ЛЕКЦИЯ ПО НЕОНАТОЛОГИИ
ПО ТЕМЕ: Эмбрио-и фетопатии у новорожденных детей.
Составил: доц.каф.госпит. педиатрии СГМА к.м.н. Ибатулин А.Г.
Тератология-от греческого teras (уродство,чудовище) наука
об этиологии,патогенезе и проявлениях врожденных пороков раз-
вития.Клиническая тератология-,кроме того изучает клинику,ди-
агностику,методы лечения и профилактики этих заболеваний.
За последнее десятилетие ,на фоне значительных успехов в
профилактике и лечении инфекционных и др.заболеваний мы видим
весьма скромные успехи по предупреждению рождения детей с
врожденными пороками развития. Порок развития,как причина
смерти стремиться занять в структуре перинатальной смертности
первое место.По данным зарубежных исследователей,порок разви-
тия является причиной перинатальной смертности до от 21 до 42
%.Не меньший вклад пороки развития привносит в заболеваемость
и инвалидность. Только на содержание и лечение детей с синдро-
мом ДАУНА ,на долю которого приходится 2 % из всех пороков,об-
ходится в США 250 миллионов долларов в год.Приведенные факты
указывают на то, что врожденные пороки являются не только ме-
дицинской проблемой, но и социальной.
Показатели удельного веса врожденных пороков в перина-
тальной смертности-различны.Они во многом зависят от уровня
медицинской помощи беременным и новорожденным .Чем ниже смерт-
ность новорожденных от асфиксии,родовой травмы,инфекций,тем
больший удельный вес будут составлять пороки развития,популя-
ционная частота которых довольно стабильна.
Например по данным литературы(1997) в Курской области
частота пороков составила 36,9 : 1000 ,город 46,4 промилли,се-
ло 29,91 промилли.С 1988 года,т.е. за 10 лет возросло коли-
чество пороков развития с 28,7 до 49,2 промилли.Преобладают
пороки костно-мышечной системы-47,7 % пороки сердца и сосу-
дов-15,1 % и множественные пороки развития- 12,24 % .В Курской
области в течение наблюдаемого срока значительно возросло ко-
личество гипоспадий.
— 2 —
1Номенклатура патологических состояний в тератологии.
Под термином2 врожденный порок0 следует понимать стойкие
морфологические изменения органа или всего организма,выходящие
за пределы вариаций их строений.Врожденные пороки развития
возникают внутриутробно в результате нарушения процессов раз-
вития зародыша или(что очень редко)после рождения как следс-
твие дальнейшего нарушения формирования органов(например нару-
шения формирования зубов).Как синонимы врожденных пороков раз-
вития могут применяться термины » врожденные аномалии»,
«врожденные пороки» и «пороки развития».Понятие «врожденный
порок» не ограничивается только нарушением строения органа,а
включает в себя и врожденные нарушения обмена веществ.Врожден-
ными аномалиями чаще называют пороки развития не сопровождаю-
щиеся нарушением функции органа.
Уродствами называют пороки развития,которые обезображива-
ют часть или все тело и обнаруживаются уже при наружном осмот-
ре.Исходя из деонтологических принципов данным термином поль-
зоваться не рекомендовано, так как,так как термин уродство
больше социальный, чем медицинский.
К врожденным порокам следует относить следующие нарушения
развития:
Агенезия-полное отсутствие органа.
Аплазия- врожденное отсутствие органа с наличием его со-
судистой ножки.Отсутствие отдельных частей органа определяют
термином oligos(малый),например олигодактилия,олигогирия.
Врожденная гипоплазия- недоразвитие органа.
Врожденная гипотрофия- уменьшение массы тела.
Макросомия-(гигантизм)-увеличенная длина тела.
Персистирование- сохранение эмбриональных структур в нор-
ме исчезающих к определенному гестационному возрасту.
В то же время следует подчеркнуть наличие множественных
изменений органов и систем,которые не всегда отражают данную
терминологию.
Врожденные пороки развития чрезвычайно многообразны,коли-
чество нозологических форм их исчисляется тысячами.Они разли-
чаются по этиологическому признаку,последовательности возник-
новения в организме, времени воздействия тератогенного фактора
— 3 —
и локализации.
