Характеристика внутриутробной ЦМВИ (цитомегаловирусной инфекции)

1.1. Этиология

Возбудитель Cytomegalovirus hominis — ДНК-содержащий вирус семейства Herpesviridae, подсемейства Betaherpesviriaae. Согласно классиикации, предложенной Международным комитетом по таксономии вирусов (1995), цитомегаловирус (ЦМВ) относится к группе “Human Herpesvirus-5”.

ЦМВ термолабилен, инактивируется при t=56°C и быстро теряет вирулентность во внешней среде. Снижение влажности воздуха приводит к высушиванию вирусной оболочки и потере инфективности вируса. Воз­действие 20% раствора эфира, 70% раствора этилового спирта и других растворителей жиров сопровождается полной инактивацией вируса.

А.Фарбер и соавт., 1990; В.М.Стаханова и соавт., 1993; В.Н.Серов и со-авт.. 1998; S.Stagno, 1990;N.Guriena, 1994; W.J.Britt, 1996 и др.

1.2. Эпидемиология

1.2.1. Распространенность ЦМВИ

ЦМВИ — широко распространена в человеческой популяции. В разных странах уровень серопозитивности населения к ЦМВ, в зависимости от возраста, социального статуса, уровня материального благополучия и сексуальной активности, составляет от 20 до 95%.

В Москве, например, по последним данным, удельный вес серопозитивных (косвенный признак уровня инфицированности) женщин детород­ного возраста достигает 92,2% (Ж.Ж.Чабаидзе, 1999). Уровень серопозитивности среди беременных женщин, в зависимости от их возраста и социально-материального статуса, составляет 42,6-94,5% (K.Gamboratto et al., 1997; B.Gratacap-Cavallier et al., 1998 и др.). В то же время реальная частота врожденной ЦМВИ среди новорожденных детей не превышает 0,2-2,5% (S.Stagno, 1991; G.J.Demmler, 1994; R.J.Whitley et al., 1997 и др.). Объясняется это тем, что риск инфицирования плода, тяжесть и прогноз заболевания при врожденной ЦМВИ зависят не столько от наличия вируса в организме матери, сколько от активности инфекционного процесса в период беременности.

У детей первых 5 лет жизни серологические маркеры ЦМВИ, перенесенной как внутриутробно, так и постнатально, выявляются у 40-60% (Н.П.Глинских, 1997; А.М.Ожегов, 1999 и др.).

1.2.2. Источник инфекции, основные механизмы и пути инфицирования при внутриутробной ЦМВИ

Внутриутробная ЦМВИ развивается в результате пре- или интранатального инфицирования плода.

Источником внутриутробного инфицирования практически всегда является мать, переносящая во время беременности ЦМВИ. Исключения составляют те редкие случаи, когда имеет место трансфузион-ная передача ЦМВ при внутриутробном введении плоду препаратов крови, инфицированных вирусом цитомегалии.

При пренатальном инфицировании плода, в подавляющем большинстве случаев, имеет место трансплацентарный путь передачи ЦМВ. При интранатальном инфицировании вирус поступает в организм за счет ас­пирации или заглатывания инфицированных околоплодных вод и/или инфицированных секретов родовых путей матери.

Наибольший риск внутриутробного ЦМВ-инфицирования плода и развития тяжелых форм заболевания отмечается в тех случаях, когда беременная женщина переносит первичную ЦМВИ. Частота первичной ЦМВ-инфекции у женщин во время беременности не превышает 1%. Внутриутробное инфицирование плодов вирусом цитомегалии у женщин с первичной ЦМВИ во время беременности достигает 30-50%.

При этом у 5-18% инфицированных детей отмечается манифестная врожденная ЦМВИ, характеризующаяся тяжелым течением и нередко заканчивающаяся летально. Среди выживших детей — у большинства в дальнейшем сохраняются серьезные осложнения, приводящие к инвалидизации и значительно нарушающие качество жизни.

