Гемолитическая болезнь новорожденных

ЛЕКЦИЯ ПО НЕОНАТОЛОГИИ

на тему:»Гемолитическая болезнь новорожденных»

 

(Составил: доц.кафедры госпитальной педиатрии к.м.н. Ибатулин А.Г.)

 

Гемолитическая болезнь -это тяжелое врожденное заболевание,в ос-

нове которого лежит иммунологический конфликт между матерью и плодом

по резус-фактору,групповым антигенам крови и другими факторами, в ре-

зультате чего в организме плода и ребенка ,происходит реакция анти-

ген-антитело с гемолизом эритроцитов и накоплением непрямого ,токсич-

ного билирубина.

Гемолитическая болезнь (ГБ) занимает большой удельный вес в пато-

логии новорожденных детей и продолжает оставаться на одном из первых

мест в структуре перинатальной заболеваемости и смертности.Частота ГБ

новорожденных составляет около 0,5 % .Частота ГБ при АВО несовмести-

мости 1 случай на 200-256 рождений. Применение в антенатальной диаг-

ностике ГБ современных методов(УЗИ, определение билирубина по оптичес-

кой плотности окоплодных вод)дает возможность своевременно выявить на-

чальные признаки заболевания.

Этиология.

В настоящее время выделяют основные этиологические факторы,причем

по частоте встречаемости заболевания-Rh-фактор и групповые факторы

крови -система АВО.Кроме того существуют большое число других антиген-

ных факторов,которые относят к редко встречающимся- Kell-Челано, Duf-

fy,Kidd,MNSs,Pp ,Лютеран и другие.

Известно, что антигенная система резус-фактора состоит из 6 ос-

новных антигенов ,по Фишеру С,с;D,d;E,e. Резус -положительные эритро-

циты содержат D-фактор,а так называемые резус-отрицательные эритроциты

его не имеют,хотя в них есть обязательно другие антигены системы ре-

зус, в частности d.

Гемолитическая болезнь у плода и новорожденного может развиться в

случае, если женщина имеет отрицательный Rh-фактор,а ребенок унаследо-

вал положительный резус фактор от отца.Несовместимость по антигенам

АВО приводящая к ГБ обычно развивается при группе крови матери О(l)

первой, а плода А(ll) второй и значительно реже при группе крови ре-

бенка B(lll).Этот факт можно обьяснить более высоким титром анти-А-

антител по сравнению с титром анти-В антител и большей активностью ан-

тигена А.,Если у матери группа крови О(1) и она имеет отрицательный

резус-фактор,а у ребенка группа крови А(11) и положительный резус ,то

не исключено наличие двойного конфликта, т.е. по резус фактору и сис-

теме АВО.

Необходимо твердо знать,что к ГБН по резус фактору приводит пред-

шествующая настоящей беременности сенсибилизация резус-отрицательной

 

 

— 2 —

 

матери к резус-D-антигену. Сенсибилизирующими факторами являются преж-

де всего предыдущие беременности,в том числе и закончившиеся аборта-

ми,(особенно после 8 недели беременности,когда уже образуется Rh-фак-

тор у плода)поэтому резус-конфликт возникает у детей не от первой ,а

при последующих беременностях,причем чем большее число беременностей

тем тяжелее протекает заболевание.

При АВО-конфликте такой закономерности не отмечено,и заболевание

может возникнуть уже при первой беременности,но при нарушении плацен-

тарной барьера(из-за хронической гипоксии,инфекций и др).

 

2Патогенез.

Основным повреждающим фактором при ГБН является гипербилирубине-

мия обусловленная непрямым билирубином.В патогенезе иммунологического

конфликта между матерью и плодом можно выделить 3 этапа: 1.Изоиммуни-

зация матери при изоантигенной несовместимой беременности,переливании

несовместимой крови или пересадке тканей; 2.Образование изоантител;

3.Изоиммунологический конфликт,поражение плода.

В настоящее время известно 3 вида резус-антител образующихся в

сенсибилизированном организме людей с резус-отрицательной кровью:

1.Полные антитела или аглютинины — характеризуются способностью

аглютинировать эритроциты ,находящиеся в солевой среде.Их размеры не

позволяют проникать им через плацентарный барьер.

2.Неполные или блокирующие антитела реагируют с эритроцитами в

коллоидной среде (в сыворотке,альбумине).Они относятся к классу Ig G и

Ig A.Данные антитела имеют намного меньшую молекулярную массу и легко

проникают через плацентарный барьер.

