Герман П. Г. Шнейдер
Взгляд Международного Общества по проблемам менопаузы на “Инициативу во имя здоровья женщины”
Состояние вопроса/Введение
На пресс-конференции в National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) (Национальный Институт сердца, легких и крови) в Вашингтоне, состоявшейся 9 июля 2002 года, его директор Клод Лефан в своей приветственной речи рассказал о той части исследования Women’s Health Initiative (WHI) (Инициатива во имя здоровья женщины), которая касалась использования комбинированной заместительной гормонотерапии с применением эстрогена и прогестина. Указанное клиническое исследование было предпринято с целью изучения эффективности эстроген-гестагенной терапии в профилактике болезни сердца и переломов бедра, а также определения риска развития рака молочной железы и толстого кишечника, связанного с гормональным лечением. Исследование было досрочно прекращено в связи с повышением риска инвазивного рака груди и получением данных, свидетельствующих о том, что в целом риск, связанный с лечением, превышает пользу от него.
С самого начала, то есть с 1991 года, WHI считалось одним из важнейших и, безусловно, одним из самых крупных исследований в области профилактики из когда-либо проводившихся. В центре внимания WHI были стратегии, позволяющие предупредить развитие болезни сердца, рака молочной железы и колоректального рака и остеопороза у женщин после наступления менопаузы. Исследование проводилось в тесном сотрудничестве с National Cancer Institute (Национальный институт рака), National Institute of Arthritis and Musculo-Skeletal and Skin Diseases (Национальный институт артрита и болезней скелетно-мышечной системы и кожи), National Institute of Aging (Национальный институт старения) и Office of Research on Women’s Health (Центр исследований по проблемам здоровья женщины).
Исполняющий обязанности директора WHI в NHLBI Жак Россу, сославшись на оригинальную статью под названием “Риск и польза от применения эстроген-гестагенной терапии у женщин в постменопаузе”1, указал на то, что результаты, о которых он собирается доложить, чрезвычайно важны для женщин. Решение о приеме гормональных препаратов после наступления климакса или отказ от них, возможно, является одним из самых важных решений, которые приходится принимать женщине. Хотя еще многое предстоит выяснить, некоторые рекомендации на основе результатов WHI можно дать уже сегодня.
Основной целью исследования WHI было оценить пользу и риск от применения наиболее распространенного в США режима комбинированной гормонотерапии. При этом в первую очередь оценивали эффект лечения с точки зрения предупреждения ишемической болезни сердца. План исследования разрабатывался в 1991-92 годах, набор участниц начали в 1993 году. Всего было отобрано 16608 женщин в постменопаузе в возрасте от 50 до 79 лет с интактной маткой, добровольно согласившихся на участие в исследовании. Отбор проводили в 40 клинических центрах на территории США. Участницы принимали либо конъюгированные эстрогены (КЭ) по 0,625 мг в сочетании с медроксипрогестероном ацетатом (МПА) по 2,5 мг ежедневно по непрерывной схеме (8506) либо плацебо (8102 женщины). Через некоторое время значительное число женщин престали принимать лекарства (42% в группе КЭ/МПА и 38% в группе плацебо). Третью группу испытуемых составили 10739 женщин с удаленной маткой, которые принимали только КЭ по 0,625 мг (без прогестина).
На всем протяжении исследования особое внимание уделялось контролю и обеспечению безопасности участниц и их информированию о возможных рисках, связанных с лечением. За ходом исследования наблюдал независимый Совет по контролю за результатами и безопасностью (Data and Safety Monitoring Board, DSMB). В состав Совета вошли 12 человек, назначенные NHLBI и являющиесяся высококвалифицированными специалистами по клиническим испытаниям, статистике, этике и в областях медицины, имеющих отношение к данному исследованию.
Совет собирался каждые 6 месяцев для рассмотрения новых результатов. Данные интерпретировали по заранее разработанному специальному плану. При разработке плана исходили из необходимости получения четкого ответа на главные вопросы относительно роли исследуемого режима гормонотерапии в профилактике болезни сердца и развитии рака молочной железы. Параллельно оценивали другие потенциально важные эффекты лечения КЭ/МПА. Так, определяли влияние терапии на частоту переломов бедра, легочной эмболии, инсультов, рака эндометрия и колоректального рака. Полученные результаты подвергались критической оценке путем сопоставления их с результатами других исследований ЗГТ, в частности, Collaborative Analysis on Hormonal Factors in Breast Cancer2 и HERS3.
