Систолическая и диастолическая функции левого желудочка у больных тяжелой постинфарктной сердечной недостаточностью: связь с генотипом гена АПФ

С. Н. Терещенко *, И.В. Демидова *, В.В. Носиков **, В.С. Моисеев *
Кафедра внутренних болезней (зав. — член-корр. РАМН, проф. В.С. Моисеев) ** Лаборатории генома человека (зав. — проф. В.В. Носиков) ГНИИ генетика, Москва

Клиническая картина хронической сердечной недостаточности (ХСН) зависит не только от характера поражения сердца, стадии заболевания, но и от структурно-функционального состояния левого желудочка (ЛЖ). Поэтому не представляется возможным изучение ХСН без оценки структурно-функционального состояния сердца.
Таблица 1. Морфо-функциональные показатели у больных (n=207) III — IV ФК ХСН

Таблица 2. Показатели центральной гемодинамики у больных III — IV ФК ХСН с различным генотипом гена АПФ

Ни у кого не возникает сомнений в значении систолической функции для оценки прогноза больных ХСН, убедительно доказана роль фракции выброса (ФВ) и других показателей сократимости ЛЖ в прогнозе смертности и выживаемости больных ХСН как при моно-, так и при многофакторном анализе [1, 2].
Однако данные ряда исследований указывают на наличие других факторов в работе декомпенсированного сердца, необъяснимых с позиции приоритетности одной только систолической дисфункции. Примерно у 1/3 больных клинически очевидной сердечной недостаточностью развитие декомпенсации не связано с явным нарушением сократительной способности миокарда. Открытие этого феномена заставило исследователей по-новому взглянуть на некоторые данные, касающиеся систолической функции ЛЖ и не имевшие ранее убедительного объяснения. Еще в конце 70-х годов J. Franciosa и соавт. [3] указывали на то, что ряд гемодинамических параметров, таких как сердечный выброс, давление заполнения ЛЖ и, самое главное, индексы сократимости плохо коррелируют со способностью больных ХСН выполнять физическую нагрузку. Серьезное сомнение в приоритетности систолической дисфункции в регуляции сердечной деятельности вызывали результаты немногочисленных, но серьезных исследований по выживаемости, где низкая фракция выброса не оказалась информативным предиктором смертности больных ХСН [4, 5].
Анализируя результаты исследований, трудно представить, что появление и развитие сердечной недостаточности, особенно у больных первичным миокардиальным поражением, может быть обусловлено изолиро-ванным нарушением только систолической или только диастолической функции миокарда. В то же время значительное число противоречивых данных не позволяет полностью определить истинное место и значение на-рушений систолической и особенно диастолической функции сердца в ряду других факторов патогенеза ХСН, таких как состояние периферической гемодинамики, активность нейрогуморальных систем, а также оценить самостоятельное влияние систолической и диастолической дисфункции на клинические проявления, течение заболевания и его прогноз.
В литературе в последние годы появились сообщения о взаимосвязи структурно-функционального состояния ЛЖ с генотипом гена АПФ [6, 7]. В основном эти работы касались больных с дилатационной кардиомиопатией. В связи с этим представляется актуальной оценка взаимосвязи структурно-функционального состояния ЛЖ с генотипом гена АПФ у больных, перенесших инфаркт миокарда.

