Гипотиреоз

С 80-х годов в клиническую практику внедрены иммунометрические методы определения в крови тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ) — значительно более чувствительные (до 0,01 мЕд/л) и специфичные, чем их предшественники — радиоиммунологические методы. Новые методические подходы позволяют не только достоверно разграничить повышенный, нормальный и сниженный уровни ТТГ в крови и тем самым верифицировать состояния гипо-, эу- и гипертиреоза, но и диагностировать латентно протекающие нарушения функции щитовидной железы (ЩЖ) — субклинический гипотиреоз (СГ) и субклинический гипертиреоз[43].

СГ посвящено большое число исследований, рассматривающих данную патологию в нескольких аспектах, а именно: связь СГ с потреблением йода, применением лекарственных препаратов, нарушениями липидного обмена, психическими заболеваниями, дисфункцией половых желез и бесплодием. Наконец, остаётся спорной проблема лечения — в каких случаях назначать заместительную терапию больным СГ, а в каких ограничиться динамическим наблюдением.

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ

В 1967 г. Bastenie с соавторами предложили термины «латентный гипотиреоз» или «преклиническая микседема» для больных с уровнем СБЙ в крови на нижней границе нормы и наличием антитиреоидных антител [7]. В настоящее время общепринятым термином является субклинический гипотиреоз (СГ), обозначающий пограничное состояние между нормой и клинически явной формой первичного гипотиреоза. СГ характеризуется повышенным уровнем ТТГ в крови при нормальном содержании общих и свободных тиреоидных гормонов, прежде всего свободного Т4, бессимптомным течением или минимальными проявлениями тиреоидной недостаточности. Такого определения придерживается большинство авторов [1,31,34,82,92,93], однако встречаются и другие трактовки. В определении диагностических критериев остаётся спорным, говорит ли о СГ любое превышение верхней границы нормы содержания ТТГ в крови или только значительное — свыше 10 мЕд/л ; следует ли относить к СГ случаи с нормальным базальным уровнем ТТГ и повышенным стимулированным уровнем в ответ на введение тиреотропин- рилизинг- гормона (ТРГ) (так называемый «биохимический гипотиреоз»). Следует отметить, что применение высокочувствительных методов определения ТТГ, названных методами третьего поколения, снизило потребность в проведении стимулирующей пробы с ТТГ, хотя и не заменило её полностью. Так, Haggerty и Prange, применяя термин «пограничный гипотиреоз» (borderline hypothyroidism), считают его диагностическим критерием повышенную реакцию ТТГ на ТРГ; при этом базальный уровень ТТГ может быть как повышенным, так и нормальным при нормальном уровне тиреоидных гормонов в крови [33]. Сходная точка зрения изложена в обзоре Griffin. Автор обращает внимание и на тот факт, что уровень ТТГ у больных СГ остаётся, как правило, в пределах 20 мЕд/л, а более высокие значения обычно соответствуют клинически явному гипотиреозу [31].

дифференциальная ДИАГНОСТИКА

Поскольку повышенное содержание ТТГ в крови рассматривается как основной диагностический критерий СГ, во избежание гипердиагностики данной патологии следует рассмотреть другие возможные причины гиперсекреции ТТГ.

1. Неонатальный период

\ На протяжении 48 часов после родов у новорож­денного происходит физиологический выброс ТТГ обычно в пределах 20 мЕд/л, по-видимому, связанные с охлаждением [58].

2. Влияние некоторых фармакологических препара тов

Метоклопрамид (церукал), сульпирид (эглонил) являясь антагонистами дофамина, могут приводить к повышению ТТГ в крови, по-видимому, нарушая влияние дофамина на секрецию ТТГ. Амиодарон (кордарон), повышая в крови уровень обТ4 и свТ4, может в t( же время вызвать у некоторых больных незначитель ное повышение уровня ТТГ в начале лечения (обычно до 3 месяцев) [55], а стимулированный уровень н пробе с тиролиберином, т.е. дельта ТТГ, повышается достаточно часто [70]. Полагают, что амиодарон конкурентно подавляет связывание трийодтиронина ядерными рецепторами тиреотрофов гипофиза [24′ Вместе с тем, амиодарон, как препарат с высоким со держанием йода, может вызвать йодиндуцированны первичный гипотиреоз (как, впрочем,  и  йодиндуцированный тиреотоксикоз) [90].

