Детские болезни Лейкозы.

Лекция №17

 

Лейкозы- это опухоли возникающие из кроветворной ткани с обязательным поражением…

И вытеснением нормального ростка кроветворения.

Впервые заболевание было выявлено Вирховым. Структура заболевания неодинакова для различных возрастных групп, у детей наблюдается чаще, особенно в возрасте 2-5 лет.

Причины: нарушение структуры и состава хромосомного аппарата:

А) наследственно оьусловленные

Б) приобретенные под  воздействием  внешних и внутренних факторов.

Мутагенные факторы:

1. Ионизирующее излучение. После взрыва в городах Хиросима и Нагасаки заболеваемость лейкозом стали наблюдаться в 13 раз чаще. Подтверждением является также экспериментальные данные указывающие на увеличение  частоты лейкоза у облученных животных и статические данные указывающие на увеличение частоты лейкоза у определенной группы лиц, подвергающихся рентгентерапии, у рентгенологов, по сравнению с врачами других специальностей, у детей чьи матери подвергались облучению.
2. Химические мутагены

?      полициклические углеводороды

?      ароматические амины (бензол, инсектециды)

?      цитостатики

1. Ряд неспецефических заболеваний предрасполагает к развитию опухолей: к миелолейкозу – наследственные заболевания сопровождающиеся нестабильностью генотипа : болезнь Дауна, Биота, Фанкони и др которые обусловлены разрывами и нерасхождением хромосом; к лимфолейкозу – наследственные заболевания связанные с дефектом иммунитета: болезнь Братона, синдром Вистена-Олдрига. Наследственная генетическая деформация тканей, в которых развиваются опухоли. Наследственная изменчивость хромосом. Семейные и врожденные лейкозы, а также заболевания лейкозом однояйцевых близнецов.
2. Вирусные мутагены. Известно около 50 видов вирусов приводящих к трансформации нормальных клеток в опухолевые. Имеется гипотеза о онкогенах – спецефических клеточных генах, управляющих клеточным ростом и опухолевидной тансформацией клетки. У человека этой этиологии нет:

?      Лейкоз не развивается при переливании крови от больного к здоровому.

?      Лейкоз не развивается при контакте с больным.

 

СТВОЛОВАЯ КЛЕТКА

Стволовая клетка способна к неограниченному делению и самоподдержанию, может дифференцроваться  по всем росткам кроветворения. Дифференцировка проходит много этапов, при этом постепенно утрачивается способность клетки к различной дифференцировке. Чем дальше клетка от стволовой, тем ниже ее способность делиться на себе подобную. 1,2 и 3 классы морфологически нераспознаваемы, только с 4 класса клетки можно морфологически различить. Источником опцхолевого роста являются ближайшие потомки стволовой клетки, т.е. предшственники кроветворения.

Подтверждена роль мутации и определен признак клоновости патологических клеток. Клетка утратившая способность к нормальной дифференцировке и развитию дает клон клеток, которые живут по законам опухолевой прогрессии.

Основные законы опухолевой прогрессии:

1. угнетение нормальных ростков кроветворения. В первую очередь угнетается тот  росток который послужил источником роста.
2. Лейкоз претерпевает две стадии:

?      моноклоновая (доброкачественная)

?      поликлоновая (злокачественная)

1. способность клеток расти вне органов кроветворения т.е. образование очагов экстрамедуллярого кроветворения.
2. постепенный уход  из-под контроля цитостатического воздействия.

 

Нестабильность генетического аппарата клеток обеспечивает появление новых клонов. Среди них последующие клоны растут еще более автономно, чем предыдущие. Рост приобретает поликлоновый характер, способность трансплантироваться в новые органы, рефрактерность к терапии. Таким образом угнетается нормальное кроветворение.

