Профилактика, диагностика и лечение неонатального герпеса

1. Этиология

Герпетическая инфекция — это группа инфекционных заболеваний, вызываемых вирусами семейства Herpesviridae. Однако термин “неонатальный герпес” употребляется только применительно к заболеваниям, вызванным вирусами простого герпеса (ВПГ) 1- и 2-го типов, которые от­носятся к подсемейству Alphaherpesvirinae. Несмотря на то, что оба типа вируса могут приводить к формированию патологии плода и новорожденного, неонатальный герпес, чаще вызывается ВПГ 2-го типа. ВПГ-1 и ВПГ-2 имеют размер от 120 нм до 200 нм. Состоят из трех основных ком­понентов: нуклеоида, капсида и липидсодержащей оболочки. Геном представлен линейной двухнитчатой ДНК с достаточно большой молекулярной массой и способен кодировать свыше 60 генных продуктов. В состав вирионов входят более 30 полипептидов, основными иммуногенами из которых являются gB, gC и gD. У ВПГ 1 и 2 типов общими антигенами являются gB и gG, а типоспецифическими — gC и gD.

2. Эпидемиология

ВПГ-инфекция имеет широкое распространение среди взрослых (ан­титела к ВПГ 1,2 выявляются с частотой от 7 до 40%. Наиболее часто ВПГ-1 является возбудителем лабиального герпеса, ВПГ-2 — возбудите­лем генитального герпеса. Клинические проявления генитального герпеса наблюдаются только у 5% инфицированных, в остальных случаях он про­текает субклинически или бессимптомно. В настоящее время во всех стра­нах отмечается рост герпетической инфекции, передаваемой половым путем.

Наиболее высокий риск развития герпетической инфекции у новоро­жденного ребенка наблюдается в случаях проявления генитального герпе­са у беременной женщины незадолго до родов (в пределах 1 месяца).

Частота неонатального герпеса по разным данным составляет от 1:2500 до 1: 60000 живорожденных.

3. Патогенез

3.1. Пути инфицирования. Плод и новорожденный ребенок могут приобрести герпетическую инфекцию в анте-, интра и неонатальном пе­риодах. Антенатальное инфицирование является причиной неонатального герпеса не более чем в 5% случаев. В 75-80% случаев заражение проис­ходит в процессе родов посредством контакта плода с выделениями ВПГ из половых путей матери. Не исключена возможность постнатального инфицирования при наличии у людей, ухаживающих за ребенком, герпе-тических проявлений на коже и слизистых оболочках.

3.2. Развитие вирусной инфекции идет по определенной схеме. По­сле адсорбции вируса на клетку-мишень происходит его освобождение от оболочек, и внутрь клетки, в ее ядро, проникает ДНК вируса, которая ин­дуцирует продукцию нуклеиновых кислот и протеинов “дочерних” ви-рионов. Синтез вирусных белков в клетке начинается через 2 час после заражения, максимальное их количество накапливается через 8 час. Ви-рионы появляются через 10-15 часов. Через 18 часов эти вновь образо­вавшиеся вирионы покидают клетку. При прохождении через ядерную мембрану в эндоплазматический ретикулум он приобретает гликопротеи-но-липидную оболочку. Вирион является инфекционной формой ВПГ, обнаруживаемой внеклеточно. В инфицированных клетках вирус образует внутриядерные включения, вызывает слияние клеток, оказывает выра­женное цитопатическое действие, проявляющееся в округлении и образо­вании многоядерных клеток. В процессе формирования латенции, прохо­дя путь от внешнего везикулярного элемента к нервным клеткам регио-нарного ганглия, герпесвирусы трансформируются в безоболочечные час­тицы и в таком виде длительное время персистируют в нервных клетках. Для ВПГ характерна пожизненная персистенция в виде двунитчатых кольцевых форм ДНК в нейронах чувствительных ганглиев и в коже (в возникновении рецидива заболевания наибольшее значение имеют виру­сы, сохраняющиеся в ганглиях).

3.3. Иммунный ответ при герпетической инфекции. В случае ин­фицирования герпесвирусами при нормально функционирующей иммун­ной системе запускаются последовательные неспецифические и специфи­ческие каскадные реакции, приводящие к формированию длительного иммунитета к конкретному типу вируса (иммунитет типоспецифичен). Формирование противогерпетического иммунитета у взрослых происхо­дит как при манифестном, так и при бессимптомном течении инфекции. При первом контакте антигена и ДНК герпесвируса с клетками иммунной системы здорового взрослого в течение 14—28 дней формируется первич­ный иммунный ответ. У новорожденных детей иммунный ответ на ВПГ может быть замедлен или нарушен. Несмотря на то, что антитела к вирусу простого герпеса с высокой частотой выявляются у новорожденных детей, в большинстве случаев они являются отражением наличия инфекции у матери, а не у новорожденного ребенка. В то же время у новорожденных с диссеминированной инфекци­ей специфические антитела в первую неделю заболевания часто отсутст­вуют.

