К.Ю. Морхов, В.В. Кузнецов, С.А. Тюляндин, А.И. Лебедев, Т.И. Захарова
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина
Рак шейки матки (РШМ) занимает 4-ое по заболеваемости и 7-ое ранговое место в структуре смертности от всех онкологических заболеваний. Ежегодно в России выявляется около 12000 новых случаев плоскоклеточного рака шейки матки. Более того, у 40% больных заболевание диагностируется в III-IV стадиях (1).
Лучевая терапия (ЛТ), наряу с хирургическим вмешательством, всегда считалась наиболее эффективным методом лечения больных местно-распространенным РШМ (2,3). Посредством ЛТ в настоящее время излечивается 65% больных РШМ I-III стадий. Прогрессирование болезни в области малого таза является наиболее частой причиной смерти больных с параметральными инфильтратами и метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов. Проведение ЛТ с использованием повышенных доз облучения ведет к уменьшению частоты местного рецидивирования, но лучевое повреждение тканей и органов малого таза лимитирует дальнейшее увеличение дозы.
Перспективным подходом к повышению эффективности лечения больных РШМ является внедрение в клиническую практику химиотерапии (ХТ) в сочетании с ЛТ и/или хирургическим лечением. Подобный подход имеет ряд теоретических обоснований (4). Противоопухолевые препараты усиливают лучевое повреждение опухолевых клеток за счет нарушения механизма репарации ДНК, синхронизации вступления опухолевых клеток в фазы клеточного цикла, наиболее чувствительные к лучевому повреждению, уменьшения числа опухолевых клеток, находящихся в фазе покоя, и способности девитализировать резистентные к облучению опухолевые клетки, находящиеся в гипоксии.
Кроме того, сами противоопухолевые препараты обладают цитотоксическим эффектом не только в отношении первичной опухоли и регионарных метастазов, но и способны воздействовать на отдаленные метастазы. Опухоль может быть более химиочувствительной перед ЛТ или операцией, и уменьшение объема опухоли за счет ХТ будет увеличивать эффективность ЛТ или способствовать повышению возможности удаления опухоли. Использование неоадьювантной ХТ снижает риск интраоперационной диссеминации опухолевых клеток (5).
Химиолучевое лечение.
Исследование Rose и соавт. (1999), посвящено лечению 526 больных РШМ IIB, III, IVA стадий, которым проводилась ЛТ с одновременным назначением гидроксимочевины (Гидреа) 3 г/м2 2 раза в неделю в течение 6 недель (1 группа), либо цисплатина в дозе 40 мг/м2 еженедельно в течение 6 недель (2 группа), либо комбинации цисплатина 50мг/м2 1 и 29 дни, 5-фторурацила 4 г/м2 в/в инфузия в течение 96 часов 1 и 29 дни и гидроксимочевины 2 г/м2 внутрь 2 раза в неделю в течение 6 недель (3 группа) (6). Дистанционная ЛТ проводилась до суммарной дозы 40,8 Гр или 51 Гр с последующим проведением через 3 недели брахитерапии в дозе 40 Гр при стадии IIB или 30 Гр при стадии III-IVA. Таким образом, суммарная очаговая доза на точку А составила 81 Гр, на точку В — 55-60 Гр.
Двухлетняя безрецидивная выживаемость была значительно выше в группах больных, получавших цисплатин (65,5%), по сравнению с группой больных, получавших гидроксимочевину (47%). Относительный риск смерти больных, получавших только цисплатин или его комбинации с другими препаратами, составил 0,61 и 0,58 соответственно (риск смерти в группе больных, получавших гидроксимочевину, был принят за 1), т.е. был уменьшен на 39% и 42% (таблица 1). Принимая во внимание меньшую токсичность и простоту введения цисплатина по сравнению с комбинацией цисплатин/5-фторурацил/гидроксимочевина, следует отдать предпочтение первой схеме химиолучевого лечения (ХЛЛ).