3.Скрытые -этот вид антител относится к неполным.Встречается около

5 % у резус-сенсибилизированных людей.

О количестве антител судят по их титру.В то же время ,высота тит-

ра антител в сыворотке крови матери имеет значение для развития формы

гемолитической болезни,но не всегда определяет тяжесть заболевания.

Все эти резус-антитела представляют собой одну из форм сывороточ-

ного белка-глобулина и могут находится в сыворотке крови как вмес-

те,так и раздельно .

Обнаружение полных и неполных антител в настоящее время проводит-

ся с помощью пробы Кумбса. Прямая проба обнаруживает блокирующие анти-

тела ,фиксированные эритроцитами ребенка;непрямая проба Кумбса деляет-

ся с сывороткой матери и служит доказательством наличия в ней свобод-

ных антител. Тяжесть поражения плода зависит от отряда моментов :сте-

пени повреждающего действия антител, их количества(титр) и длительнос-

ти воздействия ,степени проницаемости плаценты,от компенсаторных воз-

можностей у плода.Неполные антиэритроцитарные антитела относящиеся к

иммуноглобулинам класса G повреждают мембрану эритроцитов,приводя к

повышению ее проницаемости и нарушению обмена веществ в эритроците.Эти

измененные под действием антител эритроциты,активно захватываются мак-

рофагами и преждевременно гибнут.Образующееся большое количество неп-

рямого билирубина ведет к гипербилирубинемии.

Непрямой билирубин в основном поступает в кровь,где при рН 7,4

соединяется с альбуминами частично с альфа 1 и альфа 2 глобулина-

ми.Образуется коллоидный раствор -билирубино-альбуминовый комплекс.Из

крови он поступает частично в печень, а также в межклеточное прост-

ранство,в котором он также как и в плазме находится в связанном с аль-

бумином состоянии.Концентрация билирубина в крови и в межклеточном

пространстве приблизительно равны.

В печеночной клетке к молекуле непрямого билирубина присоединяют-

ся 2 молекулы глюкуроновой кислоты и образуется прямой билирубин.Сое-

диняется билирубин с глюкуроновой кислотой в результате ряда энзимати-

ческих превращений.Непосредственным источником глюкуроновой кислоты

является ее активная форма-урединдифосфоглюкуроновая кислота(УДФ).В

конечной фазе молекула глюкуроновой кислоты переносится с помощью фер-

мента глюкуронил-трансферазы и соединяется с билирубином. Связанный

билирубин выделяется печеночными клетками в желчные капилляры и по

желчным путям из желчного пузыря поступает в 12-ти перстную кишку.Би-

лирубин-диглюкуронид в желчных путях и желчном пузыре под действием

ферментов дегидрогеназ частично воостанавливается до мезобилирубина и

уробилиногена.Уробилиноген и мезобилирубин в кишечнике частично всасы-

ваются и через портальную вену попадают в печень ,где окисляются пол-

ностью.Другая часть билирубина под действием кишечной флоры окисляется

в стеркобилин и от его количества зависит цвет стула.

В генезе гипербилирубинемии важное значение имеет ,не только ак-

тивный гемолиз ,но и нарушение функции печени (прежде всего коньюгаци-

онной системы). Известно, что у плодов и новорожденных детей недоста-

точно активен фермент глюкуронилтрансфераза участвующий в коньюгации

 

 

— 4 —

 

билирубина,по данным литературы у доношенных детей это наблюдается в

первые 2 недели после рождения а у недоношенных даже до 1 месяца.Кроме

того имеющий место ацидоз,гипогликемия тормозят синтез глюкуроновой

кислоты,поэтому процесс коньюгации билирубина нарушен и он более нару-

шен у недоношенных детей. Кроме того к гипербилирубинемии могут приво-

дить и некоторые лекарственные препараты типа антибиотиков,глюкокорти-

коидов.

 

РАБОЧАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ НОВОРОЖДЕННЫХ.