Материалы и методы

Обследовано 263 пациента обоего пола с III — IV функциональным классом (ФК) ХСН, перенесших инфаркт миокарда с зубцом Q, из них 198 мужчин и 65 женщин, средний возраст 61,4 + 3,1 лет. Однако 56 (21,3%) больных из исследования были исключены из-за плохой визуализации структур сердца. Таким образом, оценка структурно-функционального состояния ЛЖ и его динамики на фоне терапии была проведена у 207 (78,7%) больных.
Эхокардиографическое обследование проводилось на фоне терапии мочегонным и сердечными гликозидами, до назначения ингибиторов АПФ. Диастолическую и систолическую функцию ЛЖ изучали с помощью эхокардиографии на аппарате «Toshiba SSH-160A» (Япония) по стандартной методике, оценивались: конечно-систолический объем (КСО), конечно-диастолический объем (КДО), ударный объем (УО), сердечный индекс (СИ), ФВ, степень укорочения переднезаднего размера в систолу (%DS), общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), толщину задней стенки ЛЖ (ТЗС), толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП), индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ), максимальную скорость потока в период раннего наполнения (Ve), максимальную скорость потока в период позднего наполнения (Va), соотношение максимальных скоростей потока в период раннего и позднего наполнения ЛЖ (Ve/Va).
Для исследования гена АПФ использовали термостабильную ДНК-полимеразу Taq, которая была получена от НПО «Биотех» (Москва). Выделение геномной ДНК из венозной крови человека осуществляли методом фенолхлороформной экстракции с использованием хелатного полимера Chelex-100 (Bio-Rad, США). Полимеразную цепную реакцию (ПЦР) проводили на амплификаторе РНС-2 (Teche, Великобритания) или PolyChain II (Polygen, Германия) в 50 мкл реакционной смеси следующего состава: 67 мМ — Трис-НСI, рН 8,8, 16,6 мМ — сульфат аммония, 0,01% твин-20, 3,0 мМ — хлорид магния, соответственно 0,2 мМ каждого dNTP, по 66 нг праймеров АСЕ (5-CTGGAGACCACT CCCATCCTTTCT-3′) и АПФ II (5-GATGTG-GCCATCACATTGGTCAGAT-3), 2,5 Ед полимеразы Taq, 50-100 геномной ДНК или 20 мкл Chelex-100 ДНК-экстракта. 30 циклов ПЦР проводили по следующей программе: 94 0С/1 мин, 55 0С/1 мин, 720С/1 мин, в том числе первая денатурация — 3 мин, последний синтез цепи — 7 мин. Продукты ПЦР анализировали с помощью электрофореза в 2% агарном геле. В результате ам-плификации происходило образование двух продуктов: длиной 190 п.н. (аллель D с делецией), 480 п.н. (аллель I, содержащий вставку) [8, 9, 10].