В исследование Morris et al. (1999) были включены 388 больных РШМ в стадии IB-IV, которым проводилась дистанционная ЛТ на область малого таза до суммарной очаговой дозы 45 Гр, и через 2 недели после ее окончания — брахитерапия. Суммарная доза облучения от сочетанной ЛТ на точку А составляла 85 Гр (7). ЛТ была проведена 193 больным, а 195 пациенток одновременно получали ХТ цисплатином в дозе 75 мг/м2 1 день и 5-фторурацилом в дозе 4000 мг/м2 постоянная в/в инфузия с 1 по 5 дни. Подобный курс ХТ повторяли на 22 день и затем еще один курс ХТ одновременно с проведением брахитерапии. 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 40% и 67% в группе ЛТ и ХЛЛ соответственно, 5-летняя общая выживаемость 58% и 73% соответственно (р=0,004). Проведение ХТ значительно уменьшило частоту развития отдаленных метастазов (13% по сравнению с 33% в группе ЛТ) и снизило риск смерти больных РШМ на 48% по сравнению с ЛТ. Токсичность сочетания двух лечебных методов была умеренной.
В исследовании Keys и соавт. (1999) больные РШМ Ib стадии на первом этапе получали либо ЛТ, либо ЛТ совместно с введением цисплатина (8). Суммарная доза облучения на первичную опухоль составляла 75 Гр., на зоны регионарного метастазирования — 55Гр. Цисплатин в дозе 40 мг/м2 вводили ежедневно в течение 6 недель на протяжении всего курса ЛТ. В исследование были включены 183 больных, которые получали химиолучевое лечение (ХЛЛ) и 186 пациенток, которым проводили только ЛТ. Совместное назначение ЛТ и цитостатиков удовлетворительно переносилось больными и значительно уменьшило частоту местного рецидивирования (16% по сравнению с 39% в группе ЛТ), что привело к значительному увеличению продолжительности жизни. Показатели 3-летней выживаемости в группе ХЛЛ и ЛТ соответственно составили 84% и 74% (р=0,008). Совместное применение облучения и цитостатиков уменьшило риск смерти от РШМ на 46% (таблица 1).
Таким образом, представленные данные свидетельствуют о целесообразности совместного назначения ЛТ и ХТ у больных местно-распространенным РШМ. Трудно сказать, какой режим ХТ должен быть рекомендован. Независимо от использованных цитостатиков, ХЛЛ уменьшало риск смертности на 40% и более по сравнению с контрольной группой. Очевидно, что гидроксимочевина значительно уступает цисплатину и его комбинациям с другими цитостатиками в потенцировании эффекта облучения. В связи с отсутствием данных рандомизированных исследований о преимуществе какой-либо лекарственной комбинации для лечения этой группы больных может быть рекомендовано еженедельное введение цисплатина в дозе 40-50 мг/м2 как наименее токсичный режим.
Таблица 1.
Результаты рандомизированных исследований по совместному применению ХТ и ЛТ у больных РШМ.
| Автор, год | Стадия FIGO | Колич. больных | Лечение | Относительный риск смерти |
|---|---|---|---|---|
| Rose et al. (1999) | IIB-IVA | 192 192 191 | ЛТ + Гидреа ЛТ + DDP еженедельно ЛТ+DDP+5ФУ+Гидреа | 1 0,61 0,58 |
| Morris et al. (1999) | IB-IVA | 193 193 | ЛТ ЛТ + DDP + 5ФУ | 1 0,52 |
| Keys et al. (1999) | IB | 186 183 | ЛТ ЛТ+DDP еженедельно | 1 0,54 |
Предоперационная ХТ с последующим хирургическим лечением.
Данные об эффективности предоперационной ХТ были многообещающими с самого начала исследований. В конце 1980-х годов несколько групп исследователей из разных стран мира (Аргентина, Австралия, Корея и Италия) представили предварительные результаты применения платиносодержащих комбинаций у пациенток с местно-распространенными формами РШМ Ib2-IIIb стадий. Наблюдаемый и оцениваемый «опухолевый ответ», коррелирующий с клиническими данными, отмечен у 66,6%-89% больных. При гистологическом исследовании наиболее выраженная регрессия наблюдалась в опухоли на влагалищной манжетке, затем на шейке матки и в параметриях. Хотя общий, гистологически доказанный уровень полных регрессий был достаточно низок (от 0% до 13%), частота обнаружения метастазов в лимфатические узлы после операции у данной группы больных отмечена в 8%-33% случаев по сравнению с 40%-80% в группах больных, не получавших неоадъювантную химиотерапию (НАХТ).