———————————————————————¬

¦ Этиология ¦ Клинические ¦ Тяжесть ¦ Течение ¦ Осложнения ¦

¦ ¦ формы ¦ заболев.¦ ¦ ¦

¦————¦————-¦————-¦————¦—————¦

¦Rh- фактор ¦ Анемическая ¦ Легкая ¦ Острое ¦Ядерная желтуха¦

¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

¦Система АВО¦ Желтушная ¦ Средней ¦ Подострое ¦ Анемия ¦

¦ ¦ ¦ тяжести ¦ ¦ ¦

¦ ¦ Отечная ¦ ¦ ¦Синдром сгуще- ¦

¦Редко встре¦ ¦ Тяжелая ¦ ¦ ния желчи ¦

¦чающиеся : ¦ Смешанная ¦ ¦ ¦ ¦

¦Hr -система¦ Внутриутроб ¦ ¦ ¦Тромбоз ворот-¦

¦mn -система¦ ная гибель ¦ ¦ ¦ ной вены ¦

¦Ф.Kell,Рр, ¦ плода ¦ ¦ ¦ ¦

¦Kidd,MNSs ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

L———————————————————————

2Клиника.

Анемическая форма-эта форма является результатом непродолжитель-

ного внутриутробного воздействия изо-антител при невысоком титре их на

достаточно зрелый плод.В следствии умеренного воздействия антител и вы-

соких компенсаторных возможностей плода возникающие повреждения неве-

лики,продукты гемолиза удаляются через плаценту.Частота встречаемости

10-20 % из общего числа больных детей ГБ.После рождения основным кли-

ническим симптомом является анемия.Кожные покровы бледные, могут быть

петехиальные кровоизлияния.Желтуха может быть, но она появляется не

сразу ,а обычно как коньюгационная к концу 2- на 3 сутки.Отмечается

небольшое увеличение печени и селезенки.

 

 

— 5 —

 

При исследовании крови отмечается-в общем анализе-анемия различ-

ной степени тяжести,нормобластоз,ретикулоцитоз.Уровень непрямого били-

рубина может быть возрастным или умеренно повышен.

Прогноз при такой форме- благоприятный.

Желтушная форма- развивается в тех случаях ,когда антитела дейс-

твуют на достаточно зрелый плод,но довольно длительно.Это наиболее

часто диагностируемая форма.У части детей желтушное окрашивание кожи

имеется уже при рождении ,у большинства оно появляется в первые сутки

жизни.Чем раньше появилась желтуха,тем обычно тяжелее течение ГБН. При

рождении можно выявить желтушную первородную смазку,желтую пуповину.За

счет повышения билирубина-будут окрашенные в желтый цвети ОПВ.Кожные

покровы пастозны,могут быть петехиальные высыпания,иногда кровоизлия-

ния.Патогномоничными симптомами являются увеличение печени и селезен-

ки.По мере повышения уровня непрямого билирубина дети становятся вялы-

ми,адинамичными, плохо сосут,у них снижаются рефлексы.

Из особенностей: желтуха при АВО-конфликте может появится и на

2-3 сутки жизни.Интенсивность и оттенок желтухи постепенно меняют-

ся-вначале апельсиновый оттенок,потом бронзовый, а затем лимонный и

наконец цвет незрелого лимона.

При анализе крови выявляют различной степени выраженности ане-

мию,ретикулоцитоз,псевдолейкоцитоз за счет увеличения нормобластов и

эритробластов.

Прогноз при данной форме ГБН-серьезный из-за возможных осложне-

ний.

Отечная форма-наиболее тяжелая форма гемолитической болезни.Раз-

вивается при длительном действии антител,чаще на незрелый плод.Дети с

универсальным отеком обычно рождаются мертвыми или погибают вскоре

после рождения.Уже при рождении выявляется резкая бледность и общий

отек,более выраженный на наружных половых органах,ногах,голове,ли-

це,резко увеличенный в обьеме бочкообразный живот,асцит,анемия тяжелой

степени,менее резко выражена желтуха,гепатоспленомегалия и гемодинами-

ческие нарушения.Часто при этой форме заболевания наблюдается геморра-

гический синдром.Отмечаются расширение границ относительной сердечной

тупости ,приглушение тонов сердца.

Диагностровать данную форму ГБН не сложно-при ультразвуковом

исследовании внутриутробного плода характерна поза-Будды-голова ввер-

ху,нижние конечности из-за бочкообразного увеличения живота согнуты в

коленях,необычно далеко расположены от туловища; ареол вокруг свода

 

 

— 6 —

 

черепа.Из-за отека значительно увеличена масса плаценты-в норме она

составляет 1/6 — 1/7 массы плода,но при отечной форме доходит до 1/3

— 1/2 массы.

При лабораторных исследованиях устанавливают:-тяжелую анемию(кон-

центрация НВ < 100 г/л),разной степени выраженности нормобластоз и

эритробластоз.При биохимических исследованиях-гипопротеинемия уровень

белка падает ниже 40-45 г/л.

Уровень билирубина может быть и невысоким,за счет гиперволемии.