В зависимости от объекта воздействия вредящих факторов
врожденные пороки могут быть разделены на пороки ,возникшие в
результате:а)гаметопатий; б)бластопатий; в)эмбриопатий; г)фе-
топатий.
Гаметопатии-поражения половых клеток»гамет»
Бластопатии-поражение бластоцисты(зародыша) первых 15
дней после оплодотворения.Примерами являются двойниковые по-
роки,циклопия,сиреномелия.
Эмбриопатии-являются следствием поражения эмбриона,т.е. с
16 дня после оплодотворения до конца 8 недели.Примерами их яв-
ляются медикаментозные,алкогольные,диабетические ,краснушные.
Фетопатии-повреждения плода,от 9 недели до момента рожде-
ния ребенка.Пороки в этой группе редки. Чаще это персистирова-
ние эмбриональных структур:урахус, сохранение первоначального
расположения органа (крипторхизм) диабетическая фетопатия.
По распространенности в организме первичные врожденные
пороки целесообразно подразделять:а)изолированные(одиноч-
ные,локальные),локализованные в одном органе;б)системные -в
пределах одной системы(например хондродистрофия,атрогриппоз);
в) множественные пороки-локализованные в органах 2-х и более
систем.
Наиболее распространенной классификацией изолированных и
системных пороков является классификация в основу которой по-
ложен не этиологический,а анатомо-физиологический принцип де-
ления тела человека на системы органов.Именно по такому прин-
ципу построена классификация ВОЗ принятая 29 Всемирной ассамб-
лей здравоохранеия в 1975 году.
1А.Вро0ж1денные пороки развития органов и систем
1.Пороки ЦНС и органов чувств.
2.Пороки лица и шеи.
3.Пороки сердечно-сосудистой системы.
4.Пороки дыхательной системы.
5.Пороки органов пищеварения.
6.Пороки костно-мышечной системы.
7.Пороки мочевой системы.
8.Пороки половых органов.
9.Пороки эндокринной системы.
— 4 —
10.Пороки кожи и ее придатков.
11.Пороки последа.
12.Прочие пороки .
1Б.Множественные врожденные пороки
1.Хромосомные синдромы.
2.Генные синдромы.
3.Синдромы ,обусловленные экзогенными факторами.
4.Синдромы неустановленной этиологии.
5.Множественные пороки неуточненные.
В медицинской литературе последних десятилетий и в осо-
бенности последних лет помимо болезней точно установленных
клинических форм имеется множество синдромов названных имена-
ми авторов описавших их впервые(синдром Дауна,Эдвардса), дру-
гие носят названия связанные с этиопатогенезом(синдром внутри-
сосудистой диссеминированной коагуляции),клиническими(синдром
врожденного болевого различия), патологоанатомическими(синдром
гиалиновых мембран),которые считаются правомочными при написа-
нии диагноза.
2ПРИЧИНЫ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ0 можно представить по следующей
схеме:
1А.Эндогенные причины
1.Изменения наследственных структур(мутации).
2.Эндокринные заболевания.
3.»Перезревание» половых клеток.
4.Возраст родителей.
1Б.Экзогенные причины
1.Физические факторы.
а)радиационные
б)механические
2.Химические факторы
а)лекарственные препараты.
б)химические вещества применяемые в быту и промышлен-
ности.
в)гипоксия.
г)неполноценное питание.
— 5 —
3.Биологические факторы.
а)вирусы
б)микоплазмы
в)протозойные инфекции(токсоплазмоз)
2Современные методы исследований в клинической тератологии.
В современной тератологии применяются клинические,морфо-
логические, и генетические методы диагностики.Комплекс этих
методов необходим как для диагностики порока, так и для опре-
деления типа его наследования и величины генетического риска.