4. Клиническая картина

Выделяют три клинических формы неонатального герпеса.

4.1. Локализованная форма с поражением кожи и слизистых рта и глаз встречается у 20-40% больных неонатальным герпесом и характе­ризуется наличием единичных или множественных везикулярных элемен­тов на различных участках тела при отсутствии признаков системной вос­палительной реакции.

В типичных случаях — это сгруппированные полусферической фор­мы пузырьки размером 1,5-2 мм на фоне эритемы и отека. Чаще всего они появляются на 5-14 дни жизни. (При антенатальной инфекции эти эле­менты могут быть выявлены при рождении). При их разрыве образуются эрозии с гладким дном. На месте эрозий остается постепенно исчезающая эритема с буроватым оттенком и может быть нестойкая пигментация. В среднем процесс заживления длится 10—14 дней. Герпетические пораже­ния глаз проявляются в виде кератоконъюнктивита, увеита, хориоретини-та, дисплазии ретины. Осложнениями герпетической инфекции глаза яв­ляется язва роговицы, атрофия зрительного нерва, слепота.

При отсутствии специфического лечения у 50—70% новорожденных локализованная кожная форма может привести к генерализации процесса или поражению ЦНС.

Локализованная кожная форма часто имеет рецидивирующее течение на 1-м году жизни.

4.2. Генерализованная форма составляет от 20 до 50% случаев не­онатального герпеса. Начало болезни обычно проявляется на 5—10 день жизни, однако возможно более раннее проявление. Клинические симпто­мы неспецифичны и напоминают неонатальный сепсис: отмечается про­грессирующее ухудшение клинического состояния ребенка (вялое соса­ние, срыгивания, повышение или снижение температуры тела, апноэ) вы­раженное нарушение микроциркуляции. Характерным является вовлече­ние в патологический процесс печени и надпочечников. Наблюдается увеличение селезенки, гипогликемия, гипербилирубинемия, ДВС. У 50-65% больных отмечаются симптомы герпетического менингоэнцефалита. Специфические высыпания на коже и слизистых появляются на 2-8 дни от начала заболевания, однако у 20% новорожденных с генерализованной формой кожных элементов не выявляется.

4-З. Герпетическое поражение ЦНС (менингоэнцефалит, энцефалит) составляет около 30% случаев. Развитие клинических симптомов за­болевания в большинстве случаев наблюдается на 2-3 неделе жизни. За­болевание начинается с подъема температуры, вялости, чередующейся с эпизодами повышенной возбудимости, тремором, снижением аппетита, вслед за которыми быстро развиваются плохо купирующиеся фокальные или генерал изованные судороги. Ликвор в начале может быть нормаль­ным, затем обнаруживается увеличение содержания белка и цитоз, лим-фоцитарный или смешанный. У 40-60% больных отсутствуют специфи­ческие герпетические высыпания на коже и слизистых.

5. Методы диагностики

5.1. Важное значение имеет оценка специфического анамнеза ма­тери.

5.2. Клинический осмотр больного с использованием клиниче­ских лабораторных и инструментальных методов.

• У детей, родившихся от матерей с острым или рецидивирующим генитальным герпесом, осмотр кожи и слизистых оболочек необходимо проводить с особой тщательностью с целью раннего выявления герпе-тических элементов.

• При возникновении у новорожденного судорог неясной этиологии по­казано проведение люмбальной пункции. При герпетическом менингоэнцефалите в ликворе отмечаются высокая концентрация белка и лимфоцитоз/моноцитоз.

•  При возникновении у новорожденного клиники сепсиса, при котором не удается добиться эффекта от целенаправленной антибактериальной терапии, необходимо проводить лабораторное исследование на гер-пес.

• Дополнительные клинико-лабораторные и клинико-инструментальные методы (клинические и биохимические анализы крови и мочи, нейросонография, компьютерная томография головного мозга и др.) позволяют оценить состояние отдельных органов и степень их вовле­чения в патологический процесс.

5.3. Герпетическая этиология заболевания должна быть подтверждена специальными лабораторными методами.

• Среди лабораторных методов “золотым стандартом” является выде­ление вируса из крови, ликвора, содержимого везикул в культуре тканей (чувствительность 80-100%, специфичность 100%). Длительность анализа не менее 5 дней.