3. Центральный гипотиреоз

Небольшое повышение уровня ТТГ (до 10 мЕд/л) сочетании со значительным снижением уровня тиреоидных гормонов в крови встречается у 25% больны с гипофизарным и гипоталамическим гипотиреозо” Биологическая активность ТТГ в таких случаях снг жена [22,34].

4. Резистентность к тиреоидным гормонам Это редкая врожденная патология, обусловленна мутацией гена бета-рецептора тиреоидных гормоно Резистентность может быть генерализованной (клинически соответствует гипотиреозу или эутиреоз; или частичной гипофизарной (клинически соответствует гипертиреозу) — в обоих случаях уровень значительно повышен или нормальный npи повышенном содержании тиреоидных гормонов, что и является дифференциально-диагностическим  критерием.

5. Тиреотропинома

ТТГ-продуцирующая аденома гипофиза -патология, сходная по биохимическим характеристикам с резистентностью к тиреоидных гормон следование крови выявляет у этих больных повышенное  содержание в крови и ТТГ, и тиреоидных  гормонов, а клиническая симптоматика соответствует  гипертиреозу.

6. Психические заболевания

В острой фазе психических заболеваний больных на протяжении первых 2-3 недель парного лечения выявляют повышенные уровни свТ₄ в крови. Данное состояние объясняют транзиторной активацией гипоталамо-гипофизарноидной оси [15,35].

7. Первичная надпочечниковая недостаточность Некомпенсированный первичный гипокортицизм  в части случаев сопровождается повышением ТТГ в крови, а на лечении глюкокортикоидами прослеживается его нормализация [86]. Вместе с тем дует учитывать возможность сочетанной naтологии первичного гипокортицизма и первичного гипотиреоза, т.е. синдром Шмидта.

8. Синдром эутиреоидной патологии У тяжело больных людей с различными соматическими заболеваниями, травмами в стадии выздоровления уровень ТТГ в крови может транзиторно повыситься (до 20 мЕд/л) при нормальном или сниженном  уровне тиреоидных гормонов. Повторное определение ТТГ и свТ₄ в динамике позволяет диффере вать данное состояние в рамках синдрома эутиреоидной патологии от первичного гипотиреоза [80,81.

9. Хроническая почечная недостаточность Данной патологии свойственно накопление в крови метаболитов и лекарственных препаратов, влияюих на связывание тиреоидных гормонов и, возможно, их биологический эффект. Выявляют как повышенный, так и сниженный уровень ТТГ, по-видимому в зависимости от применяемых медикаментов, однако может развиться истинный гипотиреоз из-за за- держки йода в организме [81]. Наличие гетерофильных антител может стать причиной ложного повышения уровня ТТГ в некоторых системах его определения [43].

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Распространенность СГ варьирует в пределах 1,2 — 15% в зависимости от пола и возраста обследуемых,  среднем — у 6% в общей популяции, что значительно превышает частоту клинически явного гипотиреоза  0,3-1,1% [4, 16, 25, 56, 63, 91]. Популяционные исследования показали увеличение частоты СГ, а также наличия в крови антитиреоидных антител в старших ‘ возрастных группах, особенно у женщин старше 40-50  лет [37, 56, 91, 92].

Szabolcs с соавторами [83] изучали частоту СГ у людей преклонного возраста, проживающих в регионах с различным потреблением йода. Обследовали 346 человек 78-81 года, проживающих в регионах умеренной йодной эндемии (Северной Венгрии), в регионе с постоянным многолетним потреблением йодированной соли (в Словакии) и в регионе с достаточным потреблением йода (в Восточной Венгрии). СГ был выявлен соответственно в 4,2%, 10,4% и 23,9% случаев (а явный гипотиреоз — в 0,8%, 1,5% и 7,6%), частота зо-5а составила соответственно 39,4%, 16,4% и 12,2%. Полученные данные не нашли объяснения в исследовании антитиреоидных антител: частота их выявления оказалось сходной в трёх регионах — 19,3%, 24,4% и 22,8% соответственно.