К л и н и ч е с к и е м е т о д ы -в тератологии прин-
ципиально не отличаются от исследований,применяемых в сомати-
ческих клиниках,однако одни из них (анамнез,внешний осмотр)
имеют определенные особенности ,другие,например дерматоглифи-
ка, при исследовании соматических больных обычно не применяют-
ся.При сборе анамнеза особое внимание необходимо обращать на
наличие сходных пороков развития у родителей,сибсов и других
родственников пробанда,выяснить,не являются ли родители боль-
ного кровными родственниками и не одногамный брак.Данные обще-
го и акушерского анамнеза матери ребенка имеют двоякое значе-
ние: одни из них позволяют,хотя бы предположительно судить о
причинах появления порока,другие- дают возможность выделять
группу риска и своевременно у них провести комплексную прена-
тальную диагностику.
О с м о т р больного с пороками развития приобретает осо-
бое значение ,поскольку правильный диагноз может быть установ-
лен лишь при учете всех особенностей внешнего вида ,в том чис-
ле и тех,которые никакого функциионального значения не име-
ют.Расположение завитка волос на макушке,разрез глазных ще-
лей(монголоидный или антимонголоидный),размер ресниц,наличие
гипер-или гипотелоризма,форма и положение спинки носа,нозд-
рей,губ,ушных раковин,форма твердого неба,расстояние между
сосками, положение пальцев кистей и наличие сгибательных скла-
док на них- все эти признаки приобретают большое значение при
диагностике множественных пороков развития.Специфическим мето-
дом клинических исследований является анализ дерматоглифи-
ки-комплекса кожных узоров,расположенных на ладонях,подошвах и
— 6 —
сгибательной поверхности пальцев.Кожные узоры составляются из
сосочковых линий(гребешков).Особенности дерматоглифики являют-
ся внешним отражением сложных процессов формирования и разви-
тия конечностей и зависят от морфогенеза и функции костной
,мышечной ,сосудистой и нервной систем,а также от состояния
дермы и эпидермиса. Преимущество дерматоглифики в том,что она
доступна для осмотра и к ней легко применимы количественные
методы анализа.
К г е н е а л о г и ч е с к и м методам применяемым
в клинической практике относятся:а)генеалогический; б) цитоге-
нетический; в)популяционно-статистический; г) близнецовый;
Генеалогический—анализ родословных.Требуется анализ не
менее 4 поколений.
Цитогенетический метод в тератологии сводится к определе-
нию полового хроматина или хромосомного набора ребенка .Иссле-
дование хромосомного набора проводится в метафазных пластинках
лимфоцитов и фибробластов,культивируемых в искуственных усло-
виях.Для исследования берут кровь стерильно в объеме 0,2 мл и
помещают в питательную среду куда вводят фитогемаглюти-
нин-специфический стимулятор деления клеток.Через 60-70 часов
в культуру вводят колхицин,блокирующий деление на стадии мета-
фазы.Спустя 1,5-2,0 часа клетки подвергают гипотонической об-
работке и фиксируют.Для культивирования фибробластов-берут
участок кожи (около 0,3 см5 20) или кусочки любого органа при
исследовании трупа.Готовность анализа от 5 дней до 30 дней.
2Популяционно-статистический метод0- говорит сам за себя.
2Близнецовый метод0-традиционный метод генетических иссле-
дований пороков развития.Близнецы могут быть как конкордантны
по пороку развития(когда у обоих имеется аналогичный по-
рок),так и дисконкордантны (когда порок обнаруживается только
у одного близнеца).Отношение между числом конкордантных и дис-
конкордантных пар в зависимости от зиготности не только позво-
ляет судить связаны ли пороки с изменением генетического мате-
риала или вызваны средовыми факторами,но и расчитывать коэффи-
циент наследуемости.
2Морфологический метод-0 используется для различных видов
материала:патологоанатомического,хирургического,эмбриологичес-
кого и иногда биопсийного.
— 7 —
Вскрытие трупов с врожденными пороками должно быть пору-
чено опытному врачу-патологоанатому.Обязательное присутствие
врача-клинициста.Кроме исследования мертворожденных и умерших
придается в настоящее время большое значение исследованию
абортусов-продуктов зачатия отделившегося от материнского ор-
ганизма в первые 27 недель беременности.
1Дородовая диагностика пороков развития.
