коз (1); поверхностный белый онихомикоз (2); проксимальный подногтевой онихомикоз (3). Имеются модификации, включающие эндониксонихо-микоз, тотальную дистрофическую и другие клинические формы, принципиально не влияющие на выбор терапии.

Кроме того, как показано данными мировой литературы и нашими исследованиями, при выборе и определении длительности лечения необходимо учитывать выраженность подногтевого гиперкератоза при дистальной форме онихомикоза, а также степень вовлеченности ногтя, т.е. длине пораженной дистальной части ногтя от свободного края (1/3, 2/3 ногтевой пластинки и тотальное поражение). Выраженный гиперкератоз препятствует как проведению местных средств к ногтевому ложу, так и поступлению системных средств через ложе в ногтевую пластинку. Длина поражения указывает на его давность и возможность вовлечения матрикса. Эти параметры — клиническая форма, длина пораженной части и степень гиперкератоза, были использованы при разработке индекса для клинической оценки онихомикозов КИОТОС.

Индекс для клинической оценки онихомикоза
Индекс представляет собой универсальную систему принятия терапевтических решений при онихо-микозе. Каждой клинической форме онихомикоза, длине пораженной части ногтя и степени подногтевого гиперкератоза соответствует балл единой трехбалльной шкалы градации (табл.1).
Глубина поражения и степень гиперкератоза оцениваются только при дистальной подногтевой форме онихомикоза. Расчет клинического индекса при дистальной форме ведется по формуле КИ= d/3 x (f+h) где КИ — клиническая часть индекса; d — число, соответствующее делению шкалы по параметру глубины поражения, а выражение d/З — пораженной трети ногтевой пластинки, считая от ее свободного края; f- число, соответствующее делению шкалы по параметру клинической формы; h — число, соответствующее делению шкалы по параметру степени гиперкератоза.
При дистальной форме значения индекса находятся в диапазоне 1-5. Для удобства вычислений дробные значения округляются до целых.
При проксимальной подногтевой форме, начинающейся с поражения зоны матрикса и не сопровождающейся гиперкератозом, индекс принимает фиксированное значение, равное 3.
При поверхностной форме онихомикоза, когда поражаются только верхние слои ногтевой пластинки, нет угрозы вовлечения матрикса и подногте-вого гиперкератоза, индекс принимает фиксированное значение, равное 1 (единице).
Терапевтический подход вырабатывается соответственно значениям индекса (табл. 2).
Наиболее удобно для терапии определять значение индекса не с помощью расчетной формулы или таблицы, а по специально разработанной нами линейке. Вращая круги линейки, врач сопоставляет имеющиеся клиническую форму поражения, длину вовлечения и степень гиперкератоза с локализацией поражения и возрастом больного и в прорези линейки получает значение КИОТОС. Схема и продолжительность лечения подбирается в зависимости от полученного значения.

Показания к назначению системной терапии
Таким образом, системная терапия онихомикозов возможна при значениях клинического индекса от 2 и необходима (показана) при значениях от 3 и выше. При использовании единого индекса КИОТОС системная монотерапия показана при значениях в диапазоне 3-16. Однако на выбор системной терапии могут оказывать влияние и другие факторы (табл. 3).
Например, согласно нашим наблюдениям и данным зарубежной литературы сахарный диабет II типа и синдром диабетической стопы являются показаниями к назначению системных антимикотиков. Кроме того, наш опыт свидетельствует о том, что при Т-клеточных иммунодефицитах, сопровождающихся рецидивирующим лабиальным герпесом, кандидозом полости рта, рецидивирующими гнойными блефаритами, отитами и синуситами, распространенный дерматофитный или кандидный онихомикоз — нередкое явление, как правило, поддающееся только системной или комбинированной терапии.

Системные противогрибковые препараты
Системных антимикотиков всего восемь. Из них при лечении онихомикозов широко применяются пять: гризеофульвин, тербинафин, кетоконазол, ит-раконазол и флуконазол. Все эти препараты предназначены для приема внутрь. В связи с ограниченным объемом публикации, подробно остановимся лишь на тербинафине.
Тербинафин — синтетический препарат из класса аллиламинов — используется в терапии онихомикозов с начала 90-х годов.