 

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕЙКОЗОВ

 

1. Острый. При остром лейкозе субстрат опухоли представлен молодыми бластными клетками 2-3-4 классов. Если острый лейкоз развивается из первых 3 классов он называется недифференцированным, если с 4 класса  то его называют по названию этих элементов: миелобластный или лимфобластный лейкоз.

1.1.  Лифоблатный лейкоз

1.1.1.                                                     типичная форма

1.1.2.                                                     Т-клеточная форма

1.1.3.                                                     В-клеточная форма

1.1.4.                                                     О-клеточная форма

1.2.  Миелобластный лейкоз

1.2.1.                                                     Монобластный лейкоз

1.2.2.                                                     Промиелоцитарный лейкоз

1.2.3.                                                     Мегакариоцитарный лейкоз

1.2.4.                                                     Плазмобластный лейкоз

1.2.5.                                                     Острый эритромиелоз

1.2.6.                                                     Ьазофильный и эозинофильный лейкоз (встречаются редко)

1.3.  Острый недифференцированный лейкоз

1. Хронический

2.1.  Миелобластный лейкоз

2.1.1.    Сублейкемический миелоз

2.1.2.    Эритромиелоз

2.1.3.    Эритремия

2.1.4.    Хронический мегакариоцитарный лейкоз

2.1.5.    Хронический соноцитарный лейкоз

2.1.6.                             Хронический тучноклеточный лейкоз

2.2.  Хронический лимфолейкоз

2.2.1.                                                     Лимфоматоз кожи (болезнь Суари)

2.2.2.                                                     Волосатоклеточный

2.2.3.                                                     Гемобластозы

—          макроглобулинэмия Вальстрена

—          болезнь тяжелых цепей

—          болезнь легких цепей

—          миеломная болезнь

 

Начало: нет изменений, пока не появляются разрастания клеток в различных тканях. Первые признаки лейкоза разнообразны, но имеются 2  вида характерных  симптомов:

1. симптомы, связанные с угнетением большинства ростков кроветворения
2. признаки гиперплазии костного мозга

Признаки анемии: слабость, снижение аппетита, головокружение, головная боль, восковидная бледность кожи и видимых слизистых, снижение остроты зрения, тахикардия, расширение границ сердца, приглушение сердечных тонов, нежный систолический шум на верхушке сердца, одышка, в анализах крови снижение уровня гемоглобина и эритроцитов.

Признаки тромбоцитемии: геморрагический синдром, который характеризуется кожными геморрагиями, кровоизлияниями в слизистые, носовыми кровотечениями, гематурией.

Признаки лейкопении: увеличение температуры тела, появление ангин, язв в полости рта, гнойничков на коже, пневмонии.

Синдром связанный с пролиферацией лейкозной клетки: увеличение лимфатических узлов, увеличение размеров печени и селезенки, боли в животе, желтуха, экзофтальм, боли в костях и суставах.

Пролиферативный синдром бывает разной степени выраженности: выявляются плотные лимфатические узлы, обособленные друг от друга, безболезненные (переднешейные, заднешейные, подчелюстные, подмышечные). У некоторых наблюдается увеличение медиастинальных лимфатических узлов, реже симптомокомплекс …: увеличение  слюнных и слезных желез. Увеличение печени и селезенки тем выраженее, чем моложе ребенок. Печень и селезенка плотные, большие, края их гладкие. Параоссальные опухоли в плоских костях черепа, грудных позвонках,но чаще в глубине орбит, что приводит к выпячиванию глазных яблок. Опухоли имеют зеленоватый цвет,что объясняется распадом гемоглобина.

Костная система: боли в костях, наличие локальной болезненности в костях которая усиливается  при поколачивании, остеопороз, очаги деструкции, отслойка надкостницы. Особенно тяжело протекает повреждение позвоночника: боли в пояснице, на рентгенограмме утолщение поясничных позвонков и межпозвоночных дисков, так называемые «рыбьи позвонки». Количество бластных клеток 3-4% от общего количества.

