Патогенез диабетической фетопатии

Основным субстратом для развития плода является глюкоза, которую плод получает от матери, так как синтезировать ее самостоятельно не может. Глюкоза проникает к плоду посредством облегченной диффузии. Трансплацентарным переносчиком глюкозы у человека является GLUT-1 [18]. Так же беспрепятственно проникают через плаценту и кетоновые тела. Гипергликемия и кетонемия являются основными триггерными веществами в запуске механизма развития ДФ [19]. Ранее большое внимание в генезе ДФ уделялось иммунным комплексам инсулин – антитело. Однако в настоящее время, в эпоху использования только генно-инженерных инсулинов человека этот субстрат как причина развития ДФ не рассматривается.
Сама по себе гипергликемия приводит к морфологическим изменениям формирующейся плаценты. При хронической декомпенсации СД у матери в плаценте выявляется утолщение стенок сосудов, к концу беременности имеют место даже атеросклеротическое поражение спиральных артерий, фокальные некрозы синтициотрофобласта. Плацента увеличивается в размерах за счет пролиферации цитотрофобласта, отека и фиброза стромы ворсин, разветвления и увеличения их общей поверхности. Снижение объема межворсинчатого пространства приводит к снижению кровотока в фетоплацентарном комплексе и хронической гипоксии плода, которая и так развивается при высоком уровне HbA1c у матери, имеющего высокое сродство к кислороду. Изменяются и биохимические процессы, происходящие в плаценте. Экспрессия GLUT-1 и GLUT-3 в везикулах базальной мембраны микровилли плаценты выше на 40% по сравнению со здоровыми беременными [20], снижается содержание гликогена. Количество транспортеров глюкозы в базальной мембране везикул повышается в первой половине беременности, а затем остается постоянным, т.е. уже в ранние периоды плацентации устанавливается глюкозотранспортная функция плаценты. Неудовлетворительный гликемический контроль в период с 8-й по 10-ю неделю беременности, возможно, является метаболическим фактором дисрегуляции экспрессии GLUT-1 в базальной мембране везикул, которая сохраняется до конца беременности. Это приводит к увеличению облегченной диффузии глюкозы во II и III триместрах беременности к плоду даже при нормальном уровне гликемии у матери [21].
Избыточное поступление глюкозы к плоду после 13-й недели беременности приводит к гипертрофии и гиперплазии его b-клеток. По данным экспериментальных и клинических наблюдений, это приводит к фетальной гиперинсулинемии, чем в основном и обусловлены дальнейшие патологические изменения, развивающиеся у плода. Так, в плазме пуповины и амниотической жидкости плодов с макросомией были обнаружены высокие уровни общего и связанного инсулина, С-пептида, ИФР I и II [23].
Длительная декомпенсация СД у матери во время первых 2 триместров беременности может, наоборот, привести к истощению b-клеток плода, гипоинсулинемии и впоследствии к развитию синдрома задержки внутриутробного роста плода.
После 28-й недели беременности, когда у плода появляется возможность самостоятельно синтезировать триглицериды и формировать подкожную жировую клетчатку, фетальная гиперинсулинемия является основной причиной развития синдрома опережения внутриутробного развития плода (СОВРП) вследствие стимулированной активации липогенеза у плода. При динамическом ультразвуковом исследовании (УЗИ) выявляется увеличение основных размеров в сравнении с реальным сроком гестации более чем на 2 нед или больше 90 перцентиля по оценке таблиц динамики внутриутробного роста плода. Другими УЗ-признаками начинающейся ДФ являются многоводие, диспропорция размеров плода, отечность тканей и подкожной жировой клетчатки, что также обусловлено гиперинсулинемией у плода вследствие декомпенсации СД матери. На фоне хронической гипоксии повышается синтез фетального гемоглобина (HbF), имеющего большее сродство к кислороду и глюкозе в сравнении с HbA, что еще больше усугубляет гипоксию. Последняя является причиной увеличения эритропоэза у плода из-за значительной активации синтеза фетального эритропоэтина.
Развивается органомегалия в основном за счет печени и селезенки. Имеет место значительная задержка формирования и развития легочной ткани у плода на фоне декомпенсации СД у матери (см. далее).
Сама по себе декомпенсация СД во время III триместра может явиться причиной перинатальных потерь. Так, было показано, что транзиторные подъемы уровня гликемии у матери на 36–38-й неделе беременности в течение дня перед приемами пищи более 7,8 ммоль/л могут привести к антенатальной гибели плода.
Как уже указывалось, ДФ является основной причиной неонатальных заболеваний детей, рожденных от матерей с СД типа 1. Даже при доношенной беременности врачам-неонатологам приходится иметь дело с функционально и морфологически незрелыми новорожденными, часто требующими этапного лечения.
К фенотипическим признакам ДФ при рождении относятся: макросомия, диспластическое ожирение, лунообразное лицо, короткая шея, заплывшие глаза, гипертрихоз, пастозность, отеки на ногах, пояснице, выраженный плечевой пояс, длинное туловище, короткие конечности, кардиомиопатия, гепатомегалия, спленомегалия. Такой ребенок внешне очень похож на больного с синдромом гиперкортицизма.