Для оценки соотношения риск-польза Совет использовал так называемый “общий показатель”, определяемый в ходе многократной тестовой процедуры, впервые описанной О’Брайеном и Флемингом4. План мониторинга предусматривал ряд возможных сценариев и предписывал Совету, как оценивать данные в том или ином случае. В случае положительного результата по одному из аспектов исследования, например, по предупреждению болезни сердца, при благоприятном общем показателе Совет мог бы рассмотреть возможность прекращения исследования, поскольку польза от применения гормонотерапии стала бы очевидной. Однако, на деле получилось иначе. В группе КЭ/МПА было отмечено повышение риска инвазивного рака молочной железы (относительный риск 1,26; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,00-1,51). В результате общий показатель указал на то, что лечение несет с собой больше риска, чем пользы (общий показатель 1,15; 95% ДИ 1,03-1,08). Решение о прекращении исследования было принято в среднем после 5,2 лет наблюдений, когда реальный показатель риска развития рака молочной железы достиг уровня, установленного при планировании эксперимента.
Безусловно, такое объемное по своим задачам и обширное исследование не может быть абсолютно совершенным. Тем не менее, мы считаем необходимым высказать свои замечания по поводу планирования эксперимента в исследовании WHI и интерпретации полученных в его ходе результатов. Критерии, по которым отбирали испытуемых, не отражали стандартную клиническую практику отбора кандидаток для ЗГТ. Несмотря на то, что план исследования разрабатывался видными специалистами в области статистики, эпидемиологии и клинических исследований, клиническим критериям отбора испытуемых не было уделено должного внимания. В результате выборка не была в достаточной степени репрезентативной и не соответствовала тому контингенту женщин, для которых обычно рассматривается возможность назначения ЗГТ. Авторы WHI сообщают, что в исследование включали “здоровых женщин в постменопаузе”. Однако, при включении в исследование не учитывались такие показатели, как наличие тяжелой гипертонии с артериальным давлением выше 200/105 мм рт.ст., перенесенные ранее переломы, связанных с остеопорозом, рак молочной железы в прошлом, включая локализованные и инвазивные формы рака или маммограммы с отклонениями от нормы, а также проявления сердечно-сосудистых заболеваний ранее, чем за 6 месяцев до начала исследования. Возраст испытуемых варьировал от 50 до 79 лет (в среднем 63,3 года). Из них 33% были в возрасте 50-59 лет, 45% в возрасте 60-69 лет и 21% в возрасте 70-79 лет. Таким образом, 66% участниц были старше 60 лет и 21% старше 70 лет. При этом 2/3 из них гормонотерапия была назначена впервые. Такой сдвиг в сторону пожилых женщин, впервые принимающих препараты половых гормонов, при отборе испытуемых ведет к искажению результатов и умалению положительных эффектов ЗГТ в связи с ростом частоты сердечно-сосудистых, тромбоэмболических и неопластических отклонений с возрастом. В относительно большой популяции женщин такого возрастного состава наиболее вероятен атеросклероз. Данные исследования подтверждают это предположение. Действительно, инфаркт миокарда был отмечен в анамнезе у 1,7%, инсульт у 0,8%, тромбоэмболические явления у 0,9%, шунтирование коронарной артерии и чрезкожная коронарная реваскуляризация у 1,3%, транзиторные ишемические приступы у 2,8%, диабет у 4,4%, гипертония у 36% и гиперхолистеринемия у 12,7%. Всего 6,9% женщин принимали статины и 19% аспирин. У 16% женщин в семейном анамнезе был рак молочной железы, а 10% никогда не рожали. В соответствии с моделью Гейла5, у таких женщин риск рака молочной железы через 5 лет составляет от 1 до 2%.
КОММЕТАРИЙ
Статистика
Необходимо отметить, что в группе ЗГТ исследование в значительной степени не было слепым, главным образом, по причине возобновления кровотечений. Разница между группами была существенной. В группе ЗГТ испытуемым было известно, что именно они принимают, в 40,5% случаев, в то время как в группе плацебо только в 6,8%. Такая разница может постепенно свести на нет все преимущества исследования, первоначально планируемого как рандомизированное и двойное слепое, превращая его в неконтролируемое обсервационное исследование. Невозможность сохранения тайны приводит к искажению результатов, связанных с лишней информированностью, которая сама по себе может объяснить большинство, если не все, значимые результаты исследования. К сожалению, авторам не удалось “очистить” полученные ими результаты от влияния фактора нарушения принципа “слепого” метода, а также эффекта высокой частоты выбытия из исследования и других искажающих факторов.