В настоящее врем большое количество пороков развития мо-
жет быть диагностировано еще до рождения ребенка.Из всех сов-
ременных методов диагностики в настоящее время наиболее рас-
пространено УЗИ.С помощью УЗИ достаточно легко можно диагнос-
тировать практически все грубые пороки мозга(анэнцефалия,гид-
роцефалия,черепно-и спинномозговые грыжи),пороки развития ко-
нечностей,не менее 20 разновидностей пороков сердца,почек и
пр.
Другим методов является установление кариотипа плода при
помощи амниоцентеза.Амниоцентез целесообразно проводить при
сроке беременности 17-18 недель,через брюшную стенку,под конт-
ролем УЗИ. Более прогрессивным считается метод биопсии ворсин
хориона (хорионбиопсия), с последующим изучением кариотипа в
клетках этих ворсин.Биопсию нужно проводить в 8-9 недель бере-
менности с помощью специального гибкого катетера вводимого че-
рез шейку матки.Для исследования кариотипа используют прямой
метод культивирования и результат можно узнать через 1-2 су-
ток,в отличии от предыдущего метода, когда исследование прово-
дится 15-20 дней.
Большое распространение получил метод определение содер-
жания7 a0-фетопротеина(АФП) в амниотической жидкости или/и сыво-
ротке крови беременной.Определение АФП необходимо при подозре-
нии на наличии порока развития ЦНС, в частности спинно-мозго-
вых грыж и при отсутствии УЗИ диагностики.
Особенности клинических проявлений эмбрио-и фетопатий,свя-
занных с токсоплазмозом-В литературе постоянно имеется инфор-
мация о возможном тератогенном значении 2-х протозойных инфек-
циях- токсоплазмозе и малярии.Развитие врожденных пороков ,от-
носящихся к эмбриопатиям не доказано.В то время поражение в
— 8 —
фетальном периоде может быть причиной микроцефалии,микроги-
рии,гидроцефалии,ложной порэнцефалии и микроофтальмии,Эти по-
роки формируются в результате предшествующих альтернатив-
но-пролиферативных изменений,наблюдающихся преимущественно в
коре головного мозга,мягкой мозговой оболочке и сетчатке глаз.
Особенности клинических проявлений эмбрио-и фетопатий,свя-
занных с краснухой -высококонтагиозное заболевание дающее эпи-
демические вспышки с высокой частотой поражения беременных.Ин-
фицированность беременных вне эпид.вспышек составляет 4-8 слу-
чаев на 10.000 беременных.Заболевание у беременной как правило
протекает довольно легко-с небольшой температурой или при нор-
мальной,явлениями фарингита и шейным лимфааденитом,который не
всегда диагностируется,так как беременная не обращается.Харак-
тер и частота пороков зависят от срока беременности при кото-
ром заразился плод. На 1-ом месяце беременности плод оказыва-
ется зараженным в 22 % случаев,в течение 2-ого 25,2 % ,в тече-
ние 3-его- 14,2 % случаев.При заражении после 3-его месяца
частота становиться популяционной. Пораженный плод или погиба-
ет или рождается с одним из пороков-сердца, субтотальная ката-
ракта- в 80% двусторонняя, может быть глухота.Перинатальная и
рання детская смертность при синдроме краснухе исключительно
велики.Выжившие имеют дефекты физического и психического раз-
вития ,почти у 50 % детей имеются пороки развития зубов.
Особенности клинических проявлений эмбрио-и фетопатий,свя-
занных с герпетической инфекцией,цитомегаловирусной инфекцией,
Тератогенный эффект инклюзионной цитомегалии известен дав-
но.Вирус цитомегалии поражает обычно плод на 3-4 месяце и при-
водит к развитию фетопатий,вначале которые проявляются преиму-
щественно альтеративной,а позднее пролиферативной реакцией
тканей внутренних органов.Как следствие альтеративно-пролифе-
ративных процессов развиваются вторичные пороки:микроцефалия с
микрогирией,гидроцефалия,порэнцефалия,микроофтальмия,катарак-
та,кистозный фиброз, поджелудочной железы,цирроз печени с ат-
резией желчных протоков,мелкие кисты в почках и легких. В то
же время нужно отметить, что значение цитомегаловирусной ин-
фекции в этиологии пороков развития невелико,поскольку генера-
лизованная цитомегалия наблюдается в 0,6 % случаев смерти де-
— 9 —
тей перинатального и грудного возраста.