Механизм действия
Тербинафин подавляет синтез эргостерола, составляющего мембрану грибов, за счет действия на фермент сквален-эпоксидазу, контролирующий образование одного из ранних предшественников эргостерола. В результате содержание эргостерола снижается, но повышается содержание сквалена. Фунгистатический эффект тербинафина связан именно с угнетением синтеза мембраны из-за нехватки эргостерола. Кроме того, тербинафин проявляет выраженный фунгицидный эффект (по крайней мере in vitro), точный механизм которого не выяснен. Гибель грибов может наступать в результате полного угнетения синтеза эргостерола, но вероятнее всего, это происходит за счет накопления больших количеств сквалена, разрушающих мембрану грибов. Возможно также, что расстройство синтеза эргостерола приводит к нарушению синтеза хитина, основы клеточной стенки плесневых грибов. Фунгицидный эффект возникает при меньшей концентрации тербинафина, чем требуется для полного угнетения синтеза эргостерола.

Фармакокинетика
Тербинафин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, в течение 2 ч абсорбируется более 70% препарата. Прием одной 250 мг дозы препарата приводит к созданию плазменной концентрации, достигающей 0,9 мкг/мл. Равновесные концентрации достигаются в течение 10-14 дней от начала лечения.
Более 90% препарата связывается белками плазмы. Тербинафин распределяется в разных тканях организма, объем распределения у здоровых составляет 200 л.
Выраженная липофильность тербинафина объясняет его накопление в жировой ткани и медленное высвобождение из нее, обусловливающее медленное выведение. Элиминация препарата трехфазная, после отмены препарата низкие концентрации сохраняются в плазме до 6, а при 12-недельном курсе лечения — и до 12 нед.
Тербинафин подвергается активной биотрансформации в печени, описано 15 его неактивных метаболитов. До 80% метаболитов выводится с мочой. Общий клиренс снижается при заболеваниях печени и почек. В связи с этим при клиренсе креатини-на менее 50 мл/мин рекомендуется коррекция дозы.
Тербинафин появляется в дистальных частях ногтевой пластинки в течение 3-18 нед (в среднем 7, с начала лечения. Более поздние данные говорят о том, что у свободного края ногтя препарат можно обнаружить уже через 1-2 нед (табл. 1). Согласно одним данным концентрация тербинафина в ногте не повышается в ходе лечения. Равновесные концентрации тербинафина в ногте составляют 250-550 нг/г. Согласно другим данным концентрации препарата возрастают, на 18-й неделе с начала 12-недельного курса, достигая 1010 нг/г, 6-недель-ного — 520 нг/г. Исследования продолжительности пребывания тербинафина в ногте также дают вари-абельные результаты. Ранние работы Finlay и соавт. показали, что максимальные концентрации тербинафина в ногте определяются на 12-й неделе с начала лечения, а после его отмены препарат обнаруживается в дистальных отделах ногтя не дольше 4-8 нед. Последние данные, тем не менее, указывают на постепенное повышение. Концентрации тербинафина (190-280 нг/г). превышающие МПК для дер-матофитов, сохраняются в ногте до 6 мес после отмены. Способность тербинафина накапливаться и сохраняться в ногте позволила разработать схему укороченной терапии, наиболее распространенную в настоящее время.

Способ назначения
При лечении онихомикозов, вызванных дермато-фитами, тербинафин применяют в дозе 250 мг в сутки. В последние годы тербинафин назначается короткими курсами: при инфекциях ногтей на руках на срок 6 нед (1,5 мес), при инфекциях ногтей на ногах на срок 12 нед (3 мес).
Детские дозы составляют: при массе тела до 20 кг 62,25 мг (половина 125 мг таблетки), до 40 кг 125 мг, более 40 кг полная доза. Опыт лечения детей терби-нафином ограничен.