При вторичной инфекции в период беременности (реактивация латентно персистирующей ЦМВИ или инфицирование новым штаммом вируса женщин, серопозитовных к ЦМВ) риск инфицирования плода и развития тяжелых форм врожденной ЦМВИ существенно ниже. Это обусловлено тем, что у женщин, перенесших первичную ЦМВИ ранее (еще до беременности) в подавляющем большинстве случаев сформировался эффективный анти-ЦМВ-иммунитет. Поэтому при развитии вторичной ЦМВИ во время беременности факторы специфического иммунитета матери (анти-ЦМВ-АТ и анти-ЦМВ-Т-(С08)-лимфоциты) обеспечивают действенную защиту плода от инфицирования и развития тяжелой цито-мегаловирусной инфекции. В результате этого риск внутриутробного инфицирования вирусом цитомегалии при вторичной ЦМВИ во время беременности не превышает 2%. У инфицированных при этом детей врожденная ЦМВИ протекает преимущественно бессимптомно, манифестные формы заболевания практически не встречаются (Fowler K.W. et al., 1992). В то же время даже при бессимптомном течении врожденной ЦМВИ у 5 — 17% детей в дальнейшем могут отмечаться различные нарушения здоровья fS.Stagno, 1991).

1.3. Патогенез и иммунологические особенности ЦМВИ

Вирус цитомегалии, поступивший в ранее неинфицированный организм, проникает внутрь клеток и начинает активно реплицироваться. Внутриклеточное проникновение ЦМВ обусловлено взаимодействием гликопротеинов вирусной оболочки (gp 58, gp 86, gp 116) с рецепторами клетки-мишени. В результате оболочка вируса сливается с клеточной мембраной — вирус “раздевается” и обнажившийся вирусный капсид проникает в клетку. В дальнейшем ДНК вируса достигает ядра инфицированной клетки. Начинается процесс репликации, результатом которого является формирование дочерних вирусных частиц. Последние, выходя из инфицированной клетки, “покрываются” внешней оболочкой. При этом внешняя оболочка вирионов образуется при участии клеточной мембраны поврежденной цитомегаловирусом клетки. Дочерние вирионы, покинув инфицированную клетку, взаимодействуют с рецепторами соседних, еще не поврежденных клеток, повторяя описанный выше процесс. Пораженные ЦМВ клетки гипертрофируются, ядра в них увеличиваются в размере. В результате этого инфицированные клетки приобретают типичные для цитомегалии признаки в виде “совиного глаза” — увеличенная в размерах клетка, в которой протоплазма из-за большого диаметра ядра визуализируется лишь в виде очень тонкой полоски. Патоморфологические изменения при ЦМВИ могут иметь различную степень выраженности и носят локальный или диффузный характер. Необходимо отметить, что активность процессов репликации вируса, скорость распространения дочерних вирионов в организме, а значит и выраженность воспалительных изменений, зависят от функционального состояния иммунной системы человека.

В формировании противоцитомегаловирусного иммунитета принимают участие как неспецифические факторы, так и специфические иммунные механизмы. Неспецифические факторы защиты — система интерферона, комплемента, “естественные киллеры” (“натуральные киллеры”) — на первых этапах инфекционного процесса замедляют скорость распространения возбудителя, а в дальнейшем потенцируют активность специфического иммунитета и препятствуют инфицированию не пораженных клеток. Однако наиболее действенной защитой от ЦМВИ является формирование специфического иммунитета: образование специфических анти-ЦМВ-АТ и специфических “клеток-киллеров” (специфических анти-ЦМВ Т-лимфоцитов CD 8).

Следует отметить, что цельные вирионы являются слабым сигналом для иммунной системы, т.к. при этом основной набор антигенов возбудителя “спрятан” под вирусной оболочкой (Хахалин Л.Н., 1997). Более эффективно иммунная система распознает антигены вируса, “обнажающиеся” при его разрушении. Антигены возбудителя презентируются (представляются) иммунной системе только при содружественном взаимодействии факторов неспецифической защиты и, в первую очередь, — фагоцитоза. В результате презентации лимфоцитам информации об антигенных особенностях возбудителя формируются клоны В-лимфоцитов (CD19), синтезирующие анти-ЦМВ-АТ, и клоны специфических Т-лимфоцитов (CDS), цитотоксическая активность которых направлена против конкретных антигенов вируса цитомегалии.