Учитывая, что агрессивность лимфодиссекции не может быть одинаковой при всех стадиях заболевания, эти находки все-таки предполагают, что ХТ может оказывать влияние на лимфогенные метастазы так же, как и на первичную опухоль. Если это действительно так, то у больных с параметральными инфильтратами можно удалять потенциально резистентные очаги и, тем самым, улучшить безрецидивную выживаемость. Однако необходимо провести рандомизированные исследования для подтверждения этой безусловно заслуживающей внимания гипотезы.
В таблице 2 приведены результаты НАХТ РШМ Ib-IVa стадий, которые содержат полные данные о клиническом и гистологическом эффекте лекарственного лечения.
Интересный факт состоит в том, что достижение клинически полной регрессии первичной опухоли шейки матки является важным фактором в прогнозировании метастатического поражения регионарных лимфоузлов. Иначе говоря, метастазы в лимфатические узлы были обнаружены только у больных, не имеющих полной регрессии первичной опухоли после неоадьювантной химиотерапии (НАХТ). Многофакторный анализ, проведенный Benedetti-Panici et al. (9) показали, что ответ на неоадъювантную химиотерапию может служить новым независимым прогностическим фактором выживаемости, следующим за клинической стадией, размером опухоли и вовлечением параметриев. Вопрос о том, может ли снижение частоты метастатического поражения лимфатических узлов отражаться на улучшении выживаемости может быть разрешен путем проведения рандомизированных исследований.
Namkoong et al. (1995) наблюдали 92 пациентки с местно-распространенным РШМ Ib, IIa и IIb стадий. Длительность наблюдения составила 4 года. Комбинированное лечение заключалось в проведении предоперационной химиотерапии (винбластин/блеомицин/цисплатин каждые 3 недели от 2 до 5 курсов) с последующей радикальной операцией. Контрольную группу составили 138 пациенток, которые были подвергнуты только радикальной операции. Частота метастазов в лимфатические узлы была меньше в группе больных, получивших НАХТ, по сравнению с группой больных, подвергшихся только оперативному вмешательству (17% против 34%, p=0.005). Частота рецидивов заболевания в группе больных, которым проводилась НАХТ, оказалась равной: 18,5% против 35,5% (р=0.004), а безрецидивный период был более длительным (р=0.0067).
В исследовании Serur et al. (1997) больным Ib2 стадией РШМ (опухоль более 4 см в диаметре) были проведены 3 курса НАХТ (по схеме PVB) с последующей радикальной гистерэктомией (n=20), контрольную группу составили больные, подвергнутые только хирургическому лечению (n=32). Диаметр первичной опухоли в группе НАХТ был значительно больше. Процент больных, получивших послеоперационную адъювантную лучевую или химиотерапию, в обеих группах был одинаков (65% и 63% соответственно). При гистологическом исследовании обнаружено, что количество метастазов в лимфоузлы меньше в группе НАХТ (10% против 37,5%). Кроме того, реже наблюдались опухолевые эмболы в сосудах, не диагностированные параметральные инфильтраты и глубина инвазии опухоли более 75%. Хотя НАХТ были подвергнуты больные РШМ с более массивными опухолями, 5-летняя выживаемость в этой группе больных составила 80% против 68,7% в контрольной (р=0.162).
Таблица 2.