Лекарственные взаимодействия
При назначении тербинафина следует учитывать его возможное взаимодействие с препаратами, ме-таболизируемыми печенью. Рифампицин снижает, а циметидин и терфенадин повышают концентрации тербинафина.

Побочные эффекты
Наиболее распространенные побочные эффекты при лечении тербинафином включают тошноту, ощущение переполнения или боль в животе, иногда снижение аппетита. Описаны потеря или изменения вкуса во время лечения. Помимо диспепсических явлений при лечении тербинафином может развиться крапивница. Токсические эффекты — ге-патотоксичность, агранулоцитоз, повреждения органа зрения и некоторые другие — встречаются очень редко. Не следует назначать тербинафин лицам с заболеваниями печени. При почечной недостаточности следует снизить дозу тербинафина на половину, если клиренс креатинина превышает 50 мл/мин.
Тербинафин не назначают беременным и кормящим матерям.

Фармакокинетические условия эффективности системной терапии
Эффективность этиотропной терапии каждого случая онихомикоза зависит от того, насколько высока будет концентрация противогрибкового средства в пораженных участках ногтя. Большая часть случаев онихомикоза относится к его подногтевой форме (дистально-латеральной или проксималь-ной), при которой возбудитель располагается не только в ногтевой пластинке, но и в ложе ногтя, пространстве между ним и пластинкой, иногда в матриксе. Ногтевая пластинка, состоящая из уплощенных слоев ороговевших кератиноцитов, а нередко — и более или менее толстый слой гиперкератоза под ней служат препятствием для проникновения местных антимикотиков в ногтевое ложе. Поэтому для значительной части случаев онихомикоза единственно приемлемым подходом к этиотропной монотерапии является назначение системных противогрибковых средств.
Говоря о системной терапии онихомикозов, нельзя забывать о том, что все системные антимикотики в отличие от местных в клинических условиях дают только фунгистатический эффект. Единовременной и радикальной элиминации возбудителя в ногте не происходит. Если какой-либо системный ан-тимикотик действительно оказывал бы фунгицид-ное действие, т.е. уничтожал бы гриба в ногте полностью, то продолжительность терапии онихомикозов стоп и кистей была бы одинаковой. Однако на практике этого не случается и схемы лечения онихомикозов стоп всегда продолжительнее схем для онихомикозов кистей. Более того, разница в продолжительности этих схем в целом соответствует разнице в скорости полного отрастания ногтевых пластинок на ногах и руках (2 : 1). Чем это обусловлено? Фунгистатический принцип системной терапии онихомикозов заключается в том, что противо-грибковый препарат назначается на то время, которое необходимо для отрастания здоровой ногтевой пластинки. В то время, когда антимикотик находится в ногте, рост гриба подавляется и ноготь, по мере роста, вытесняет грибковые клетки к своему свободному краю. Иными словами, равновесие или преимущество гриба в скорости роста в ногте, существовавшее до лечения, сменяется преимуществом в скорости роста самого ногтя на время лечения. Когда в ногте не остается жизнеспособных клеток гриба, лечение можно прекратить. Таким образом, грибковые инфекции ногтей пальцев ног, отрастающих в 2-3 раза медленнее, чем ногти пальцев рук, требуют схем системной терапии с продолжительностью, пропорциональной разнице во времени отрастания ногтя.
Какие фармакокинетические параметры определяют эффективность фунгистатической по характеру системной терапии онихомикоза? Опираясь на изложенное выше, можно выделить два основных параметра: 1) способность накапливаться в пораженных частях ногтя в достаточной для подавления роста гриба концентрации; 2) способность поддерживать эту концентрацию или ее эффект на время, необходимое для отрастания здорового ногтя.
Эти параметры зависят в основном от двух фар-макокинетических характеристик препарата: его распределения в ткани ногтя и его аффинитету (сродству) к его роговым структурам. Эти характеристики упрощенно являются производными гид-рофильности/липофильности и кератинофильно-сти любого препарата соответственно.