Специфический иммунный ответ при первичном контакте с вирусом цитомегалии формируется в течение 14-28 дней. При повторном контакте организма с тем же штаммом вируса “защитный уровень” специфического иммунитета как антительного, так и цитотоксического формируется в более короткие сроки — до 7-14 дней.

ЦМВ характеризуется значительным антигенным разнообразием. Поэтому при инфицировании серопозитивного человека другим штаммом ЦМВ формирование специфического иммунитета против данного возбудителя будет происходить, как и при первичном контакте. Следует, правда, отметить, что наработанные ранее типо- и группоспецифические анти-ЦМВ-АТ к другим штаммам ЦМВ будут сдерживать активную реплика­цию вируса. Однако действенная иммунная защита (достаточный уровень специфических анти-ЦМВ-АТ и специфических “клеток-киллеров)’,) сформируется только к 14-28 дню от момента инфицирования данным штаммом вируса.

Под воздействием “иммунологического пресса” вирус цитомегалии “прячется” в клетках, т.к. внутриклеточное расположение защищает его от иммунного воздействия. Замедляются или полностью прекращаются процессы репликации — вирус “засыпает” При этом дальнейшее его распространение в организме прекращается или резко уменьшается. Этот период инфекционного процесса характеризуется состоянием латенции и/или персистенции вируса. Активизация возбудителя в последующем возможна только в тех случаях, когда снижается активность специфического иммунитета. При этом вполне вероятна индукция или усиление процессов репликации вируса и его дальнейшее распространение в орга­низме (реактивация ЦМВИ).

Становление и развитие иммунной системы на начальных этапах онтогенеза человека происходит в условиях сложного динамического равновесия между процессами толерантности и стимуляции иммунитета плода собственными фетальными антигенами.

Иммунологическая толерантность — невозможность организма вырабатывать иммунный ответ на строго определенный антиген при сохранении иммунологической реактивности к другим антигенам. Феномен внутриутробно индуцированной иммунологической толерантности к “своим” и “чужим” антигенам известен давно. Предполагается, что в некоторых случаях внутриутробного инфицирования (в том числе и при ЦМВИ) иммунная система плода воспринимает АГ-детерминанты возбудителя как свои собственные, что сопровождается развитием к ним иммунологической толерантности. В то же время конкретные вопросы о возможности, вариантах и последствиях толерантности к возбудителям перинатальных инфекций, в том числе к вирусу цитомегалии, находятся в стадии изучения.

Есть основания считать, что иммуноадаптивный период, т.е. период формирования толерантности к антигенам цитомегаловируса в процессе созревания иммунологической реактивности, весьма длителен и продол­жается также и в постнатальном периоде жизни ребенка. Этот факт подтверждает обнаружение у ряда детей антигенов вируса без каких-либо показателей формирования специфического анти-ЦМВ-гуморального иммунитета. Подобные соотношения имеют место у 7-15% детей, обследуемых по поводу подозрения на внутриутробную инфекцию. Недостаточность иммунного ответа констатируют и в случаях одновременной персистенции вируса с незначительной динамикой нарастания титра анти-ЦМВ-АТ.

У детей раннего возраста процессы развития и созревания иммунной системы, характеризующиеся нелинейным, строго индивидуальным ха­рактером, находятся в состоянии функционального напряжения и легко могут нарушаться под действием различных средовых факторов (Stiehm

E.R., 1989). Это создает предпосылки для развития различных вторичных иммунодефицитных состояний, что в свою очередь может привести к реактивации латентно протекающей до этого времени внутриутробно при­обретенной ЦМВИ (период латенции и/или персистенции ЦМВ сменяется фазой активной репликации вируса).

Таким образом, патологические изменения при ЦМВИ могут иметь различную степень выраженности и носить локальный или диффузный характер. При этом выраженность и глубина воспалительных изменений при ЦМВИ зависят, в первую очередь, от функционального состояния иммунной системы заболевшего. Только в тех случаях, когда ЦМВИ протекает в условиях неадекватного иммуного ответа (у иммунодефицитных пациентов, у плодов и новорожденных) могут возникать генерализован-ные поражения с развитием интерстициального воспаления, васкулитов, острых дистрофических изменений и лимфоидногистиоцитарной инфильтрации в поврежденных органах и тканях.

