В.Г. Савченко, Е.Н. Паровичникова, В.Г. Исаев, Е.Р. Маслова
Гематологический научный центр РАМН, Москва Российская группа по изучению острых лейкозов.
За последнее десятилетие результаты все больших многоцентровых исследований доказали, что интенсификация либо индукции, либо консолидации позволяет добиться 30-40% безрецидивной выживаемости у больных с первичным ОМЛ (Th. Buchner et al, Blood 1999 v93 pp 4116-24, A. Burnett et al Lancet 1998 v351 pp 700-8, J. Bishop J. Semin. Oncol. 1997 v24 pp 57-69).
8 лет назад Российской Группой по изучению лейкозов, включавшей 23 клиники из 18 городов России, было начато исследование по сравнению эффективности двух индукционных программ химиотерапии и двух вариантов поддерживающего лечения. До начала химиотерапии все больные были рандомизированы на две группы: первая получала программу «7+3», вторая — «7+3+вепезид». Вепезид (5 дневный курс, доза 120 мг/м2 в день) вводился в аплазии на 10 день перерыва после первого цитостатического воздействия «7+3» как вариант двойной индукции для того, чтобы повысить вероятность уничтожения большего числа лейкемических клеток. Больным, у которых достигалась полная ремиссия, проводилось в общей сложности 4 курса, после чего они вновь были рандомизированы на 2 варианта поддерживающего лечения: «7+3» с интервалом в 8 недель, либо 5-дневные ротирующие курсы с интервалом 4 недели в течение трех лет от достижения ремиссии.
С сентября 1992 г. по август 1995 г. были рандомизированы 186 больных (первичный ОМЛ, исключая острый промиелоцитарный лейкоз, 16-60 лет, медиана 39 лет): 87 больных на программу «7+3» и 99 больных на программу «7+3+вепезид». Частота достижения полной ремиссии, резистентности и ранней летальности составила соответственно в двух группах: 58% vs 66%, 21% vs 12%, 21% vs 22%. 8-летняя общая выживаемость (ОВ) и безрецидивная выживаемость (БРВ) статистически не отличались в сравниваемых группах (p>0,05): ОВ — 12% vs 25%, БРВ — 23% vs 36%, однако очевидны некоторые преимущества в пользу программы с вепезидом.
Вероятность сохранения полной ремиссии в зависимости от варианта индукции/консолидации отличалась статистически: в группе с VP-16 50% vs 27% без вепезида (p<0,02). Хотелось бы подчеркнуть, что, по-видимому, высокая летальность в период ремиссии в группе с вепезидом по сравнению с "7+3" (7+3 -12%, VP-16 -22%) и не позволил получить статистически достоверных отличий в группах по безрецидивной и общей выживаемости. При анализе такого фактора риска как лейкоцитоз в дебюте заболевания (<30х109/l) оказалось, что именно больные с меньшим числом лейкоцитов имеют очевидное преимущество (p30x109/l БРВ составила в группе вепезида 12%, без вепезида - 0%. Вероятность сохранения полной ремиссии (ВСПР) у пациентов с более благоприятными морфологическими формами ОМЛ (миелобластные варианты М1, м2) по сравнению с другими формами (миеломонобластными, монобластными, эритробластными) существенно выше при использовании у них вепезида, чем просто "7+3". М1,2 - ВСПР с вепезидом 60%, 42% на "7+3", при M4-5 - 36% на VP-16, 9% на "7+3" (p<0,02). БРВ у больных, которым вводился вепезид, и проводилась поддерживающая терапия "7+3" или ротирующими курсами, не отличалась и составила соответственно 51% vs 45%. Если индукция/консолидация проводилась по программе "7+3", то более агрессивная поддерживающая терапия "7+3" позволяет добиться лучшей БРВ: 34% vs 15%. Таким образом, анализ работы по протоколу 09.92 позволяет сделать следующие выводы: введение вепезида в качестве второго шага после «7+3» позволило статистически достоверно увеличить вероятность 8-летней безрецидивной выживаемости;
необходимо уменьшить летальность в период ремиссии, что позволит получить достоверные отличия и в общей и безрецидивной выживаемости при проведении индукции/консолидации с включением вепезида;
введение вепезида увеличивает вероятность сохранения полной ремиссии и безрецидивную выживаемость у больных из групп благоприятного риска (с лейкоцитами менее 30х109/l и у больных с миелобластными формами ОМЛ), не изменяя прогноза для больных с факторами повышенного риска (лейкоцитоз >30х109/l, М4,5,6).
агрессивная поддерживающая терапия не имеет смысла после программ с вепезидом, но увеличивает выживаемость больных после программы «7+3».
В августе 1995 г. было инициировано второе исследование, сравнивающее три варианта терапии:
индукция/консолидация по программе «7+3» с дозой рубомицина 45 мг/м2, затем длительная поддерживающая терапия (3 года ремиссии) по той же схеме «7+3» с заменой рубомицина на 6-тиогуанин при превышении дозы антрациклинов 750 мг/м2;
аналогичная индукционная терапия в сочетании с поддерживающей в течение 1 года ремиссии;
индукция/консолидация по программе «7+3» с дозой рубомицина 60 мг/м2 с поддерживающей терапией в течение 1 года ремиссии.
С сентября 1995 г. по январь 1999 г. в исследование включены 298 пациентов, 26 из них исключены из исследования, анализ проведен по 272 больным. В первую группу были включены 43 человека, через 2 года исследования крыло было закрыто, так как промежуточный анализ не выявил никаких отличий между годом и тремя годами поддерживающего лечения. Во второй и третье группах было соответственно 102 и 127 пациентов. Частота достижения ремиссий (ПР), летальности (РЛ), резистентности (Р), смертей в ремиссии (СР) составила соответственно: ПР 67,4%, 61,8%, 64,6%; РЛ — 9,4%, 23,5%, 15,7%; Р — 23,2%, 14,7%, 19,7%; СР 10%, 11%, 9%. Даунорубицин в дозе 60 мг/м2 не увеличил частоту достижения полной ремиссии, но и не увеличил раннюю летальность. Частота ранней летальности в исследовании осталась высокой — 18,7%, частота смертей в ремиссии сократилась до 10,1%, по сравнению с 17% в предыдущем исследовании. Общая 5-летняя выживаемость составила ~ 18% (16%, 21%, 15%) (р=0.9).Укорочение периода поддерживающего лечения до одного года не изменило выживаемости пациентов. Последний вывод можно считать одним из основных в данном исследовании.
С января 1999 г. проводится третье исследование, включившее 98 больных, и имеющее целью сравнить терапию по схеме «7+3» (первые два курса с дозой рубомицина 60 мг/м2, затем 2 курса — 45 мг/м2, затем 5 курсов с 6-тиогуанином) в течение года и программу, включающую 2 курса «7+3» с дозой рубомицина 60 мг/м2, затем 2 курса средних доз цитарабина по 1 г/м2 2 раза в день в 1-5 дни в сочетании с рубомицином в дозе 45 мг/м2. Данное исследование было временно приостановлено в июне 2000 г., поскольку показатели безрецидивной выживаемости в течение года у больных на втором варианте терапии были существенно хуже (30% против 82%).
В настоящее время разрабатывается новый протокол исследования, который будет основан на принципе двух-шаговой индукции (как в первом исследовании) в сочетании с биологическими способами воздействия на лейкемические клетки в период ремиссии заболевания.