Ноготь как мишень для системных антимикотиков
При онихомикозе конечной целью маршрута системных антимикотиков в крови является ногтевая пластинка, при дерматомикозе — эпидермис. В роговой слой системные антимикотики проникают тремя путями — при пассивной диффузии из крови и внедрении в кератиноциты базального слоя, или выведении с секретом потовых и сальных желез. Липофильные средства (из современных — тербинафин, итраконазол) поступают в кожу преимущественно с секретом сальных желез и практически не обнаруживаются в секрете потовых желез. Липофильные средства накапливаются в коже и медленно выводятся из нее. Гидрофильные средства имеют противоположные характеристики. Через базаль-ный слой проникают все препараты, и гидрофильные, и липофильные.
Особенности фармакокинетики в ногте во многом обусловливаются тем, что ногтевая пластинка в 10 раз толще рогового слоя кожи и содержит менше липидов. Выделяют 2 пути проникновения системных средств в ногтевую пластинку. Первый -«быстрый» — проходит через ногтевое ложе, лежащее между пластинкой и сетью кровеносных сосудов под ложем. Гиперкератотические массы и полости, лежащие между пластинкой и ложем при под-ногтевом типе онихомикоза, являются основным препятствием антимикотиков на «быстром» пути.
Второй путь, «медленный», проходит через мат-рикс ногтя. Системные препараты внедряются в ке-ратиноциты матрикса так же, как и в клетки базаль-ного слоя кожи, и попадают в ногтевую пластинку по мере ее образования из матрикса. Гипотетическое средство, которое попадало бы в пластинку только по «медленному» пути, оказалось бы у свободного края ногтя только тогда, когда пластинка полностью отрастет (на ногтях стоп это время составляет до 18 мес). На практике этого не происходит, поскольку все препараты могут проникать в ногтевую пластинку по обоим путям. Кинетика ли-пофильных средств в ногте во многом определяется «медленным» путем.
Преимущество «медленного» пути заключается в том, что антимикотики поступают в ногтевую пластинку равномерно, по всему ее сечению, и остаются в ней на все время ее продвижения к дистальному концу. Иными словами, отрастает новая ногтевая пластинка, изначально пропитанная антимикоти-ком. Такие факторы, как подногтевой гиперкератоз и расслоение ногтевой пластинки, будут оказывать меньшее сопротивление, поскольку препарат, идущий по «медленному» пути, внедряется сразу во все слои пластинки и ложа.
Кератинофильные препараты, прочно и надолго связывающиеся с роговыми структурами, используют преимущества «медленного» пути в полной мере. Они накапливаются в матриксе, где создаются их очень высокие концентрации, возрастающие в ходе продолжительной терапии. После отмены препарата эти концентрации сохраняются в зависимости от степени его кератинофильности. Этим обусловливается долгое сохранение терапевтических концентраций современных антимикотиков в ногтевой пластинке.

Выбор препарата
Немаловажным критерием, определяющим выбор системного препарата, является спектр его действия. В спектр действия должны попадать грибы, выделенные из пораженных ногтей. Поэтому этиология онихомикоза, по данным культурального исследования, должна быть известна врачу. Если этиология неизвестна или выделено несколько грибов, назначают препарат широкого спектра, включающий и дерматофиты, и грибы рода Candida, и плесневые недерматофитные грибы.
При известной этиологии выбор препарата определяется видом выделенного в культуре гриба. При онихомикозе, вызванном только дерматофитами (которые встречаются в подавляющем большинстве случаев), назначают препараты тербинафин и гризеофульвин. При онихомикозе, вызванном грибами Candida и при кандидной паронихии назначают флуконазол, итраконазол или кетоконазол.
При онихомикозе, вызванном плесневыми грибами недерматофитами, назначают итраконазол.
Вторым важным критерием считается клиническая форма онихомикоза, тяжесть и локализация поражения, определяемые в индексе КИТОС. При лечении грибковых инфекций, поражающих ногти на ногах, с выраженным гиперкератозом, вовлечением матрикса, требуется продолжительное лечение. В этих случаях назначение гризеофульвина или кето-коназола часто оказывается неэффективным и небезопасным в плане возникновения побочных и токсических эффектов. Поэтому при онихомико-зах пальцев ног препаратами выбора являются итраконазол и тербинафин. По нашим данным, итраконазол и тербинафин в монотерапии отличаются высокой эффективностью при значениях клинического индекса в диапазоне 3-4, а единого индекса КИОТОС- 12-16.
Если все же приходится назначать гризеофульвин и кетоконазол, то системное лечение ими лучше сочетать с местной терапией противогрибковыми средствами, удалением пораженной ногтевой пластинки. Это повысит эффективность лечения и поможет сократить его продолжительность.
Третьим существенным критерием является безопасность лечения, риск возникновения побочных и токсических эффектов. Вопросы безопасности будут рассмотрены ниже.