Результаты и их обсуждение

При анализе полученных данных выявлено, что у 35 (16,9%) больных ФВ была нормальной или незначительно сниженной (ФВ ? 45%). Это свидетельствует о том, что у 16,9% больных III — IV ФК ХСН развитие сердечной недостаточности не было связано с падением сократительной способности ЛЖ. В связи с чем в зависимости от величины ФВ были проанализированы остальные показатели контрактильной функции ЛЖ.
Показатели систолической и диастолической функции левого желудочка у больных в зависимости от величины ФВ представлены в табл. 1.
Анализ клинических данных в обеих группах больных показал, что в группе с сохраненной систолической функцией у всех больных имел место III ФК ХСН в отличие от другой группы, где у 84 (51,2%) из 172 больных был IV ФК. У всех больных с нормальной ФВ в анамнезе имелась гипертоническая болезнь. Достоверного отличия по возрасту не было. Обращает на себя внимание, что у больных с сохраненной систолической функцией длительность ХСН была достоверно меньше, чем у больных с систолической дисфункцией: 2,1 + 0,2 лет и 4,2 + 0,4 лет (p<0,001). При проведении корреляционного анализа было выявлено, что имеется тесная отрицательная связь между длительностью заболевания и ФВ (r=-0,78, p<0,01). Таким образом, выраженность нарушения систолической функции ЛЖ зависит не только от причины, но и в значительной степени определяется длительностью синдрома. Полученные результаты совпадают с данными других авторов, которые показали, что нарушение систолической функции зависит не только от обширности поражения миокарда, но и длительности заболевания [11, 12].
При анализе полученных данных выявлено, что у больных с нормальной ФВ объемы ЛЖ в систолу и диастолу были достоверно меньше, чем у больных с систолической дисфункцией. Обращают на себя внимание достоверные различия в размерах стенок ЛЖ, у больных с нормальной ФВ ТЗС и ТМЖП были больше на 13,1 и 12,4% соответственно, чем у больных со сниженной ФВ, при этом ИММЛЖ был больше на 23,7% (p<0,05) у больных с систолической дисфункцией. Таким образом, большая масса ЛЖ у больных с систолической дисфункцией в нашем наблюдении обусловлена большим КДО, а не большей толщиной стенок желудочка.
Особого рассмотрения заслуживают установленные достоверные различия в диастолической функции в обеих группах. Как видно из табл. 1, у больных с нормальной ФВ максимальная скорость потока в период раннего наполнения (Ve) была меньше на 9,2% (p>0,05), чем у больных со сниженной ФВ. В то же время отмечалось увеличение скорости предсердного пика А (Vа) на 19,8% (p<0,05), что свидетельствует об увеличении вклада предсердия в наполнение ЛЖ. Увеличение роли периода раннего наполнения и компенсаторное увеличение вклада систолы предсердий в наполнение желудочка у больных с нормальной ФВ нашло отражение в расчетном показателе, величина Ve/Va у этой группы больных была на 36,4% (p<0,001) меньше, чем у больных со сниженной ФВ. Для больных со сниженной ФВ было характерно ускорение времени достижения максимальной скорости потока в период раннего наполнения (Tmax) на 12,8% (p<0,05).
В литературе в последние годы появились сообщения о взаимосвязи структурно-функционального состояния ЛЖ с генотипом гена АПФ [13, 14]. В основном эти работы касались больных с дилатационной миокардиопатией. В связи с этим представляет большой интерес оценка взаимосвязи структурно-функционального состояния ЛЖ с генотипом гена АПФ у больных с перенесенным инфарктом миокарда. Исследование генотипа гена АПФ было проведено у 52 больных III — IV ФК ХСН. Больные включались в исследование методом случайной выборки.
При анализе полученных данных было выявлено, что у 11 (21,1%) больных был II генотип, у 20 (38,5%) — ID генотип и у 21 (40,4%) — DD генотип гена АПФ. При анализе показателей центральной гемодинамики выявлено, что у больных с генотипом II и ID гена АПФ каких-либо достоверных различий не было. В связи с этим больные были разделены на две группы: в 1-ю группу вошли больные с генотипами II и ID гена АПФ, во 2-ю — больные с генотипом DD. Данные по показателям центральной гемодинамики в зависимости от генотипа гена АПФ представлены в табл. 2.
При сравнении полученных данных выявлено, что у больных 1-й группы имелись достоверные различия по сравнению с больными 2-й группы по ряду показателей. У больных 1-й группы значения КДО и КСО были достоверно меньше, чем во 2-й группе, на 45,7 и 81,6% соответственно. За счет такой большой разницы в конечных объемах ЛЖ, а не за счет толщины стенок, имелось различие в ИММЛЖ (31,2%).
У больных 1-й группы показатели систолической функции были выше, чем у больных 2-й группы, так ФВ и %DS отличались на 35,3 и 35,7% соответственно. Не было выявлено каких-либо достоверных отличий при сравнении показателей насосной функции ЛЖ, хотя имелась тенденция к уменьшению УО на 7,6% во 2-й группе.
При анализе диастолической функции ЛЖ выявлено, что у больных 1-й группы Ve был на 7,8% (p>0,05) больше, чем во 2-й группе, а скорость предсердного пика Vа на 7,5% (p>0,05) больше в 1-й группе. При этом величина Ve/Va у 2-й группы больных была на 16,7% (p<0,01) больше, чем у больных 1-й группы, а у больных 2-й группы было отмечено удлинение Tmax на 3,3% (p>0,05) по сравнению с 1-й группой.
Таким образом, у больных с DD генотипом гена АПФ показатели сократительной функции ЛЖ были значительно хуже, чем у больных II и ID генотипом гена АПФ в основном за счет систолической функции ЛЖ. В обеих группах больных спектр ТМДП был характерен для “рестриктивного” типа недостаточности кровообращения.
Оценка взаимосвязи структурно-функционального состояния ЛЖ с генотипом гена АПФ проводили методом линейного корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции r.
Наиболее тесная и достоверная связь была выявлена между конечным диастолическим размером ЛЖ и DD генотипом гена АПФ (r = 0,79, p<0,05). Достаточно тесная, но не достоверная связь была установлена между конечным систолическим размером ЛЖ, величиной Ve/Va и DD генотипом гена АПФ (r = 0,67, p>0,05; r = 0,71, p>0,05 соответственно). Слабая отрицательная корреляционная зависимость (r = -0,27, p>0,05) наблюдалась между ФВ и DD генотипом гена АПФ. Не установлено достоверной связи с DD генотипом гена АПФ других изучаемых параметров центральной гемодинамики ЛЖ (ЧСС, УО, СИ, ОПСС, Tmax, ET) и его структурных параметров (ТЗС, ТМЖП).
Таким образом, проведенное нами исследование по изучению структурно-функционального состояния ЛЖ у больных III — IV ФК ХСН с постинфарктным кардиосклерозом показало, что выраженность нарушения систолической функции ЛЖ зависит не только от причины, но и в значительной степени от длительности ХСН. У 83,1% наблюдаемых больных имеется “рестриктивный” тип ХСН, который характеризуется Ve/Va>2,0 и у 16,9% больных “промежуточный” или “псевдонормальный”. Показано также, что у больных с DD генотипом гена АПФ показатели сократительной функции ЛЖ были значительно хуже, чем у больных II и ID генотипом гена АПФ в основном за счет систолической функции ЛЖ.