Начальные клинические синдромы: анемический, геморрагический, пролиферативный, костно-суставной. К моменту обострения у ребенка имеется 2-3 синдрома. У больного отмечается тошнота, рвота, мелена, поражение почек, органов дыхания: пневмония и плеврит (так как там появляются специфические инфильтраты). У больных отмечается снижение иммунологической реактивности. Нередко наслаивается вторичная инфекция: пневмоцистная, микоплазменная, стафилококковая и др.

В первично-активном периоде часто развивается нейролейкоз: резко ухудшается общее состояние, появляются сильные головные боли, рвота миненгиальная симптоматика, повышене температуры тела, возможна потеря зрения и появление парезов и параличей. Клиническая картина зависит от формы лейкоза.

При Т-лимфоцитарном лейкозе: увеличение периферических и висцеральных лифоузлов, часто поражается таламус, ремиссия непродолжительна, при рецидивах некостномозговая локализация, общая продолжительность жизни 20 месяцев от начала заболевания.

При В-лимфоцитарным лейкозе: у детей раннего возраста, быстрая генерализация процесса, полная ремиссия у 28% больных, ее продолжительность не более 6 месяцев, общая продолжительность жизни 9-12 месяцев.

При О-лейкоцитарном лейкозе: результаты лечения более удовлетворительные, ремиссия у 95%, средняя продолжительность жизни до 3 лет и более, возможно полное выздоровление.

При миелобластном лейкозе: ярко выраженый геморрагический синдром, повышена температура тела, выраженная интоксикация, некроз слизистых оболочек, ярко выражен костно-суставной синдром, отмечается также анемия и тромбоцитопения, гиперплазия  внутренних органов выражена  умеренно, ремиссия  меньшей продолжительности, чем при  лимфолейкозе, общая продолжительность жизни у детей 17 месяцев.

 

НЕЙРОЛЕЙКОЗ

Нейролейкоз встречается у 65% детей (по секционным данным более 80%). Гематоэнцефалический барьер не проницаем для  большинства цитостатических препаратов, поэтому  в ЦНС наиболее благоприятные условия для развития лейкемической клетки проникновение которой наблюдается на самых ранних этапах развития заболевания.

Формы нейролейкоза:

?      менингиальная

?      энцефалитическая

?      комбинированная

Менингиальная форма: головная боль, тошнота, рвота, светобоязнь, гиперстзия кожных покровов, гиперрефлексия, менингиальные симптомы.

Менингоэнцефалитическая форма: нарушение сознания имеется очаговая симптоматика, поражение черепных нервов, пирамидная недостаточность, гиперкинезы, судороги, менингиальные симптомы. Если в деэнцефалической области: гипертермия, полиурия, полидипсия. При поражении корешков: парапарез, нарушение походки, расстройства функций тазовых органов.

 

Диагноз ставится на основании

—    люмбальная пункция (увеличенное количество белка, полицитоз, увеличенное давление спинномозговой жидкости, наличие бластных клеток).

—    Общий анализ крови ( нормо-  или  гиперхромная анемия, тромбоцитопения, без признаков регенерации, наличие бластных клеток). Отмечается увеличенное количество лейкоцитов в переферической крови, так называемое «лейкемическое зияние» (лейкемический провал), процентное увеличение клеток и отсутствие переходных форм … и зрелыми элементами клеточного ряда.

—    Данных регнгенографпии костей черепа (признаки, внутричерепной гипертензии, возможно даже поражение турецкого седла).

—    Стернальной пункции: микроскопия дает основание поставить диагноз лейкоз, гистохимия – определить какой тип лейкоза ( при миелобластном лейкозе  увеличена активность проксидазы и липидов, при лимфобластном лейкозе нет реакции на пероксидазу и липиды).

 

Клиническая картина ремиссии

Полная: гематологическая ремиссия, нет бластных клеток в крови,  в костном  мозге не более 5%.

