А. И. Дядык
Донецкий государственный медицинский университет
Medicus Amicus 2002, #1
Несмотря на внедрение клиренсовых, инструментальных и морфологических методов, лабораторное исследование мочи играет важную роль в диагностике и лечении ренальной и экстраренальной патологии. Одним из наиболее частых и, нередко, первым проявлением заболеваний почек является протеинурия.
1 Фильтрация и реабсорбция белка Концентрация белка в моче, его качественные характеристики определяются функциональным состоянием гломерулярного барьера и канальцевого аппарата, особенностями гемодинамики, концентрацией и качественным составом плазменных протеинов.
Гломерулярная капиллярная стенка функционирует как фильтрационный барьер, обладающий избирательной проницаемостью для белков плазмы в зависимости от их размера («size»-селективность), электрического заряда («charge»-селективность) и формы («shape»-селективность). Структура капиллярной стенки, включая эндотелий, гломерулярную базальную мембрану (ГБМ) и висцеральные эпителиальные клетки (подоциты), составляет основу «size»-селективного барьера, который рассматривается как мембрана с наличием цилиндрических пор (средний радиус 5-7 нм). «Charge»-селективный барьер связывают с наличием в гломерулярной стенке структур с анионными свойствами (сульфатированные гликозаминогликаны, сиалопротеиды и свободные карбоксильные группы коллагена).
В норме прохождение через гломерулярный фильтр альбумина и подобных ему белков размерами от 25 до 40 Ao с полианионными свойствами существенно ограничено в результате их электростатического взаимодействия с гломерулярными полианионами («charge»-селективный барьер). «Size» и «shape»-селективные барьеры препятствуют прохождению через гломерулярный фильтр нейтрально или положительно заряженных макромолекул более 40 Ao. Поэтому из 12 000 г проходящего за сутки через гломерулярный фильтр белка фильтруется всего 2-4 г.
Альбумин и другие низкомолекулярные белки и пептиды, проходя через гломерулярный фильтр, реабсорбируются и катаболизируются в канальцевой системе. В результате их суточная экскреция составляет только 20-40 мг. Еще с мочой за сутки выводится около 40-60 мг белков, секретируемых эпителием мочевыводящих путей: гликопротеин Тамма-Хорсфалла, секреторные иммуноглобулины А, G (IgA, IgG) и др. Рутинные методики не выявляют такие низкие уровни протеинурии.
Высокочувствительными иммунологическими методами в моче здорового человека удается выявить до 30 видов различных протеинов: альбумины — около 40 %, IgG и IgA, соответственно, 5 — 10 % и 3 — 5 %, легкие цепи Ig — 5 % и др.
2. Протеинурии
Выделяют интермиттирующую и персистирующую протеинурию.
2.1 Интермиттирующая протеинурия
Является физиологической. Может быть функциональной, ортостатической, идиопатической. Развитие функциональной протеинурии ассоциируется с различными состояниями, включающими лихорадку, большую физическую нагрузку, переохлаждение, психоэмоциональные стрессы и др. гиперадренергические состояния. Помимо повышенной проницаемости гломерулярных капилляров для альбумина и других белков, в функциональной протеинурии может присутствовать также тубулярный компонент. Функциональные протеинурии обычно прекращаются по мере разрешения индуцировавшего их фактора.
Ортостатическая протеинурия наблюдается преимущественно у подростков и подразумевает появление белка в моче после пребывания исследуемого в течение нескольких часов в вертикальном положении. У таких лиц в лежачем положении суточная экскреция белка с мочой не превышает 150 мг, но при свободном двигательном режиме достигает 1,0-1,5 г/сут. Генез ее связывают с гемодинамическими механизмами. Прогноз благоприятный, частота развития артериальной гипертензии и почечной недостаточности не превышает таковую в общей популяции. Как и в случае идиопатической протеинурии, ортостатический характер протеинурия может иметь у больных с латентно протекающими нефропатиями.
Идиопатическая протеинурия наблюдается у лиц молодого возраста и части здоровых детей и рассматривается как функциональная. Уровни протеинурии минимальные, реже — умеренные. Осадок мочи у таких лиц нормальный. «Идиопатическая» протеинурия, однако, может скрывать латентно протекающие нефропатии.
2.2 Персистирующая протеинурия
Под персистирующей протеинурией подразумевается экскреция с мочой патологического количества белка независимо от физической активности больного, его положения и функционального состояния различных систем организма. Различают минимальную (менее 1,0 г), умеренную (1,0-3,0 г) и большую или массивную (более 3,0 г) персистирующую протеинурию. По механизму развития она может быть ренальной (клубочковая,
канальцевая, смешанная), супраренальной (переполнения, «overload», «over-flow»-протеинурия) и инфраренальной (секреторной).
2.2.1 Ренальная протеинурия
Нарушение проницаемости гломерулярного барьера для плазменных белков сопровождается развитием клубочковой протеинурии. В зависимости от соотношения в моче белковых фракций различают селективную и неселективную протеинурию. Первая — характеризуется высоким процентным содержанием альбумина и близких ему фракций белка. В ее основе — утрата функционального электростатического барьера («charge» — селективности), а также «shape» — селективности. При второй — в моче наряду с альбумином в значительном количестве представлены высокомолекулярные глобулины, из-за нарушения «size» — селективности. Клубочковая протеинурия, выраженность которой широко варьирует, наблюдается при первичных и вторичных гломерулонефритах (ГН), диабетических нефропатиях и амилоидозе почек.