Вопрос о диабетических поражениях плодов и новорожденных
будет рассматриваться отдельно.Что же касается алкогольного
плода , то требуется остановиться подробнее.Значение алкого-
лизма в состоянии здоровья плодов и новорожденных детей изуча-
ется с начала 60-х годов.По данным статистики-у женщин,которые
хронически употребляют алкоголь дети в 34,5 % рождаются недо-
ношенными , 19 %-ослабленными и в 3 % рождаются с множествен-
ными пороками развития.В 1968 году впервые описан синдром ал-
когольных эмбриофетопатий. Для него характерны врожденная ги-
поплазия (ЗВУР)и постнатальный дефицит роста и массы,общая за-
держка физического и нервно-психического развития,микро- и
гидроцефалия,короткие и узкие глазные щели,узкий скошенный
лоб,эпикант,утолщенная с узкой красной каймой верхняя губа,ги-
поплазия нижней челюсти.особенно выражены нарушения развития
гистологических структур головного мозга в виде гетеротопии
ганглиозных клеток и/или глии в мягкую мозговую оболочку и бе-
лое вещество полушарий,задержка миелинизации.Реже наблюдается
воронкообразная грудь, брахидактилия и клинодактилия мизин-
цев,ограниченная подвижность в суставах ,крипторхизм и гипоп-
лазия мошонки.Часты неврологические расстройства-гиперрефлек-
сия,тремор конечностей,мышечная дистония.Нередки спонтанные
клонические судороги,опистотонус.Одновременно у ребенка можно
выявить порок развития сердца,почек.
Развитие синдрома связывают со снижением в тканях эмбриона
и плода фолиевой кислоты,которое развивается под действием не-
полных продуктов метаболизма этанола,в частности ацетальдегида
,длительно циркулирующего в крови,поскольку у плода уровень
алкогольдегидрогеназы составляет всего 10 % от нормы взрослого
человека.Дозовая зависимость не определена,эффект во многом
зависит от индивидуальных особенностей матери и плода.
Причинно-следственная связь курения с врожденными порока-
ми пока не установлена,но известно, что у курящих женщин дети
чаще рождаются недоношенными и малой массой.В родах чаще раз-
рывы плодных оболочек и преждевременная отслойка плаценты.
В отношении лекарств известно, что практически нет ле-
карственных препаратов, которые не оказывали бы действия на
плод.Примером тому являются транквилизаторы(талидомид,диазе-
— 10 —
пам)-вызывают дисмелии,нередко сочетающиеся с пороками разви-
тия других органов-глаз(колобома,катаракта,микроофтальмия),по-
роками развития желудочно-кишечного тракта (атрезии), сердца и
почек.К тератогенным следует отнести и некоторые противосудо-
рожные препараты, в числе которых и фенобарбитал ,приводящие в
организме плода к дефициту фолиевой кислоты.
Некоторые гормональные препараты, в частности туринал мо-
гут приводить от гипертрофии клитора до псевдогермафродитиз-
ма.Диэтилстилбэстрол может приводить к опухолям влагалища у
плодов,а у мальчиков к гипоплазии наружных половых органов.
Некоторые из антигистаминных препаратов циклизин и мекли-
зин-приводили к пилоростенозу,синдактилии,атрезии ануса,поро-
кам сердца.
МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ.
М-Г-К- входит в группу мероприятий касающихся в большей
степени профилактики врожденных пороков развития,как индивиду-
альное.К числу массовых мероприятий следует отнести охрану ок-
ружающей среды,тщательную проверку на мутагенность и терато-
генность лекарственных препаратов,средств защиты растений и
дефолиантов,пищевых красителей, сужение круга показаний для
рентгеновских обследований органов малого таза в детородном
возрасте,улучшение условий работы для работников с вредными
условиями труда(например неонатологов).