Результаты неоадьювантной ХТ РШМ.
| Авторы, год | Кол-во б-х | Стадия (FIGO) | Схемы ХТ и число курсов | Частота полных эффектов (%) | Оператив- ная актив- ность (%) | Гистоло- гически полный эффект (%) | Частота лимфоген- ных мета- стазов (%) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Benedetty- Pancini (1991) | 26 | Ib-III | PB x 1 | 88 (19) | 81 | 5 (19) | 2 (9,5) |
| Benedetty-Pancini (1994) | 75 | Ib-III | PBM x 3 | 83 (15) | 83 | 10 (13) | 5 (24) |
| Dottino (1994) | 28 | Ib-IVA | BOMP x 1 | 100 (35) | 100 | 4 (14) | 9 (32) |
| Fontanelli (1992) | 27 | Ib-IIb | PB x 1 | 78 (11) | 96 | 1 (7) | 4 (15) |
| Chang (1992) | 33 | Ib-IIa | VBP x 2-3 | 85 (24) | 100 | 2 (6) | 6 (18) |
| Eddy (1995) | 34 | Ib | VP x 3 | 82 (6) | 94 | 0 (0) | 8 (25) |
| Total | 223 | Ib-IVA | 80 (17) | 91 | 22 (10) | 44 (22) |
PB = цисплатин, блеомицин;
РВМ = цисплатин, блеомицин, метотрексат;
ВОМР = блеомицин, винкристин, митомицин С, цисплатин;
VBP = винкристин, блеомицин, цисплатин;
VP = винкристин, цисплатин.
Целью проведенного нами исследования является изучение возможностей оптимизации методов лечения больных местно-распространенными формами рака шейки матки. Реальные возможности в направлении улучшения отдаленных результатов лечения этой категории больных, на наш взгляд, скрыты в неоадъювантной химиотерапии. Мы располагаем опытом комплексного лечения 27 больных T2bN0M0 и T2bN1M0 стадий рака шейки матки (IIb-IIIb стадии по классификации FIGO).
На I этапе всем больным проведено химиолучевое лечение, которое начиналось с лекарственной терапии (цисплатин 100 мг/м2 в/в капельно в 1 день с предварительной гипергидратацией, блеомицин 15 мг в/в в 1,3,5,8 дни, 5-фторурацил 450 мг/м2 в/в в 1 и 8 дни, циклофосфан 400 мг в/в в 1,3,5,8 дни — 2 курса с трехнедельным перерывом); на II этапе (через 3 недели после окончания химиотерапии) — лучевая терапия, СОД на первичную опухоль и зоны регионарного метастазирования 30-40 Гр; на III этапе выполнялась радикальная операция и, при необходимости, вновь лучевая терапия до индивидуально запланированных терапевтических доз. Контрольную группу составили 33 пациентки с местно-распространенным раком шейки матки (T2bN0-1M0 стадий), которые на I этапе получили предоперационную лучевую терапию СОД на первичную опухоль и зоны регионарного метастазирования 30-40 Гр. На II этапе выполнялась радикальная операция и, на III этапе, вновь лучевая терапия до индивидуально запланированных терапевтических доз.
Средний возраст больных в основной группе составил 44 года, в контрольной группе — 41 год. Распределение по стадиям представлено следующим образом: IIb стадия — 21 больная (77,8%), IIIb стадия — 6 больных (22,2%) в основной группе против 24 больных (72,7%) и 9 больных (27,3%) соответственно в контрольной группе. В основной группе 1 пациентка (3,7%) умерла в процессе лечения от интеркурентного заболевания; 3 пациенткам (11,1%) операция не выполнялась ввиду недостаточного клинического эффекта от I и II этапов лечения, им проведено химиолучевое лечение. Таким образом, лечение в полном объеме получили 23 больные основной группы. Среди них стадия T2bN1M0 представлена в 6 наблюдениях (26,1%), стадия T2bN0M0 — у 17 больных (73,9%), в контрольной группе — 9 (27,3%) и 24 (72,7%) соответственно.
