ИНИЦИАТИВА ВО ИМЯ ЗДОРОВЬЯ ЖЕНЩИНЫ: ВОЗРАЖЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЮ “ИНИЦИАТИВЕ ВО ИМЯ ЗДОРОВЬЯ ЖЕНЩИНЫ”
(Письмо проф. А. Ченазанни, главного редактора журнала «Гинекологическая эндокринология», экс-президента Всемирного Общества по Менопаузе)
В США исследовательской группой “Инициатива во имя здоровья женщины” (Women’s Health Inintiative, WHI) было прекращено рандомизированное, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с применением комбинированной эстроген-нестагенной терапии препаратом Премпро у женщин в постменопаузе. Его прекратили, так как сочли, что связанные с лечением риски выше, чем та польза, которую оно может принести. Результаты были вскоре опубликованы в JAMA (“Журнал Американской Медицинской Ассоциации, 17 июля, вып. 288, стр. 321, 2002 год) (1). Испытание было частью крупного исследования, проводившегося в 40 центрах с целью изучения влияния заместительной гормонотерапии (ЗГТ) на болезнь сердца и рак молочной железы. В качестве вторичных искомых параметров определяли частоту рака эндометрия и рака прямой и толстой кишки, а также частоту переломов у женщин в постменопаузе в возрасте от 50 до 79 лет. Из 16608 испытуемых 8506 принимали внутрь комбинацию, включающую конъюгированные эстрогены (по 0,625 мг) плюс гестаген (медроксипрогестерон ацетат по 2,5 мг), а 8102 — плацебо.
К сожалению, контингент испытуемых, отобранных для этого крупного исследования, по своим показателям отличался от той категории женщин, для которых обычно рассматривается возможность применения ЗГТ.
Женщин, принявших участие в испытаниях, предпринятых WHI, никак нельзя отнести к категории “здоровых женщин в постменопаузе”, каковыми их постоянно называли в рассматриваемой публикации и сопровождающей ее редакционной статье (1,2). Хотя рандомизированное исследование и является “золотым стандартом”, сам контингент его участниц никак не был идеальным для получения результатов, “которые могли бы дать дополнительную информацию врачам-практикам, а миллионам женщин помочь сориентироваться при принятии важных решений относительно сохранения собственного здоровья с возрастом”.
В действительности значительная часть испытуемых совсем не отличалась здоровьем, как утверждали авторы исследования: 35% лечились от гипертонии, 35% имели повышенную массу тела (ИМТ 25-29), 34% страдали ожирением (ИМТ > 30), 4% страдали диабетом, у 12,5% уровень холестерина требовал применения медикаментозного лечения, 6,9% принимали статины.
В таком виде, в каком результаты исследования WHI в отношении повышения риска рака молочной железы, заболеваний сосудов сердца, инсультов и тромбоза глубоких вен были поданы в непрофессиональной прессе, они не могли не испугать женщин.
То небольшое увеличение числа случаев рака молочной железы, которое отмечают исследователи, не противоречит данным более ранних исследований (3).
Неожиданным результатом было увеличение сердечно-сосудистых явлений в противоположность всем экспериментальным, эпидемиологическим и обсервационным исследованиям, данные которых позволяют предположить, что ЗГТ в постменопаузе способствует снижению риска коронарной болезни (4). Вообще говоря, результаты любого исследования описывают риск, существующий для всей категории его участников в целом, и эти цифры нельзя рассматривать как индивидуальное повышение риска для конкретной женщины.
Обосновывая свое решение прекратить испытание, исследователи WHI отметили, что среди тех, кто принимал половые гормоны, наблюдалось 26% увеличение (38 случаев в категории, получающих ЗГТ, против 30 случаев в категории плацебо в расчете на 10000 чел.-лет) инвазивного рака молочной железы при отсутствии разницы в частоте локализованных форм рака, а также 29% увеличение частоты эпизодов ИБС в сравнении с плацебо (37 случаев в категории, получающих ЗГТ, против 30 случаев в категории плацебо в расчете на 10000 чел.-лет). В полном соответствии с данными более ранних экспериментальных, эпидемиологических и обсервационных исследований (4) были результаты, свидетельствующие о снижении частоты венозной тромбоэмболии вдвое в группе ЗГТ в сравнении с плацебо (36 против 16 в расчете на 10000 чел.-лет). ЗГТ не повлияла на частоту рака эндометрия, легких и общую частоту злокачественных заболеваний, что находится в полном согласии с ранее опубликованными данными (3). На показатели общей смертности, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний или рака грудной железы ЗГТ также не повлияла.