Продолжительность лечения
Продолжительность лечения онихомикозов зависит от скорости роста ногтя. Скорость роста определяется локализацией (ногти на ногах растут медленнее), возрастом больного и сопутствующими заболеваниями — у пожилых и ослабленных пациентов, лиц с хроническими системными заболеваниями или предшествовавшей патологией ногтей рост идет медленнее.
В среднем здоровые ногти на руках отрастают заново за 4-12 мес, на ногах за 12-18 мес, что учитывается в ростовой составляющей индекса КИОТОС (табл. 4). Эти сроки определяют продолжительность лечения гризеофульвином и кетоконазолом. При ежедневном назначении этих препаратов по стандартной схеме продолжительность лечения в месяцах точно соответствует значениям единого индекса КИОТОС. Его значения не должны -превышать 12.
Тербинафин и итраконазол способны накапливаться в ногте и задерживаться в нем на долгое время после отмены лечения. Это позволяет сокращать срок лечения, применяя короткие курсы, схемы ин-термиттирующей и пульс-терапии. Однако рекомендованная для таких схем продолжительность лечения является лишь ориентировочной и в ряде случаев, при поражении ногтей на ногах, с выраженным гиперкератозом или дистрофическими явлениями, лечение приходится продлевать.

Схема и продолжительность лечения подбираются в зависимости от полученного значения индекса КИ-ТОС (табл. 5).

Схемы назначения препаратов
Существующие схемы назначения системных препаратов при онихомикозе включают четыре разновидности (см. рисунок).
1. Стандартная (продолжительная, или последовательная) схема, предусматривающая каждодневный прием обычной дозы препарата в течение всего периода лечения. Продолжительность лечения соответствует времени отрастания ногтевой пластинки. По стандартной схеме может назначаться любой из системных препаратов.
2. Укороченная схема, в которой срок лечения короче времени отрастания ногтя. Лечение проводится обычными или увеличенными дозами. По этой схеме могут применяться итраконазол и тербина-фин, способные долгое время задерживаться в ногтях после прекращения лечения.
3. Интермиттирующая, или прерывистая, схема предусматривает назначение обычной или увеличенной дозы препарата несколькими короткими курсами. Интервалы между этими курсами равны продолжительности самих курсов, например недельный курс с недельным интервалом. По такой схеме могут применяться итраконазол и тербина-фин, накапливающиеся и надолго задерживающиеся в ногтях, а в принципе — все липофильные препараты. Прерывистая схема пока не получила широкого признания.
4. Схема пульс-терапии. По этой схеме увеличенную дозу препарата назначают короткими курсами с интервалами, превышающими длительность самих курсов.
Наиболее распространенные, использующиеся во всем мире схемы назначения препаратов приведены в табл. 6.
Преимуществом схем короткой, прерывистой и пульс-терапии является их безопасность в отношении побочных и токсических эффектов, и удобство для пациента, при сохранении высокой эффективности. Однако стандартная схема лечения любым из препаратов дает статистически лучшие показатели излеченности.