Непосредственной причиной смерти таких детей являются выраженные

нарушения обменных процессов,гипоксемия и гипоксия.

Прогноз очень серьезный,чаще неблагоприятный. Летальность дости-

гает(по данным разных источников)до 90 %.

 

Тяжесть гемолитической болезни определяется по совокупности сте-

пени выраженности основных симптомов-отечности,анемии и желтухи.

 

 

Критерии степени тяжести гемолитической болезни.

———————————————————————-¬

¦Основные клинические ¦ Степень тяжести гемолитической болезни ¦

¦ ¦——————————————— ¦

¦ признаки ¦ легкая ¦ ср.тяжелая ¦ тяжелая ¦

¦———————-¦—————-¦————-¦—————¦

¦АНЕМИЯ (содержание Нв ¦ ¦ ¦ ¦

¦в пуповинной крови)г/л¦ _>. 150 ¦ 150-100 ¦ _<. 100 ¦

¦ ¦ ¦ ¦ ¦

¦ЖЕЛТУХА(содержание Вв ¦ ¦ ¦ ¦

¦в пуповинной крови) в ¦ ¦ ¦ ¦

¦мкмоль/л ¦ _<. 85,5 ¦ 85,6-136,8 ¦ _>. 136,9 ¦

¦ ¦ ¦ ¦ ¦

¦ОТЕЧНЫЙ СИНДРОМ ¦пастозность под-¦ пастозность ¦универсальный ¦

¦ ¦кожной клетчатки¦ и асцит ¦ отек ¦

¦ ¦ ¦ ¦ ¦

L———————————————————————-

2Осложнения ГБН.

1.Ядерная желтуха-развивается на высоте гипербилирубинемии, при

уровне билирубина у доношенных детей более 350-400 мкмоль/л.У недоно-

шенных детей риск развития ядерной желтухи намного выше и при более

 

 

— 7 —

 

низких цифрах билирубина,за счет:гипоальбуминении и низкой способности

связывать непрямой билирубин,повышенной проницаемости сосудистой стен-

ки,отсутствии подкожно-жировой клетчатки,полицитемии,незрелости фер-

ментов печени.Риск увеличивает проводимая нередко антибиотикотера-

пия,гормонотерапия.

Клинические проявления могут выявляются у доношенных детей на 5-6

сутки жизни, у недоношенных на 2-3.Характерна фазность течения заболе-

вания:a) Доминирование признаков билирубиновой интоксикации-вялость,

снижение мышечного тонуса,рвота,срыгивания.Могут появлятся приступы

цианоза.Некоторые авторы называют эту фазу-асфиктической.

б) Появление классических признаков ядерной желтухи-спастич-

ность,ригидность мышц затылка,вынужденное положение тела с опистотону-

сом.Периодически- возбуждение и мозговой крик.Выявляются признаки

внутричерепной гипертензии.Тремор конечностей, судороги.На фоне судорож-

ного синдрома может произойти остановка дыхания и ребенок погибает.

Некоторые авторы(В.В.Гаврюшов,К.А.Сотникова) называют эту фа-

зу-судорожная.

в) Период ложного благополучия и исчезновение спастичности-начи-

ная со 2 недели создается впечатление о нормализации состояния ребен-

ка.

г) Период формирования клинической картины-возникает в конце пе-

риода новорожденности или на 3-5 месяцах жизни-развивается детский це-

ребральный паралич.

 

2.Синдром сгущения желчи -встречаетсяя редко при продолжительно

отмечаемой желтухе на фоне значительного повышения уровня прямого и

непрямого билирубина.Клинически проявляется чаще на 2-й неделе жизни

усилением желтушного синдрома,который обусловлен в основном гипербили-

рубинемией за счет прямого билирубина.

3.Тромбоз воротной вены- может в последствии наблюдаться у детей,

которым в неонатальном периоде было произведено заменное переливание

крови через пупочный катетер.Причина-травматизация пупочной вены.

 

2Диагностика.

1.Анализ соматического и акушерско-гинекологического анамнеза.

2.Анализ течения настоящей беременности.

3.Группа крови и резус-фактор у ребенка и матери.

4.Билирубин из пуповинной крови.

 

 

— 8 —

 

5.Общий анализ крови,тромбоциты,ретикулоциты.Гематокрит.

6.Биохимия крови:белок и белковые фракции,билирубин по фракциям,мо-

чевина,сахар,холестерин.

7.Расчет почасового прироста билирубина.

8.Титр антител в крови у беременной.