1.3.1. Патогенез внутриутробной ЦМВИ

В период беременности происходит физиологическая перестройка иммунитета — снижение функций клеточного звена и постепенное нарастание активности гуморального (поликлональная анамнестическая стимуляция). Физиологическая перестройка иммунитета в период беременности может способствовать более интенсивной репликации вируса цитомегалии при первичной или при реактивации вторичной ЦМВИ.

ЦМВИ считается первичной в том случае, если инфицирование вирусом цитомегалии и развитие инфекционного процесса происходит у ранее серонегативного пациента. Если серонегативная беременная женщина инфицируется вирусом цитомегалии, то из-за транзиторных особенностей иммунитета в этот период возможна более активная реплика­ция ЦМВ. Отсутствие специфического гуморального иммунитета на на­чальных этапах заболевания и низкая функциональная активность клеточ­ных иммунных механизмов не могут сдержать интенсивное размножение вируса. Активная репликация ЦМВ при этом сопровождается виремией. Виремия, особенно при состояниях, приводящих к нарушению плацентарного барьера, способствует трансплацентарной передачи инфекции. Поступивший в организм плода вирус активно реплицируется и распространяется в организме, т.к. не встречает должного иммунного сопротивления. Последнее обусловлено, с одной стороны, отсутствием трансплацентарных материнских анти-ЦМВ-АТ (т.к. на ранних этапах заболевания мать продолжает оставаться серонегативной), а с другой — незрелостью иммунитета плода. Степень поражения плода при этом зависит от интенсивности размножения вируса и от периода гестации, в который происходит развитие инфекции. При этом возможны как минимальные проявления заболевания (бессимптомные, субклинические формы), так и тяжелые поражения — эмбрио- и фетопатии, генерализованные воспалительные изменения. Таким образом, первичная ЦМВИ, развившаяся у женщины во время беременности, потенциально опасна для плода. Так, установ­лено, что если женщина переносит первичную ЦМВИ во время беременности, то риск инфицирования плода вирусом цитомегалии составляет 30-50%. При этом у 5-18% инфицированных плодов выявляются тяжелые формы врожденной ЦМВИ с высоким риском развития серьезных соматических и психоневрологических осложнений (до 80%).

Вторичная инфекция (реактивация латентной ЦМВИ или реинфекция новым штаммом ЦМВ) в период беременности значительно реже -только в 0,2-2% случаев — приводит к внутриутробному инфицированию (S.Stagno, 1982, 1991). Это объясняется тем, что репликация ЦМВ при вторичной инфекции происходит в условиях “иммунологического пресса”. Т.к. в организме серопозитивной беременной в момент заражения новым штаммом ЦМВ имеются видо- и типоспецифические анти-ЦМВ-АТ. то интенсивность вирусной репликации и степень виремии при этом существенно сдерживаются. Это и определяет значительно меньший риск передачи инфекции плоду при вторичной инфекции. В тех редких случаях, когда вторичная ЦМВИ у беременных все же сопровождается внутриутробным инфицированием, заболевание у плода и новорожденного протекает легко, без клинической манифестации. Это связано с тем, что инфицированый плод одновременно с ЦМВ получает от серопозитивной матери и анти-ЦМВ-АТ, которые препятствуют активной репликации вируса и ограничивают его распространение. Все это сдерживает интенсивность инфекционного процесса и переводит ЦМВ в латентное или латентно-персистирующее состояние. Доказано, что тяжелые внутриутробные ЦМВ-поражения крайне редко связаны со вторичной материнской ЦМВИ. Считается, что латентное и латентно-персистирующее течение ЦМВИ (неактивный период заболевания — отсутствие активной репликации вируса) в период беременности, как правило, не сопровождается внутриутробным инфицированием (S.Stagno, 1982; K..W. Fowler, 1995).