Частичная: гематологическая ремиссия, улучшение, ликвидация клинических симптомов и симптомы нейролейкемии. Выздоровление – состояние полной ремиссии на протяжении 5 лет. Рецидив ставится на основании данных миело и рентгенограммы, инфильтрации печени и других органов.

Фазы:

—    Лейкемическая фаза острого лейкоза с выходом бластов в кровь, количество бластных клеток до 97% и более.

—    Сублейкемическая фаза – количество бластных клеток не более 60%

—    Алейкемическя фаза характеризуется отсутствием бластных клеток в крови.

—    …?

 

 

ЛЕЧЕНИЕ

Терапия острого лейкоза —  сложная задача. Применяют противолейкемические средства, по механизму действия это игибиторы синтеза ДНК и РНК, они делятся на следующие группы:

1. Антиметаболиты (меркаптопурин, метотрексат, теробен).
2. Группа циклических  фосфатидных эфиров (циклофосфан – вводится в неактивной форме и активируется в печени).
3. Противоопухолевые антибиотик ингибирующие синтез ДНК и РНК (рубомицин, адриотоксин), применяются в активной фазе внутривенно, через 30 минут повторяют внутримышечно. Это обеспечивает быстроту действия и уменьшение лейкемической реакции
4. Препараты растительного происхождения (винкристин, омиовин), ингибируют деление клетки на стадии метафазы, вызывают гибель и дегенерацию костномозговых клеток
5. L-аспарагиназа ….???
6. Стероидные гормоны обладают действием на лимфоидную ткань стимулируют нормальное кроветворени, снижают проницаемость сосудистой стенки, стимулируют рост эритроцитов, тромбоцитов.

 

Этапы противолейкемической терапии

1. Индукция ремиссии
2. Консолидация
3. Поддерживающее лечение

 

ННДУКЦИЯ РЕМИССИИ

В этот период идет подбор препаратов и их оптимальной дозы.

Формула для расчета площади поверхности:    S = 4т тела + 7 / т + 90

 

1.

—          винкристин внутривенно 1 раз в неделю 1-2 мг/м2

—          преднизолон 3 мг/м2

2.

—          L-аспарагиназа внутривенно, капельно 6000-8000 ЕД/м2

—          Преднизолон 40 мг/м2  (курс лечения 20-30 дней)

3.

—          Рубомицин 30-40 мг/м2 внутривенно струйно ежедневно цикл до 5 диньекций

—          Преднизолон 40 мг/м2

4.

—          Ван-илецан 10 дневный курс с инервалом 10 дней

—          Метотрексат 2 мг/м2 внутривенно, внутрь 1-5-9 дни цикла

—          6-меркаптопурин 60 мг/м2

—          Преднизолон 6 мг/м2

—          Винкристин 2 мг/м2 внутривенно во 2-10 дни цикла ( вместо винкристина можно испольовать …??? 80 мг/кг)

5.

—          Циклофосфан 10 дней

—          Винкристин 1-8 дни

—          Ежедневно преднизолон

—          Рубомицин 40 мг/м2 2-3-9-10 дни

6.

—          Авамп 10 дней цикл 10 дней перерыв

—          Циторанин 30 мг/м2 внутривенно капельно 1-8 дни

—          Метотрексат 20 мг/м2 2-5-9 дни

—          Винкристин 2 мг/м2 3-10 дни

—          6-меркаптопурин ежедневно

—          Преднизолон ежедневно

7.

—          Винкристин  1 раз в неделю

—          L-аспарагиназа внутривенно, ежедневно 10 дней

—          Преднизолон ежедневно

8.

—          Циклофосфан 50 мг/м2

—          Циторабин 50 мг/м2

9.

—          Циторабин 10 мг/м2 1-7 день внутревенно капельно

—          Рубомицин 40 мг/м2 внутривенно первые 3 дня

Выбор зависти от формы острого лейкоза, фазы болезни, клинической выраженности, данных гемограммы и миелограммы.