2И0 2н0 2д0 2и0 2в0 2и0 2д0 2у0 2а0 2л0 2ь0 2н0 2у0 2ю0 — профилактику врожденных
пороков осуществляют главным образом кабинеты медицинской ге-
нетики и медико-генетические консультации.Практика генетичес-
кого консультирования показывает, что чаще обращаются семьи у
которых уже есть или был больного ребенок.Более редкая ситуа-
ция-если болен один из супругов или при создании семьи.
Основными задачами м-г консультирования являются:
1.Установление точного диагноза заболевания.
2.Определение типа наследования этого заболевания в дан-
ной семье.
3.Расчет величины риска повторения заболевания в семье.
— 11 —
4.Объяснения смысла медико-генетического прогноза обра-
тившимся.
Т.е. м-г-к является одним из видов специализированной по-
мощи населению,направленной главным образом на предупреждение
появления в семье больных с наследственной патологией.Распола-
гая определенной информацией врач-генетик формулирует генети-
ческую задачу,а затем производит расчет повторного риска
в семье.Генетический риск до 5 % расценивается как низкий.Он
не является противопоказанием к продолжению деторождения в
семье.Риск от 6 до 20 % принято считать средним и в этом слу-
чае рекомендации относительно планирования дальнейших беремен-
ностей зависят не только от величины риска ,но и тяжести меди-
цинских и социальных последствий данного заболевания,а также
от возможностей пренатальной диагностики.Генетический риск
свыше 20 % относится к категории высокого риска ,и при отсутс-
твии методов пренатальной диагностики соответствующей патоло-
гии дальнейшее деторождение в данной семье не рекомендуется.
Принципы расчета генетического риска.
С точки зрения методологии медико-генетического кон-
сультирования: существуют различия между между менделирующи-
ми и неменделирующими заболеваниями.Если для первых теорети-
ческие основы оценки генетического риска достаточно четко
разработаны,то для вторых консультирование основывается на
методе»черного ящика»,т.е. на чистом эмпиризме,отражающем
недостаточную генетическую изученность данной патологии.
Кроме того существуют различия и на уровне теоретичес-
ких подходов к оценке риска.При менделирующих заболеваниях
задача в основном сводится к идентификации вероятностной
оценке у консультирующихся определенного дискретного геноти-
па,лежащего в основе заболевания
В этом отношении методы разработаны давно и дальнейший
прогресс связан в основном со вспомогательными лабораторными
методами выявления носительства мутантных генов и анализа
сцепления генов заболевания с маркерными генами.При мульти-
факторных заболеваниях в настоящее время невозможно выделе-
ние специфических и дискретных патологических генотипов ,от-
ветственных за развитие заболевания,поскольку в его формиро-
— 12 —
вании может участвовать множество генетических и средовых
факторов ,неспецифических по своим эффектам,так как один и
тот же эффект(болезнь) может быть вызван разными генами и
/ или факторами среды. Это и создает многочисленные труднос-
ти при генетическом анализе неменделирующих признаков и бо-
лезней и требует применения сложных математических методов.
Врачу неонатологу следует знать основные факторы риска
для возникновения пороков развития(1997)
1.Возраст матери > 35 лет — 11,2 %
2 Наличие в семье ребенка с ВПР — 5,3 %
3.Наследственные заболевания в семье — 5,3 %
4.Профессиональные вредности — 17,0 %
5.Вредные привычки (курение,алкоголь) — 10,2 %
6.Кровнородственные браки — 1,0 %
7.Самопроизвольные выкидыши в анамнезе — 17,0 %
8.Вирусные инфекции во время беременности — 15,0 %
9.Прием лекарств в ранние сроки беременности 3,2 %
10.Угроза прерывания бер.на ранних сроках — 34,0 %
11.Сочетание неблагоприятных факторов — 40,0 %
Наследственные синдромы и медико-генетическое консультиро-
вание./С.И.Козлова и соавт.Ленинград.-Медицина.-1987. 320 с.
Справочник неонатолога. // Москва.-Медицина. — 1975.
Тератология человека//Г.И. Лазюк.-Москва.-Медицина.-1991.
-480 с.
Шабалов Н.П. Патология гемостаза у новорожденных. // ВО-
МиД.- 1983.-N 1.- С.3-9.
Шабалов Н.П.Неонатология. // Ленинград.-Медицина.-1988.