Канальцевая протеинурия является результатом нарушения процессов реабсорбции белков ультрафильтрата и характеризуется высоким содержанием низкомолекулярных протеинов, так называемой преальбуминовой фракции ( 2-микроглобулин, лизоцим и др). Такая протеинурия характерна для наследственных тубулопатий, интерстициальных нефритов, острой почечной недостаточности, токсического поражения канальцевого аппарата солями тяжелых металлов и лекарственными препаратами. Изолированная тубулярная протеинурия обычно не превышает 1-2 г/сут. и может быть верифицирована выявлением преальбуминовой фракции или определением содержания в моче представляющих ее специфических белков.
Смешанная протеинурия обусловлена вовлечением гломерулярных и тубулярных механизмов, наблюдается при гломерулонефрите, диабетической нефропатии, пиелонефритах и амилоидозе почек.
2.2.2 Супраренальная протеинурия
Супраренальная или протеинурия переполнения развивается вследствие накопления в плазме крови низкомолекулярных парапротеинов, легко фильтрующихся через неповрежденный клубочковый барьер. Перегрузка канальцевого эпителия профильтрованным белком при супраренальной протеинурии, а также повреждающее действие молекул парапротеинов на клетки эпителия приводят к блокированию реабсорбции. Суточная экскреция белка при этом составляет 0,5-2,0 г и более. Данная форма протеинурии — свидетельство миеломной болезни, болезни Вальденстрема, злокачественных лимфом.
Подобный механизм обусловливает развитие миоглобинурии при массивных некрозах тканей и гемоглобинурии — при гемолитических синдромах.
2.2.3. Инфраренальная протеинурия
Инфраренальная (секреторная) протеинурия обусловлена повышенной секрецией различных белков клетками тубулярного эпителия, а также слизистой оболочки и желез мочеполовых органов, что наблюдается при пиелонефритах, интерстициальных нефритах и простатитах. Выраженность инфраренальной протеинурии обычно не превышает 1 — 2 г/сут.
3. Клиническая оценка
Количественная и качественная оценка протеинурии имеет важное значение в диагностике и в выборе тактики ведения больных с первичными и вторичными гломерулонефритами, где первоначально повышается гломерулярная проницаемость для белков плазмы вследствие развития дефектов «charge»-, и/или «size»-, и/или «shape»- селективных барьеров.
Классическим примером дефекта «charge»-селективного барьера, связанного с утратой фиксированного отрицательного заряда гломерулярного фильтра и приводящего к развитию массивной протеинурии, альбуминурии, может служить гломерулонефрит с минимальными изменениями (minimal change disease), обозначаемый в литературе как идиопатический нефротический синдром. Имеющая место при этой его форме высокоселективная протеинурия является прогнозпозитивным критерием эффективности глюкокортикоидной терапии.
Как при первичных, так и вторичных гломерулонефритах причиной протеинурии может быть нарушение не только «charge», но и «size»- селективного барьера, в результате чего имеет место неселективный характер протеинурии, являющийся прогнознегативным критерием глюкокортикоидной терапии.
Динамическое наблюдение за количественными и качественными параметрами протеинурии позволяет оценивать эффективность патогенетической терапии, а также реально прогнозировать течение различных заболеваний почек. Уменьшение выраженности протеинурии и/или переход неселективной протеинурии в селективную ассоциируется с положительным эффектом патогенетической терапии и благоприятным течением заболевания. Длительное сохранение грубых изменений в спектре уропротеинов свидетельствует об активности заболевания с неблагоприятным прогнозом.
Персистирующая протеинурия, развивающаяся при гломерулярных заболеваниях,
сама по себе оказывает неблагоприятное влияние на состояние канальцевого аппарата и почечный интерстиций, способствуя развитию и прогрессированию хронической почечной недостаточности. Некоторое снижение уровней протеинурии и увеличение содержания в моче 2-микроглобулина и других низкомолекулярных белков встречается при смешанной гломерулярно-тубулярной или «nephron loss» протеинурии. Гломерулярный компонент в спектре уропротеинов, в основном альбуминов, связывают с повышением их фильтрационной фракции еще функционирующих нефронов, а тубулярный — отражает угнетение реабсорбционных процессов в эпителии канальцев.
У больных с почечными трансплантатами повышение уровня протеинурии и/или изменение ее спектра могут служить ранними признаками криза отторжения. Особое значение имеет клиническая оценка экскреции белка с мочой при беременности. Впервые выявляемая у беременных патологическая протеинурия (превышающая допустимые при нормальной беременности 300-500 мг/сут.) может быть обусловлена как обострением скрыто протекающих заболеваний почек, так и развитием позднего токсикоза беременных. У беременных с хроническими заболеваниями почек или при развитии позднего токсикоза обычно выявляется клубочковая неселективная протеинурия, тогда как уропротеины у здоровых беременных, в основном, представлены альбуминами и низкомолекулярными белками.
В последние годы обсуждается клиническая значимость микроальбуминурии, составляющей 30 — 200 мкг/мин. (или уровень экскреции белка с мочой 30 — 300 мг/сут.), которая не определяется рутинными методами. Сегодня она рассматривается как независимый фактор риска развития и прогрессирования почечной недостаточности, поражений сердечно-сосудистой системы и кардиальной летальности у больных с сахарным диабетом 1 и 2 типов, а также гипертонической болезнью и системной склеродермией.
Основная литература
Fogazzi G.B., Passerini F. The urinary sediment. An integrated view. Milano/Bonn, (1993),
Koernig K.G., Bolton W.K., Clinical evaluation and management of hematuria and proteinuria. Immunologic renal disease/Ed.by E.G.Neilson, W.G.Couser.-Philadelphia: Lippincott-Raven , Ch.37, (1997),
Ruggenenti P., Perna A., Mosconi L. et al. Urinary Protein excretion rate is the best independent predictor of end stage renal failure in non-diabetic proteinuric chronic nephropathies. Kidney Dis.- -Vol.53, (1998).