9.Проба Кумбса.

2Дифференциальная диагностика.

Необходимо проводить с коньюгационной желтухой,механической(атре-

зия желчевыводящих путей),фетальным гепатитом,а также желтухами при

внутриутробных инфекционных заболеваниях(сепсис,токсоплазмоз,сифилис).

Гипербилирубинемия у новорожденных может быть связана с наследс-

твенно обусловленными энзимопатиями-болезнь Криглера-Найяра обусловле-

на врожденным недостатком глюкоронилтрансферазы.Врожденная сфероцитар-

ная анемия может также сопровождаться желтухой.

2Лечение.

l. Консервативная терапия включает в себя комплекс мероприятий:

1.Терапия направленная на улучшение транспорта непрямого билиру-

бина к печеночной клетке-назначаются белковые препараты-плазма,альбу-

мин 5 % , из расчета 10 мл/кг массы.

2.Препараты для улучшения синтеза глюкуроновой кислоты: глюкоза

10% , АТФ, ККБ, которые вводятся внутривенно путем инфузии.

3.Препараты для индукции печеночного фермента глюкуронилтрансфе-

разы -люминал(фенобарбитал) из расчета 5-10 мг/кг,кордиамин внутрь по

1-2 капли х 3 раза в день.Зиксорин дается по 0,5-1,0 мл х 2 раза в

день.

4.Спазмолитики- сернокислая магнезия 12,5 % -по 5,0 мл х 3 раза в

день.

5.Желчегонные -аллохол,холосас внутрь.

6.Препараты-адсорбенты- активированный уголь по 100 мг(0,1 х 3 ра-

за в день.Есть сведения о применении в тех же целях агар-агара.

Фототерапия-проводится как способ консервативного лечения .Лече-

ние проводится с помощью специальных фотоламп.Длина излучаемого света

340-360 нм.Ребенка кладут в кувез.На глаза и половые органы накладыва-

ют повязку светонепроницаемую.Фототерапия проводится круглосуточно,но

обязательно на фоне инфузионной терапии.

Возможные осложнения при фототерапии:дерматит,синдром бронзового

ребенка-когда у ребенка появляется темная,серовато-коричневая пигмен-

тация кожи .Описаны как осложнение-жидкий стул, перегревание и обезво-

 

 

— 9 —

 

живание .

 

ll.Оперативное лечение.

 

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ОПЕРАЦИИ ЗАМЕННОГО ПЕРЕЛИВАНИЯ КРОВИ ПРИ ГЕМОЛИТИЧЕСКОЙ

БОЛЕЗНИ НОВОРОЖДЕННЫХ:

 

1.АНАМНЕСТИЧЕСКИЕ

-отягощенный акушерский анамнез

-ОЗПК предыдущим детям

-смерть ребенка от ГБН или желтухи неизвестной этиологии

 

2.КЛИНИЧЕСКИЕ

-желтушное окрашивание первородной смазки или пуповины

-желтуха при рождении или в первые часы жизни

-нарастание размеров печени и селезенки в динамике

-признаки билирубиновой интоксикации

 

3.ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ 12

-эритроциты 3,0-3,5*10 л

-ретикулоциты > 6 — 8 %

-нормобласты > 10/100

-гемоглобин пуповинной крови 150 г/л

-гемоглобин периферической крови 166,7 г/л

 

4.БИОХИМИЧЕСКИЕ

-общий билирубин у доношенных детей 68,0 мкмоль/л

-общий билирубин у недоношенных детей 51,0 мкмоль/л

-почасовой прирост билирубина у доношенных детей 6,8 мкмоль/л

-почасовой прирост билирубина у недоношенных детей 5,1 мкмоль/л

 

5.СЕРОЛОГИЧЕСКИЕ

-титр антител в сыворотке крови материи:

1/16 и выше при доношенной беременности

1/8 и выше при недоношенной беременности

— положительная проба Кумбса в пуповинной крови ребенка

 

Повторное заменное переливание крови в течение 24-48 часов прово-

 

 

— 10 —

 

дят при почасовом приросте билирубина равном или превышающем для доно-

шенных детей 6,8 мкмоль/л и 5,1 мкмоль/л для недоношенных детей.Поча-

совой прирост вычисляют по отношению к цифрам,полученным после оконча-

ния первой ОЗПК.

В возрасте от 3 до 4-х суток жизни заменное переливание крови по-

казано при уровне непрямого билирубина превышающем 300,7 мкмоль/л.