Хотя при многократном сравнении родственных результатов не требуется проведения корректировки на повторные испытания, такая корректировка необходима, если речь идет о несвязанных между собой результатах, например, по раку молочной железы и коронарной болезни сердца. Не проведение корректировки на повторные испытания по теории вероятности ведет к получению в среднем одного ложного положительного результата на каждые 20 опытов при 5% уровне значимости. В рассматриваемом исследовании определяли семь несвязанных между собой результатов не менее 10 раз каждые 6 месяцев, т.е. было проведено по меньшей мере 70 сравнений. После проведения корректировки на повторные испытания количество “значимых” результатов резко сократилось, а показатель повышения риска рака молочной железы в группе ЗГТ опустился ниже уровня значимости. Выбор авторами одностороннего критерия для оценки гипотезы о неблагоприятном влиянии ЗГТ на сердечно-сосудистый риск становится понятным только в том случае, если допустить, что они определились с методикой статистического анализа позже, уже после того, как стали известны результаты.
Рак молочной железы
По частоте локализованного рака молочной железы разницы между группами ЗГТ и плацебо не отмечено. В то же время, относительный риск инвазивного рака груди в группе ЗГТ составил 1,26 при номинальном 95% ДИ 1,00-1,59 и откорректированном 95% ДИ 0,83-1,92. Повышения риска не наблюдалось в течение 4 лет лечения. Расчетный показатель абсолютного риска в группе КЭ/МПА составил 3,8 случаев на 1000 женщин в год, в группе плацебо — 3,0 случаев. У женщин, принимавших препараты половых гормонов до включения в исследование (26% участниц), вероятность возникновения рака груди была выше. Среди женщин, не принимавших ранее гормоны (74% испытуемых), риск этого заболевания не изменился (относительный риск 1,06).
Данные предыдущих исследований показывают, что в группе ЗГТ можно было ожидать большей частоты рака молочной железы. Проведенный в 1997 году повторный анализ результатов ряда исследований, в которых изучали влияние ЗГТ на риск рака груди2, показал, что при приеме гормонов риск злокачественных новообразований молочной железы возрастает на 35% (относительный риск 1,35) и снижается до прежней величины через 5 лет после прекращения терапии. В ходе исследования, проводившегося в Оксфорде, было обнаружено, что рак, возникающий у женщин на фоне ЗГТ, менее агрессивен, в меньшей степени затрагивает лимфатические узлы и в целом имеет более хороший прогноз. Эти результаты были подтверждены и другими исследователями и, вкупе с отсутствием эффекта негативного влияния ЗГТ на частоту локализованных форма рака в исследовании WHI, позволяют предположить, что ЗГТ способствует росту и развитию существующих опухолей молочной железы и, таким образом, позволяет диагностировать их на более ранней стадии.
Срок в 5,2 лет недостаточен для того, чтобы делать вывод о канцерогенности режима КЭ/МПА, то есть говорить о том, например, что он вызывает опухоли молочной железы. Клинические исследования и исследования на человекообразных обезьянах показали, что КЭ при применении их в сочетании с МПА по непрерывной схеме оказывают дополнительный пролиферативный эффект на эпителий молочных протоков, что явилось неожиданным результатом6.
Рак толстого кишечника и прямой кишки
Риск колоректального рака в группе КЭ/МПА снизился. Относительный риск составил 0,63 при номинальном 95% ДИ 0,43-0,92 и откорректированном 95% ДИ 0,32-1,24. Это снижение риска на 37% согласуется с данными других эпидемиологических исследований.
Рак эндометрия
Относительный риск в группе ЗГТ составил 0,83 при номинальном 95% ДИ 0,47-1,47 и откорректированном 95% ДИ 0,29-2,32. Включение в состав терапии МПА, как и ожидалось, позволило нейтрализовать эффект эстрогенов, вызывающих повышение риска возникновения рака эндометрия.