• Для подтверждения герпетической этиологии поражения кожи содержимое везикул или соскоба с эрозированных или подозрительных участков кожи можно исследовать прямым иммунофлюоресцентным методом для обнаружения антигена вируса простого герпеса. Для подтверждения герпетической этиологии генерализованной ин­фекции и менингоэнцефалита можно использовать обнаружение ге-нома вируса в крови и ликворе методом полимеразной цепной реак­ции (ПЦР). Чувствительность метода составляет 95%, специфичность 90-100%, время анализа 1-2 дня. Однако неправильная техника забо­ра, нарушение условий хранения и транспортировки биологического материала в лабораторию отрицательно влияют на клиническую информативность метода.
• Уровень противогерпетических антител в сыворотке крови ребенка, относящихся к IgG, в неонатальном периоде не имеет диагностиче­ского значения. Обнаружение специфических антител, относящихся к IgM, свидетельствует о наличие герпетической инфекции у новорож­денного, однако их появление в сыворотке крови нередко отстает от клинических проявлений заболевания.
• Определение уровня противогерпетических антител у матери не имеет диагностического значения для новорожденного.

6.Лечение

?        При всех формах неонатальной герпетической инфекции показана специфическая противовирусная терапия, поскольку локализованная форма может предшествовать генерализации инфекции.

?        Благоприятный исход заболевания обеспечивается ранним назначени­ем противовирусной терапии.

?        Независимо от формы инфекции применяют ацикловир в дозе 60 мг/кг/сут, разделенной на 3 введения путем медленной (в течение 1 часа) внутривенной инфузии (по 20 мг/кг каждые 8 часов). Энтеральное введение ацикловира у новорожденных детей может быть недос­таточно эффективным.

?        Длительность лечения ацикловира зависит от формы неонатального герпеса: локализованная форма требует лечения в течение 10-14 дней, генерализованная форма и менингоэнцефалит — не менее 21 дня.

?        • Вопрос о необходимости и целесообразности лечения неонатального герпеса интерферонами, иммуномодуляторами и иммуноглобулинами требует дальнейшего обсуждения.

?        Поддержание жизненно важных функций организма ребенка при генерализованной форме неонатального герпеса проводится в соответ­ствии с общими принципами интенсивной терапии. Важное место в лечении герпетического менингоэнцефалита занимает адекватная противосудорожная терапия.

?        Прекращать вскармливание грудным молоком не имеет смысла, так как даже при первичной инфекции у матери проникновение ВПГ в молоко маловероятно. Исключение составляют случаи, когда у матери герпетические высыпания располагаются на груди.

7. Профилактика

В профилактике неонатального герпеса существенная роль принад­лежит выявлению беременных высокого риска вертикальной передачи инфекции, их лечению и методам родоразрешения.

7.1. Выявление беременных высокого риска включает:

> вирусологическое подтверждение герпесподобных генитальных по­ражений у всех женщин, планирующих беременность, а также у их партнеров;

> тщательный сбор анамнеза с целью выявления эпизодов генитального герпеса у всех беременных и их партнеров;

> тщательное клиническое обследование родовых путей, промежности и вульвы перед началом родов для выявления возможных очагов гер­песа.

7.2. Ведение беременности и родов должно основываться на клини­ческих принципах и анамнезе:

• у женщин с первичным клиническим эпизодом герпеса менее чем за 6 недель до родов необходимо плановое кесарево сечение;
• если первичный клинический эпизод имел место более чем за 6 не­дель до родов, возможно родоразрешение через естественные родовые пути; для снижения риска обострения заболевания к моменту родов в таких ситуациях целесообразно применение ацикловира в супрессивных дозах с 36 недели беременности;
• диссеменированная и тяжелая первичная материнская инфекция тре­буют терапии ацикловиром вне зависимости от срока беременности;

7.3. Вопрос о проведении кесарева сечения при обострении хрониче­ской ВПГ-инфекции должен решаться индивидуально. Противовирусная профилактика не рекомендуется.

7.4. При наличии проявлений генитального герпеса у матери и родов естественным путем, новорожденные подлежат дополнительному обследованию и проведению профилактической терапии ацикловиром. При получении отрицательного результата лабораторного обследования на герпec и отсутствии клинических проявлений заболевания противовирусная терапия прекращается.

8. Исходы неонатального герпеса

При раннем назначении антивирусной терапии летальность при генерализованных формах инфекции составляет менее 50% (тогда как при отсутствии специфического лечения — 90%); при менингоэнцефалитах -4%, частота неврологических осложнений составляет от 10 до 43%, рецидивы кожных проявлений в первые 6 месяцев наблюдаются у 46% детей.