Литература:
1. Meyer K., Samek L., Sierra-Chavez R.E. et al. Relationship between exercise tolerance, hemodynamics at rest and during exercise and ejection fraction, and their prognostic relevance in asymptomatic postinfarction patients. Cardiology 1994; 84: 33-41.
2. Madsen B.K, Videbek R., Stokholm H. et al. Prognostic value of echocardiography in 190 patients with chronic heart failure. Cardiology 1996; 87: 250-256.
3. Franciosa J.A., Park M., Levine T.B. Lack correlation between exercise capacity and indexes of resting left ventricular performance in heart failure. Am J Cardiol 1981; 47: 33-9.
4. Griffin B.P., Prediman K.S., Ferguson J. et al. Incremental prognosis value of exercise hemodynamic variables in chronic congestive heart failure secondary to coronary artery disease or to dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1991; 67: 848-53.
5. Wilson J.R., Schwartz J.S., Sutton S.J. et al. Prognosis in severe heart failure. Relation to hemodynamic measurements and ventricular ectopic activity. Am J Cardiol 1983; 2: 403-10.
6. Bell D.M., Rutledge D.R., Pepine C.J. Association of the Insertion/Deletion Polymorphism of the Angiotensin Converting Enzyme Gene and Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor Cough in Patients with Congestive Heart Failure./ Abstract. XIXth Congress of the European of Cardiol. Stockholm. 1997; 976.
7. Cambien F., Poirier O., Lecerf L. et al. Deletion polymorphism in the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction. Nature 1992; 359: 641-4.
8. Демуров Л.М., Чистяков Д.А., Чугунова Л.А., Шахмалова М.Ш., Шестакова М.В., Анохин Е.Э., Кондратьев Я.Ю., Носиков В.В. Исследование полиморфизма типа вставка/делеция гена АПФ в норме и среди больных сахарным диабетом с сосудистыми осложнениями.//Молекуляр. биология. 1997; 31: 59-62.
9. Rigat B., Hubert C., Alhenc-Gelas F. et al. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin-1-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. J Clin Invest 1990; 86: 1343-6.
10. Rigat B., Hubert C., Corvol P., Soubrier P. PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin converting enzyme gene (DCP1) (dipeptidyl-carboxy peptidase 1). Nucl Acid Res 1992; 20: 1433.
11. Johannessen K., Cergueira M., Statton J. Influence of myocardial infarction size on radionuclide and doppler echocardiographic measurements of diastolic function. Am J Cardiol 1990; 65: 692-7.
12. Thomas J.D., Weyman A.E. Echocardiographic doppler evaluation of left ventricular diastolic function. Circulation 1991; 84: 977-90.
13. Rulfz J., Blanche H., Cohen N. et al. Insertion/deletion polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene is strongly associated with coronary heart disease in non-insulin dependent diabetes mellitus. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 3662-6.
14. Shelling P., Fisher H., Ganten D. Angiotensin and cell growth: a link to cardiovascular hypertrophy. Br Heart J 1993; 49: 568-73.