Сердечно-сосудистые заболевания
В группе КЭ/МПА относительный риск коронарной болезни сердца, преимущественно без смертельных исходов, составил 1,29 при номинальном 95% ДИ 1,02-1,63 и откорректированном 95% ДИ 0,85-1,97. Смертность от инфаркта миокарда и частота операций по шунтированию коронарной артерии и чрезкожной коронарной реваскуляризации не увеличились. В абсолютных показателях частота коронарной болезни составила 3,7 случаев на 1000 женщин в год среди принимавших КЭ/МПА и 3,0 случаев на 1000 женщин среди тех, кто принимал плацебо. Для подтверждения точности диагноза сравнивали клиническую интерпретацию в локальных группах и исследовательском центре, при этом при определении инфаркта миокарда соответствие наблюдалось в 84% случаев.
В исследовании HERS3 для лечения женщин в постменопаузе с инфарктом миокарда или другим серьезным заболеванием сердца в анамнезе использовали тот же режим гормонотерапии с применением КЭ и МПА. Результаты сравнивали с эффектом плацебо. Среди участниц WHI также были женщины, страдавшие коронарной болезнью сердца. Как уже указывалось во введении, у части испытуемых в исследовании WHI были отмечены факторы риска, предрасполагающие к развитию сердечно-сосудистых заболеваний, и многих из них следовало отнести к подгруппе вторичной профилактики. Есть основания полагать (в частности, по результатам исследований на человекообразных обезьянах), что эстрогены эффективны для профилактики коронарной болезни сердца только тогда, когда лечение начато до появления признаков прогрессирующего атеросклероза7. На это указывалось в ходе объединенного Семинара по сердечно-сосудистым заболеваниям и заместительной гормонотерапии Международного Общества по проблемам менопаузы8. Исследования, проводившиеся с участием женщин в постменопаузе с гиперхолестеринемией, показали, что лечение эстрадиолом в дозе 1 мг (без гестагенов) предупреждает развитие атеросклероза в той же степени, что и прием статинов9. Аналогично, конъюгированные эстрогены в низких дозах, по-видимому, оказывают более благоприятное действие, когда используются в виде монотерапии6.
В связи с вышесказанным при назначении комбинированной терапии следует уделять внимание выбору подходящего гестагенного препарата. Исследования на приматах показали, что МПА может ослабить защитное антиатерогенное действие эстрогенов и их благоприятный эффект на вазодилатацию10,11. Частично это может объясняться глюкокортикоидным эффектом МПА, в результате которого активизируются рецепторы тромбина в стенках артерий12. В то же время в первом промежуточном отчете исследования WHISP, представленном на ХХ Мировом Конгрессе по проблемам менопаузы в 2002 году в Берлине, сообщалось, что у женщин с коронарным синдромом и по прошествии по меньшей мере 3 месяцев после инфаркта миокарда комбинация эстрадиола 1 мг с норэтистероном ацетатом 0,5 мг не вызывает увеличения частоты сердечно-сосудистых проявлений. Более того, при анализе результатов с точки зрения вторичной профилактики была даже отмечена тенденция к снижению частоты коронарных явлений. Несмотря на малый срок наблюдений в исследовании WHISP, которое пока не дало никаких определенных ответов, его данные вкупе с результатами исследования HERS (увеличение частоты сердечно-сосудистых проявлении после 4 месяцев лечения КЭ/МПА) позволяют предположить, что разные гормональные препараты могут оказывать разное действие, по крайней мере, с точки зрения профилактики коронарной болезни.
Инсульт и венозная тромбоэмболия
В группе КЭ/МПА относительный риск инсульта составил 1,41 при номинальном 95% ДИ 1,07-1,85 и откорректированном 95% ДИ 0,86-2,31. Относительный риск тромбоза вен составил 2,11 при номинальном 95% ДИ 1,58-2,82 и откорректированном 95% ДИ 1,26-3,55. Эти результаты согласуется с данными других эпидемиологических исследований.
Переломы
В группе КЭ/МПА относительный риск перелома бедра составил 0,66 при номинальном 95% ДИ 0,41-0,98 и откорректированном 95% ДИ 0,33-1,33. Аналогичный показатель для костей позвоночника составил 0,66 при номинальном 95% ДИ 0,44-0,98 и откорректированном 95% ДИ 0,32-1,34. По другим остепоротическим переломам относительный риск составил 0,77 при номинальном 95% ДИ 0,69-0,86 и откорректированном 95% ДИ 0,63-0,94. Таким образом, риск переломов позвонков и бедра в группе гормонотерапии снизился на 34%. Эти данные находятся в полном согласии с результатами обсервационных исследований, однако впервые указывают на снижение общего риска остеопороза при лечении препаратами половых гормонов (относительный риск 0,76 при номинальном 95% ДИ 0,69-0,85 и откорректированном 95% ДИ 0,63-0,94).