Perros с соавторами [68], на материале обследования 1310 больных сахарным диабетом I и II типов, обращают внимание на высокую частоту тиреоидных заболеваний (13,4%), особенно у женщин с диабетом I типа (31,4%). Из всех заболеваний ЩЖ чаще всего находили СГ, поэтому авторы рекомендуют ежегодно обследовать больных диабетом на предмет выявления бессимптомной тиреоидной дисфункции. Сходный вывод сделали Radetti с соавторами [69] на основании обследования 1419 детей, больных сахарным диабетом I типа, поскольку частота сопутствующего тиреоидита Хасимото, нередко протекающего с СГ, оказалась сравнительно высокой (3,9%).

¹ ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Этиология и патогенез СГ совпадают с таковыми клинически явного первичного гипотиреоза (напомним, что под СГ понимают минимально выраженную форму именно первичного гипотиреоза, а не центрального). СГ может развиться вследствие хронического аутоиммунного тиреоидита (большинство случа­ев СГ), при наличии йодной недостаточности после резекции щитовидной железы, после любого вида лечения диффузного токсического зоба — тионамидами, операции, лечения 131-йода, после перенесенного подострого или послеродового тиреоидита, после внешнего облучения головы или шеи [19, 20, 34, 48]. Наконец, СГ может быть следствием применения ря­да медикаментов: амиодарона, йодидов, препаратов лития, интерферона-альфа и интерлейкина-2 [31]. Попутно отметим, что имеющийся у больного СГ может быть не выявлен по содержанию ТТГ в крови во время приёма дофаминергических препаратов, глюкокортикоидов, а также во время голодания, оказывающих ингибирующий эффект на секрецию ТТГ [81].

Поскольку самой частой причиной СГ является аутоиммунный тиреоидит, понятен интерес к исследованию антитиреоидных антител у этих больных. Установлено, что повышение ТТГ в крови у пожилых людей коррелирует в известной степени с наличием в крови антитиреоидных антител, хотя они могут отсутствовать по крайней мере у трети больных [11,77]. У пожилых женщин частота выявления антитиреоидных антител в крови превышает частоту повышения ТТГ, при этом у каждой третьей с повышенным уров­нем ТТГ-антитела не определяются [31]. Данное явление соответствует распространенной точке зрения о том, что процесс старения сопряжен с появлением аутоантител — органоспецифических и неорганоспецифических, в связи с чем примечательна работа

Pinchera с соавторами [66]. Авторы провели сравнительный анализ частоты выявления антитиреоидных антител у здоровых лиц, достигших 100 лет, и у здоровых лиц 50 лет, различия оказались недостоверными. Однако, обследование госпитализированных больных с различной соматической патологией привело к дру-1 гим результатам: у больных 61-95 лет антитела к тиреоглобулину и микросомальному антигену присутство­вали в крови значительно чаще, чем у 50-летних. Отсюда был сделан вывод о том, что образование аутоантител к тиреоидным антигенам тесно связано с имею­щейся соматической патологией и не относится к, проявлениям старения. Та же группа исследователей обнаружила очень невысокую частоту антител к тиреоидной пероксидазе у людей в возрасте 100-108 лет — 5,,9% и не выявила у них антител к париетальным  клеткам желудка и к надпочечникам. Авторы полагают, что люди могут достичь редкого возраста свыше 100 лет благодаря чрезвычайно эффективно функционирующей иммунной системе [54].

Выше перечислялись лекарственные препараты, способные вызвать гипотиреоз у больного без заболе­вания ЩЖ или на фоне имеющейся тиреоидной патологии. Так, СГ (впрочем, как и явный) может быть спровоцирован:

1) назначением йодсодержащих препаратов (чаще всего амиодарона, йодистого калия) больным аутоим-мунным тиреоидитом, а также больным, леченным в прошлом по поводу диффузного токсического зоба (любым методом), перенесшим подострый или после-родовый тиреоидит, резекцию ЩЖ [74];

2) назначением препаратов интерферона-альфа, обычно по поводу вирусного гепатита В или С, особенно при наличии в крови антитиреоглобулиновых и антимикросомальных  антител [23, 53, 89].