При О-лимфобластном ьейкозе в первично-активной форме – 1и 2 протокол если нет эффекта то применяют 4 или 6 протокол.

Миелобластный лейкоз: массивная терапия 4 или 6 протоко  если нет эффекта 3, 5, 9 протокол. При рецидиве острого лейкоза 4 или 6 протокол, 7 или 8 если они ранне не рименялись. При остром миелобластном лейкозе 3, 5 или 9 протокол.

Поддерживающая терапия: те которфе не применялись для индукции ремиссии.

1. 6-меркаптопурин 450 мг/м2 в первый день недели, мтотрексат 30 мг/м2  в три приема  в течение недели.
2. 6-меркаптопурин 60 мг/м2, метотрексат 20 мг/м2 1 раз в неделю оба протокола в течении всей ремиссии.
3. Интермитирующая терапия: 6-меркаптопурин, метотрексат, циклофосфан. Их назначают поочередно и меняют их через каждые 1,5-2 месяца.

При повторной ремиссии схема интенсивной противорецидивной терапии:

?      6-меркаптопурин 400 мг/м2 1-2-3 недели

?      метотрексат 20 мг/м2 4-5-6 недели

?      циклофосфан 800мг/м2 в 7 день недели

Эти курсы проводят с 10 дневным перерывом. Лечение следует проводить под строгим контролем количества лейкоцитов, тромбоцитов (1 раз в 3 дня). Если снижение лейкоцитов то это абсолютное показание к временной отмене химиотерапии. Если меняется лейкопеническая форма лейкоза, то все лекарственные препараты принимать в половинной дозе. При наличии тяжелой анемии необходимо проводить гемотрансфузионную подготовку:  10 мл эритромассы на килограм, а затем подключается протокол лечения. Гемотрансфузионная терапия проводиться одновременно с химиотерапией. При наличии синдрома кровоточивости. Исследуют коагулограмму и проводят соответствующее лечение. Если геморрагический синдром обусловлен тромбоцитопенией и  снижением резистентности сосудистой стенки, то сочетают с переливанием тромболейковзвеси, глюконат кальция, преднизолон, аскорбиновая кислота, рутин, дицелон, АТФ. Если кровоточивость обусловлена коаулопатией потребления то назначают гепарин, сочетают с химиотерапией.

 

Поддерживающее лечение

Проведение курсов химиотерапии после наступлени ремиссии. По выходе из состояния …??? ,консолидация, закрепление ремиссии.  Редукция через месяц, а затем ежеквартально. 10-60 дней курсы по 4 или 6 протоколу если они не использовались ранее.

 

Лечение и профилактика нейролейкоза: метотрексат эндолюмбально 20мг/м2  2-3 раза в неделю в сочетании с преднизолоном. Профилактика: метотрексат эндолюмбально 20 мг/м2 2 раза в неделю в  сочетании с преднизолоном и 6-меркаптопурином (5 введений).

 

Программа лечения лейкозных больных

….???

 

Дексаметазон 6 мг/м2 в течении недели, индукция ремиссии, винкристин 1,5 мг/м2 + дополнительно рубомицин на 22 сутки лечения 50мг/м2 однократно. L-аспарагиназа 10тыс ЕД/м2 на 5 и на 6 день лечения. Метотрексат ежедневно эндолюмбально.

Консолидация.

L- аспарагиназа 10тыс ЕД /м2 + дополнительно рубомицин 30 мг/м2, 6-меркаптопурин 6 мг/м2, метотрексат 30 мг/м2, прерываем редукцией. Винкристин + дексаметазон.

Поддерживающаа терапия: 6-меркаптопурн, метотрексат, облучение, общая длительность лечения 61 неделя. Пересадка костного мозга, иммунотерапия (а-интерферон, интерлейкин-2)