Смертность
В группе КЭ/МПА смертность не увеличилась. Относительный риск составил 0,98 при номинальном 95% ДИ 0,82-1,18 и откорректированном 95% ДИ 0,70-1,37. Остается проследить, как изменится ситуация по прошествии последующих 5 лет. Смертность является основным критерием оценки и предметом особого внимания при рассмотрении вопросов безопасности применения любой терапии. Общая ситуация со смертностью от рака молочной железы не имеет ничего общего с картиной, нарисованной средствами массовой информации, по мнению которых досрочное прекращение исследования WHI ударило по женщинам и лечащим их врачам во всех странах. Общеизвестно, что предметом тревоги по меньшей мере каждой второй женщины в возрасте является опасность возникновения рака вообще, а не конкретно рака молочной железы.
ВЫВОДЫ
(1) Основываясь на полученных ими результатах, авторы исследования WHI не рекомендуют начинать или продолжать непрерывную заместительную гормонотерапию с применением КЭ по 0,625 мг в комбинации с МПА по 2,5 мг в целях первичной профилактики коронарной болезни. Авторы отмечают увеличение частоты сердечных приступов, инсультов, рака молочной железы и образования тромбов в ходе исследования WHI. В связи с этим они рекомендуют женщинам обсудить с лечащим врачом возможность использования других эффективных и более безопасных профилактических методов. К таким методам, в частности относятся изменение образа жизни и прием лекарств, понижающих уровень холестерина, например, статинов, и гипотензивных средств. Для своевременного обнаружения рака молочной железы женщинам следует проходить регулярное маммографическое обследование и проводить самоосмотр грудных желез.
(2) В то же время авторы подчеркивают, что главным показанием для назначения ЗГТ, является наличие климактерических симптомов (приливов, потливости, бессонницы, атрофии урогенитального тракта и проч.). В этом смысле другой альтернативы, равной по эффективности ЗГТ, пока нет. Повторный анализ результатов ряда исследований, проведенный в 1997 году, показал, что при продолжительности ЗГТ менее 5 лет риск рака молочной железы не увеличивается. После 4-5 лет непрерывной комбинированной ЗГТ каждая женщина, проконсультировавшись у врача, должна, взвесив все “за” и “против”, решить для себя, продолжать ли ей гормонотерапии или прекратить ее.
(3) Одной из целей исследования WHI была первичная профилактика коронарной болезни, о чем свидетельствует снижение частоты инфаркта миокарда. Термины “первичная” и “вторичная” в применении к профилактике коронарной болезни потенциально вводят в заблуждение, так как в половине случаев женщины, умершие внезапно в результате инфаркта миокарда, никогда прежде не испытывали никаких симптомов, например, приступов стенокардии. Атерома появляется очень рано, и в большинстве случаев размер бляшек, вызывающих острые проявления коронарной болезни, невелик. В связи с этим было предложено использовать термин “интервенция в зависимости от риска”. При этом уровень риска в каждом конкретном случае следует определять на основании классических факторов риска и алгоритмов (www.chd-taskforce.de).
Крайне важно стабилизировать состояние бляшек, чего практически всегда можно достичь, используя статины. Во всех исследованиях с применением статинов в группах, сравнимых с контингентом испытуемых WHI, эти препараты показали свою эффективность, чего нельзя сказать об исследуемом режиме ЗГТ. Заместительная гормонотерапии должна оставаться в фокусе исследований, посвященных коронарной болезни, в частности потому что временное восполнение недостатка гормонов путем приема препаратов эстрогенов в тщательно подобранных дозах может быть эффективным с точки зрения профилактики этого заболевания.
(4) На основании результатов исследования WHI нельзя судить о возможных эффектах других режимов ЗГТ, отличающихся дозировкой, способом введения в организм и составом препаратов или использующих препараты только на основе гестагена. По другим комбинациям эстрогенов и гестагенов эквивалентных эпидемиологических исследований не проводили.
(5) Врачам следует учитывать индивидуальные особенности их пациенток. IMS Council of Affiliated Menopause Societies была разработана брошюра под названием Adult Women’s Health Plan (Программа здоровья взрослой женщины). В настоящее время ведется подготовка к печати этого документа. Для получения более подробной информации посетите http://www.imsociety.org/menuframeset.html.