для доношенного и 273,6 мкмоль/л для недоношенного ребенка.

Операцию заменного переливания крови необходимо проводить в опе-

рационной.Как правило методом выбора является пупочный метод Даймонда.

 

Для ОЗПК необходимо использовать свежецитратную кровь,имея ввиду

кровь не более 3-х суток со дня заготовки.Обьем переливаемой крови-мо-

жет быть от 2-х до 3-х ОЦК на 1 кг/массы.Кровь подбирается таким обра-

зом-при Rh-конфликте кровь одногруппная с реципиентом ,но Rh-отрица-

тельная.При АВО конфликте-берется кровь однорезусная с реципиентом, и

только 0(1) группы.Если у женщины группа крови 0(1) первая и она имеет

Rh-отрицательный,то лучше для ОЗПК использовать кровь состоящую из

эритромассы 0(1) группы Rh-отрицательной и плазмы АВ(lV) от Rh-отрица-

тельного донора в соотношениях 2:1.

Осложнения ОЗПК-могут быть ранние и поздние.Ранние связаны с

ошибками при определении группы крови и резус-фактора,а также очень

быстрым проведением переливания-явления гиперволемии,эмболия сосу-

дов.Поздние — с инфекционными осложнениями-переливания недообследован-

ной крови от доноров с инфекционным гепатитом,ВИЧ-инфицированных.Может

быть инфицирование ребенка при нарушении правил асептики и антисептики

при проведении самой операции. Технику ОЗПК вы увидите на практических

занятиях в роддоме.

 

2Профилактика.

К специфической профилактике относят введение иммуноглобулина ан-

тирезус-Rho(D)человека.Препарат предотвращает резус-сенсибилизацию у

резус-отрицательных женщин,родивших Rh положительных детей или пере-

несших искуственное прерывание беременности при Rh положительной при-

надлежности мужа.Вводится резус-отрицательным женщинам несенсисбилизи-

рованным к Rhо (D)- изоантигену ,т.е. при отсутствии антител ,родившим

Rh положительного ребенка,а также при искуственном прерывании беремен-

ности,также при отсутствии признаков сенсибилизации в случае Rh-поло-

жительного мужа.Вводится однократно в количестве 1 дозы(1 ампула),пос-

 

 

— 11 —

 

ле родов в течение 48 часов,а после искуственного прерывания беремен-

ности- сразу же .

 

 

ПРИЛОЖЕНИЕ 2.

 

 

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ЖЕЛТУХ У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ.

(уровень непрямого билирубина в мкмоль/л).

———————————————————————-¬

¦Возраст¦Лечить не¦Фототерапия¦Фототерапия¦Зона наблюдения ¦ ОЗПК ¦

¦ ¦надо ¦у больных ¦у здоровых ¦-контроль билир.¦(почасовой¦

¦ ¦ ¦недоношен. ¦недо.и дон.¦каждые 12-24часа¦>5,1 мкмо)¦

¦——-¦———¦————¦————¦—————-¦——— ¦

¦Пупов. ¦ 50 ¦> 50-до 80 ¦> 50-до 80 ¦ > 50 ¦ 80 ¦

¦——-¦———¦————¦————¦—————-¦———-¦

¦Конец ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

¦1 суток¦до 130 ¦ > 130 ¦ > 150 ¦ > 150 ¦ > 200 ¦

¦——-¦———¦————¦————¦—————-¦———-¦

¦Конец ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

¦2 суток¦до 160 ¦ > 160 ¦ > 200 ¦ > 200 ¦ > 270 ¦

¦——-¦———¦————¦————¦—————-¦———-¦

¦Конец ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

¦3 суток¦до 170 ¦ > 170 ¦ > 230 ¦ > 230 ¦ > 320 ¦

¦——-¦———¦————¦————¦—————-¦———-¦

¦Конец ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

¦4 суток¦до 170 ¦ > 170 ¦ > 240 ¦ > 240 ¦ > 330 ¦

¦——-¦———¦————¦————¦—————-¦———-¦

¦5 сутки¦до 170 ¦ > 170 ¦ > 240 ¦ > 240 ¦ > 360 ¦

¦——-¦———¦————¦————¦—————-¦———-¦

¦6 сутки¦до 170 ¦ > 170 ¦ > 240 ¦ > 240 ¦ > 360 ¦

¦——-¦———¦————¦————¦—————-¦———-¦

¦7 сутки¦до 170 ¦ > 170 ¦ > 240 ¦ > 240 ¦ > 360 ¦

L———————————————————————-