По мнению авторов WHI, ссылающихся на результаты проведенного ими исследования, средняя величина риска рака молочной железы и развития сердечных приступов для конкретной женщины составляет 0,1% в год. При этом на показатель смертности от указанных заболеваний прием ЗГТ практически не влияет, хотя среди тех, кто находился на ЗГТ, отмечается некоторая положительная тенденция (1). В опубликованном отчете WHI при анализе пользы и риска от лечения авторы не словом не обмолвились о целом ряде состояний, на которые может оказать влияние, позитивное или негативное, ЗГТ. Речь идет заболеваниях желчного пузыря, диабете, когнитивной функции и качестве жизни.
В категории женщин, которые до включения в исследование никогда не принимали гормоны, показатель риска рака молочной железы после 5,2 лет лечения не увеличился. Повышение такого риска отмечено среди женщин, которые раньше уже принимали препараты половых гормонов в течение 5-10 лет. Предыдущая гормонотерапия, возможно, сыграла роль и в снижении частоты переломов. У женщин на ЗГТ наблюдалось снижение частоты переломов шейки бедра на 34% и общей частоты переломов на 24%. Это первое убедительное свидетельство позитивного влияния ЗГТ на частоту переломов,
полученное в рандомизированном клиническом исследовании. Однако, этот эффект, наблюдаемый после 5,2 лет ЗГТ у женщин с предположительно низким риском переломов (судя по ИМТ), удивляет. Не исключено, что определенную роль в получении такого результата сыграло то, что часть испытуемых уже принимала гормоны в прошлом. С другой стороны результаты относительно частоты переломов согласуются с уже имеющимися данными, свидетельствующими об эффективности ЗГТ для предупреждения потери костной массы, ведущей к остеопорозу. В недавно проведенном исследовании было показано, что ЗГТ как в обычных, так и уменьшенных дозах облегчает климактерические симптомы и предупреждает развитие остеопороза (5,6). Авторы WHI отмечают 37% снижение частоты колоректального рака. Эти результаты очень важны, поскольку крайне актуальны с точки зрения здоровья женщины и ее благополучия (3).
По мнению авторов, полученные ими результаты распространяются на большую категорию женщин. Мы же считаем, что ограничения в возрасте, состоянии здоровья и по другим показателям все равно остаются. В ходе исследования WHI женщины, находящиеся на ЗГТ, ежедневно принимали пилюли, содержащие конъюгированные эстрогены 0,625 мг и медроксипрогестерон ацетат 2,5 мг. Эта комбинация наиболее широко используемая в мире, в особенности среди женщин в постменопаузе в целях профилактики и лечения климактерических симптомов. Этот режим предназначен для женщин в постменопаузе, которые, по меньшей мере, на 10-15 лет моложе тех, кто участвовал в испытаниях WHI. Результаты исследования WHI и вытекающие из них рекомендации нельзя распространять на другие режимы ЗГТ с применением других эстрогенов и гестагенов или с использованием тех же препаратов, но в другой дозировке. ЗГТ — это коллективное название метода лечения, однако разные режимы ЗГТ — это совсем не одно и то же. Во-первых, в разном возрасте требуются разные дозы эстрогенов. Так, у пожилых доза эстрогена должна быть снижена (6,7). В целом на практике женщин возрастной категории, принимавшей участие в рассматриваемом исследовании, вряд ли лечили бы теми дозами гормонов, которые применяли авторы WHI (7-9). Хотя исследователи заявляли, что решение относительно ЗГТ должно приниматься на основе индивидуального подхода, используемый ими метод лечения испытуемых может быть подвергнут жестокой критике. Почему женщинам 79-летнего возраста назначались стандартные дозы препаратов? Мы никогда не используем такую комбинацию для лечения женщин пожилого возраста с аналогичными клиническими показателями. Как гинекологи-эндокринологи, мы всегда использовали индивидуальный подход к больным, еще задолго до публикации результатов WHI. В Европе в арсенале врачей имеется с десяток препаратов различных гестагенов, так же как существуют различные формы препаратов эстрогенов — эффективные при приеме внутрь, чрезкожные, трансдермальные, назальные и парентеральные. В исследовании WHI серьезную озабоченность проявляют только в отношении некоторых категорий женщин в постменопаузе — это женщины, страдающие ожирением,
и пациентки старше 65 лет.
Результаты WHI абсолютно неубедительны. Поэтому мы не можем дать окончательных рекомендаций, основываясь на данных исследования, участницы которого по своим показателям не имеют ничего общего с тем контингентом, который проходит лечение в наших клиниках. ЗГТ применяется уже в течение более 60 лет. Лечение гормонами прошли свыше 100 миллионов женщин климактерического возраста. ЗГТ является одним из наиболее широко используемых и хорошо изученных методов лекарственной терапии. Как отмечается в вестнике NIH, для женщин, принимающих половые гормоны в течение непродолжительного времени в целях облегчения климактерических симптомов, польза от лечения, безусловно, превышает связанный с ним риск. В настоящее время имеется достаточное количество данных, свидетельствующих в поддержку назначения ЗГТ тем женщинам, которые страдают от тягостных симптомов климакса, приливов, ночной потливости, сухости влагалища, связанного с его атрофией, а также с целью улучшения качества жизни и предупреждения остеопороза.