(6) На заседании, которое состоялось в середине июля, эксперты независимого совета по безопасности, осуществляющего контроль за проведением исследования Women’s International Study of Long Duration Oestrogen after Menopause (WISDOM) (Международное исследование долгосрочного применения эстрогенов у женщин после наступления менопаузы), пришли к единодушному мнению, что результаты WHI, свидетельствующие о повышении риска болезни сердца в результате заместительной гормонотерапии, не являются убедительными. Комитет, руководящий исследованием, который также отнесся к результатам WHI с определенной долей скептицизма, принял решение форсировать исследование WISDOM. По мнению председателя руководящего комитета эпидемиолога из Оксфорда Рори Коллинза, американским коллегам “не удалось достоверно определить размер риска”. По мнению многих наблюдателей, этот разрыв в одинаковой степени отражает разницу между культурами и разногласия по научным вопросам14.
(7) Авторы WHI интерпретировали полученные ими результаты и объявили через средства массовой информации о том, что ЗГТ опасна для женского здоровья. Жак Россу заявил, что результаты исследования WHI будут иметь чрезвычайно важное значение для женщины, стоящей перед выбором принимать или не принимать гормоны после наступления климакса, и помогут ей при принятии этого важного для ее здоровья решения. В любой точке планеты врачи, назначающие своим пациенткам ЗГТ, также вправе выразить свои сомнения и указать на недостатки планирования при проведении исследования WHI и руководствоваться в своей практике собственными знаниями и опытом. Клиницисты выбирают режим ЗГТ, основываясь на индивидуальных особенностях своих пациенток, их нуждах и предпочтениях. На практике данный режим ЗГТ фактически не используется для лечения того контингента женщин, которые были отобраны для участия в исследовании WHI. Результаты рассматриваемого здесь исследования и, в частности, данные по сердечно-сосудистому риску, относятся исключительно к непрерывному режиму ЗГТ с применением КЭ по 0,625 мг в комбинации с МПА по 2,5 мг и могут распространяться только на пожилых, страдающих ожирением женщин, которые по своим характеристикам схожи с контингентом женщин, отобранным для участия в исследовании WHI.
REFERENCES
1. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. J Am Med Assoc 2002;288:321-33
2. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 women without breast cancer. Lancet 1997;350:1047-59
3. Hulley S, Grady D, Bush T, et al Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. J Am Med Assoc 1998;280:605-13
4. O’Brien PC, Fleming AR. A multiple testing procedure for clinical trials. Biometrics 1979;35:549-56
5. Gail MH, Brinton LA, Byar DP et al. Projecting individualized probabilities of developing breast cancer for white females who are being examined annually. J Natl Cancer Inst 1989; 81; 1879-86.
6. Grodstein F, Manson JA, Colditz GA, et al. A prospective, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med 2000; 133:933-41
7. Clarkson ТВ. The new conundrum: do estrogens have any cardiovascular benefits? Int J Fertil 2002;47:61-8
8. Genazzani AR, Gambacciani M. Hormone replacement therapy: the perspectives for the 21st century. Cardiovascular disease and hormone replacement therapy. International Menopause Society Expert Workshop, 13-16 October 2000, Royal Society of Medicine, London, UK. Climacteric 2000;3:233-40
9. Hodis HN, Mack WJ, Lobo RA, et al Estrogen in the prevention of atherosclerosis. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2001;135:939-53
10. Adams RM, Register TC, Golden DL, et al. Medroxyprogesterone acetate antagonizes inhibitory effects of conjugated equine estrogens on coronary artery atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vase ВЫ 1997;17:217-21
11. Miyagawa K, Rosch J, Stanczyk F, et al. Medroxyprogesterone interferes with ovarian steroid protection against coronary vasospasm. Nature Med 1997;3:324-7
12. Herkert 0, Kuhl H, Sandow J, et al. Sex steroids used in hormonal treatment increase vascular procoagulant activity by inducing thrombin receptor (PAR-1) expression. Role of the glucocorticoid receptor. Circulation 2001; 104:2825-31
13. Peto R, Boreham J, Clarkc M, Davies C, Beral V. UK and USA breast cancer deaths down 25% in the year 2000 at ages 20-69 years. Lancet 2000;355:1822
14. Enserink M. Despite safety concerns, UK hormone study to proceed. Science 2002;297:492