Для иллюстрации первого пункта особый интерес представляет работа Reinhardt с соавторами [71], которые назначили  40 эутиреоидным больным с тиреоидитом Хасимото, проживающим в условиях лёгкой йодной эндемии, йодид калия в суточной дозе 250 мкг в сутки на 2-13 месяцев (в среднем — на 4), аналогичная группа из 43 больных составила контрольную. В группе, получавшей йодид калия, у 7 развился СГ, у 1 явный гипотиреоз и у 1 — гипертиреоз с появлением в крови иммуноглобулинов, ингибирующих связы­вание ТТГ. После отмены йодида тиреоидная функция нормализовалась у 3 больных с СГ и у 1 больного с гипертиреозом. В контрольной группе СГ развился только у 1 из 43 больных. Авторы обращают внимание на тот факт, что назначение йодида калия больным тиреоидитом Хасимото в очень малой дозе вызвало слабые, но достоверные нарушения тиреоидной функции. Примечательно, что даже краска для волос с высоким содержанием йода может стать причиной лёгкой тиреоидной недостаточности у больных тиреоидитом Хасимото [74].

Under с соавторами [51] показали, что к развитию СГ нередко приводит наружное применение йодсодержащих антисептиков у недоношенных младенцев, в отличие от антисептиков, содержащих хлоргексидин. В первом случае средний уровень ТТГ на 10 день жизни составил 15,4 мЕд/л (а у 13,7% младенцев ТТГ , превысил 30 мЕд/л), во втором — 7,8 мЕд/л. Выявлена достоверная положительная корреляция уровня ТТГ крови с площадью дезинфекции йодосодержащим антисептиками. По поводу применения препарата интерферон; альфа для лечения гепатита С можно заключить, что большинстве случаев гипотиреоз развивается на фоне имеющейся аутоиммунной патологии ЩЖ и носит как правило, транзиторный характер [14], xoтя Marazuela с соавторами сообщает о способности интерферона-альфа индуцировать синтез антитиреоидных антител de novo, но и в этих случаях, СГ  носил транзиторный характер [53].

По данным Fukata с соавторами [26] курение может повысить риск развития гипотиреоза у больных тиреоидитом Хасимото. Muller с соавторами [62] обнаружили, что у курящих женщин с СГ достоверно выше  уровень ТТГ в крови и отношение Тз к свободному  по сравнению с некурящими больными СГ. Кроме того, у курящих больных достоверно выше уровень общего холестерина и ЛПНП-холестерина. Авторы сделали вывод о том,  что курение потенцирует метаболический эффект гипотиреоза. Отрицательное влияние курения объясняют воздействием на ЩЖ тиоцианата, давно известного своим зобогенным эффектом;  никотин, как оказалось, не оказывает влияния на характеристики тиреоидной гормонпродуцирующей функции [17].

ТЕЧЕНИЕ СГ

Многолетние наблюдения за больными СГ показали, что существуют различные варианты его течения.  Состояние может оставаться стабильным в течении ряда лет или восстанавливается нормальная гормонпродуцирующая функция ЩЖ (транзиторный СГ) или заболевание прогрессирует — гипотиреоз nepexодит из субклинической формы в клинически явную со снижением в крови уровней общего и свободного ниже нижней границы нормы [I].

Транзиторный СГ может развиться после резекции ЩЖ, у больных подострым или послеродовым тиреоидитом как одна из фаз заболевания, в результате лечения препаратами лимфокинов (интерферона-альфа или интерлейкина-2), йодсодержащими и другие препаратами, снижающими синтез или секрецию тиреоидных гормонов на фоне имеющейся тиреоидной патологии или без таковой. Известны нечастые случаи восстановления эутиреоза у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом, которые связывают  с исчезновением антител к рецептору ТТГ.  Сходное явление имеет место у новорожденных  с гипотиреозом , обусловленным трансплацентарным переносом от матери антителк рецептору ТТГ(86).

Sato с соавт, выделяют 3 типа  обратимого(транзиторного) гипотиреоза в зависимости от причинного фактора  “иммуный”,  “химический”, и “смешанный”.