Анализируемая работа не может поколебать уверенности в возможности профилактики сердечно-сосудистых заболеваний с помощью ЗГТ. Прежде всего, результаты клинического исследования не опровергают и не могут опровергнуть данные, полученные в ходе многочисленных экспериментальных, эпидемиологических и обсервационных исследований. Возможная необъективность обсервационных исследований, касающихся ЗГТ и ИБС, заставляет часть научного сообщества отвергать уже имеющиеся, согласующиеся друг с другом данные относительно влияния ЗГТ на сердечно-сосудистые заболевания. Эти исследователи доверяют исключительно данным рандомизированных клинических испытаний, считая их “золотым стандартом” и связывая понятие “необъективности” исключительно с другими методами исследования. Крупные обсервационные исследования проводятся на большой выборке, что позволяет внести соответствующие поправки на возможную необъективность. Их данные, даже с учетом таким поправок, свидетельствуют о благоприятном влиянии ЗГТ на баланс липидов в крови, стенки сосудов и частоту сердечно-сосудистых заболеваний. Наличие отрицательного эффекта ЗГТ на ИБС или его отсутствие, о чем сообщается авторами WHI или исследования вторичной профилактики HERS (10,11), можно легко объяснить, если учесть характеристики включенных в них категорий испытуемых (возраст, состояние здоровья, сопутствующее лечения). Необходимы дополнительные исследования первичной и вторичной профилактики коронарной болезни с помощью ЗГТ. Однако, мы считаем необходимым подчеркнуть, что для этих исследований необходимо отбирать только тех женщин, для кого в действительности в клинической практике рассматривается возможность применения ЗГТ. При этом необходимо изучить влияние различных режимов и дозировок ЗГТ.
На настоящий момент рекомендации WHI можно использовать только в отношении тех категорий женщин,
которые принимали участие в исследовании. Показано, что у пожилых женщин более низкие дозы гормонов позволяют добиться такого же эффекта в облегчении климактерических симптомов и профилактике остеопороза, какой дают более высокие дозы препаратов. В исследовании WHI принимали участие также женщины с удаленной маткой, которым назначали эстрогены в виде монотерапии. В NIH отмечается, что среди женщин, принимавших только эстрогены, в ходе исследования WHI не отмечено увеличения показателя риска рака молочной железы. В настоящее время для женщин с удаленной маткой, принимающих эстрогены, мы не рекомендуем никаких изменений в лечении.
Андреа Риккардо Джаназани
Главный редактор
Марко Гамбачиани
Клиника менопаузы, Пиза, Италия
1. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321-333.
2. Failure of estrogen plus progestin therapy for prevention. JAMA 2002 ; 288: 366-68
3. Genazzani AR, Gadducci A, Gambacciani M. Controversial issues in climacteric medicine II. Hormone replacement therapy and cancer. International Menopause Society Expert Workshop. 9-12 June 2001, Opera del Duomo, Pisa, Italy. Climacteric 2001;4(3):181-93.
4. Genazzani AR, Gambacciani M. Hormone replacement therapy: the perspectives for the 21st century. Cardiovascular disease and hormone replacement therapy. International Menopause Society Expert Workshop. 13-16 October 2000, royal society of medicine, London, UK. Climacteric 2000; 3(4):233-40
5. Lindsay R, Gallagher JC, Kleerekoper M, Pickar JH.Effect of lower doses of conjugated equine estrogens with and without medroxyprogesterone acetate on bone in early postmenopausal women. JAMA 2002;287(20):2668-76
6. Gambacciani M, Monteleone P, Genazzani AR.Low-dose hormone replacement therapy: effects on bone. Climacteric 2002 Jun;5(2):135-9
7. Ettinger B.Personal perspective on low-dosage estrogen therapy for postmenopausal women.
Menopause.1999;6:273-276.
8. Lobo RA, Whitehead MI. Is low-dose hormone replacement therapy for postmenopausal women efficacious and desirable? Climacteric.2001;4:110-119.
9. Gambacciani M, Genazzani AR. Hormone replacement therapy: the benefits in tailoring the regimen and dose. Maturitas 2001;40(3):195-201
10. Grady D, Herrington D, Bittner V, et al, for the HERS Research Group. Heart and estrogen/progestin replacement study follow-up (HERS II): Part 1. Cardiovascular outcomes during 6.8 years of hormone therapy. JAMA 2002;288:49-57.
11. Heart and estrogen/progestin replacement study follow-up (HERS II): Part 2. Non-cardiovascular outcomes during 6.8 years of hormone therapy. JAMA 2002;288:58-66.