Регрессия и лечебный патоморфоз опухоли установлены у всех 23 оперированных больных основной группы и у 33 больных контрольной группы на основании гистологического исследования операционных препаратов. Полная регрессия первичной опухоли отмечена у 7 больных (26%) основной группы и у 6 больных (18,2%) контрольной группы, частичная регрессия (более 50%) — у 10 больных (37%) и 9 больных (27,3%) соответственно, уменьшение опухоли менее 50% — у 5 больных (18,5%) и 12 больных (36,3%) соответственно, без признаков патоморфоза — 1 больная (3,7%) и 6 больных (18,2%) соответственно. Полная регрессия метастазов в лимфоузлы наблюдалась у 1 больной (16,7%) основной группы и 1 больной (11,1%) контрольной группы, более 50% — у 2 (33,3%) и 1 (11,1%) больной соответственно, менее 50% — у 1(16,7) и 1 (11,1%) больной соответственно, без признаков патоморфоза — у 2 (33,3%) и у 6 (66,7%) больных соответственно.
Больным основной группы, у которых отмечена полная регрессия опухоли, послеоперационная лучевая терапия не проводилась. Осложнения, связанные с лечением, представлены в таблице 4.
Таблица 4.
Осложнения, возникшие у больных в процессе лечения.
| Вид осложнения | Основная группа | Контрольная группа | ||
|---|---|---|---|---|
| Химиолучевое лечение (n=27) | Лучевая терапия (n=33) | |||
| Тошнота | 17 (63%) | 1 (3%) | ||
| Рвота * | 13 (48,1%) | 1 ст. — 6 (22,2%) 2 ст. — 7 (25,9%) | — | |
| Лейкопения * | 27 (100%) | 1 ст. — 20 (74%) 2 ст. — 7 (26%) | 33 (100%) | 1 ст. -11 (33,3%) 2 ст. -21 (63,6%) 3 ст. — 1 (3%) |
| Рексит | — | 3 (9,1%) | ||
| Цистит | 1 (3,7%) | 4 (12,1%) | ||
| Энтероколит | 1 (3,7%) | 3 (9,1%) | ||
| Хирургическое лечение (n=23) | Хирургическое лечение (n=33) | |||
| Свищи | Ректовагинальный — 1 (4,3%) | Мочепузырно-вагинальный — 1 (3%) | ||
| Кишечная непроходимость | 1 (4,3%) | 1 (3%) | ||
| Гипо- и атония мочевого пузыря | 6 (26,1%) | 1 (3%) | ||
| Травма мочеточника | — | 1 (3%) | ||
| П/о гематома | 2 (8,7%) | — | ||
* — по шкале токсичности NCI-EORTC
Таким образом, представленные данные свидетельствуют о целесообразности включения неоадьювантной химиотерапии в схему рутинного лечения больных местно-распространенными формами рака шейки матки.
Список литературы:
1. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., Бармина Н.М. Состояние онкологической помощи населению стран СНГ в 1996 году. Москва, РОНЦ РАМН, 1997.
2. Thipgen T, Vance RB, Khansur T. Carcinoma of the uterine cervix: current status and future directions. Semin Oncol 1994; v.21(2) (suppl 2): 43-54.
3. Minagawa Y, Kigawa J, Itamochi H. The outcome of radiation therapy in elderly patients with advanced cervical cancer. Int J Gyn and Obst 58(1997) 305-309.
4. Rose PG. Locally advanced cervical carcinoma: the role of chemoradiation. Semin Oncol 1994, v.21 (1): 47-53.
5. Verschraeegen C. Hematology / Oncology clinics of North America 1999 v.13 ?1 290-303.
6. Rose PG, Bundy BN, Watkins EB et al. Concurrent cisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer. N Engl J Med 1999; 340: 1144-1153.
7. Morris M, Eifel PJ, Lu J et al. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation fr high-risk cervical cancer. N Engl J Med 1999; 340: 1175-1178.
8. Keys HM, Bundy BN, Stehman FB et al. Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage Ib cervical carcinoma. N Engl J Med 1999; 340; 1154-1161.
9. Benedetti-Panici P, Greggi S, Scambia G, et al: UCSC experience on neoadjuvant chemotherapy (NACT) & radical surgery (RS) in locally advanced cervical cancer (LACC): Multivariate analysis of prognostic factors Gynecol Oncol 41:212, 1994.