Современное значение цефалоспоринов IV поколения

Цефалоспориновые антибиотики применяются в клинической практике с начала 60-х годов, и за эти годы синтезировано более 50 препаратов этой группы. Цефалоспорины, прежде всего препараты III поколения, в настоящее время занимают ведущее место при лечении госпитальных инфекций различной локализации. Широкий спектр антибактериальной активности, хорошие фармакокинетические характеристики, низкая токсичность, хорошая сочетаемость с другими антибактериальными средствами делают цефалоспорины средствами выбора при многих инфекциях.
В то же время ограничением применения цефалоспоринов III поколения является широкое распространение резистентных к ним штаммов микроорганизмов в результате продукции бактериями бета-лактамаз. Особенно эта проблема стала актуальна в последние годы из-за частого применения цефалоспоринов, иногда неоправданного и бесконтрольного.
Грамотрицательные микроорганизмы, прежде всего энтеробактерии (Enterobacteriacеaе), являются в настоящее время ведущими возбудителями различных инфекций в стационаре. Основной механизм устойчивости энтеробактерий к цефалоспоринам связан с продукцией бета-лактамаз, так как в составе их хромосом есть гены, кодирующие бета-лактамазы класса А или С. Среди известных бета-лактамаз следует выделить несколько групп (см. таблицу).
Наиболее важными в практическом аспекте являются плазмидные бета-лактамазы расширенного спектра и хромосомные бета-лактамазы класса С. Именно с продукцией многими госпитальными штаммами энтеробактерий этих бета-лактамаз связано снижение клинической эффективности цефалоспоринов III поколения, наблюдаемое в последние годы.
Для некоторых микроорганизмов, прежде всего Klebsiella spp., E.coli, характерна продукция бета-лактамаз расширенного спектра (ESBL), которые инактивируют цефалоспорины III поколения. Частота продукции ESBL у Klebsiella spp. в отделениях интенсивной терапии различных стационаров Москвы может достигать 50% и выше, что требует пересмотра существующих подходов к стартовой эмпирической терапии. Дополнительные сложности лечения этих инфекций связаны с тем, что рутинные лабораторные методы оценки антибиотикочувствительности часто не выявляют этот механизм резистентности и лаборатория может выдать врачу неправильный результат. Проблема осложняется тем, что часто аминогликозиды и фторхинолоны также клинически не эффективны против штаммов энтеробактерий, продуцирующих ESBL. В этой связи актуальной задачей является изучение альтернативных режимов антибактериальной терапии, в частности, ингибитор-защищенных бета-лактамов, карбапенемов и цефалоспоринов IV поколения.
Характеристика бета-лактамаз Enterobacteriacae

Второй важный механизм резистентности, обусловливающий снижение эффективности цефалоспоринов III поколения, связан с гиперпродукцией некоторыми энтеробактериями хромосомных бета-лактамаз класса С. Феномен гиперпродукции связан с мутациями в регуляторных областях генома, приводящих к дерепрессии синтеза фермента. Особое значение этого механизма резистентности объясняется тем, что он с достаточно высокой частотой формируется в процессе лечения цефалоспоринами III поколения пациентов с тяжелыми госпитальными пневмониями или сепсисом, вызванными Enterobacter spp. и Serratia marcescens (селекция мутантов-гиперпродуцентов на фоне элиминации чувствительных микроорганизмов). В настоящее время частота штаммов Enterobacter spp. – гиперпродуцентов хромосомных бета-лактамаз и резистентных к цефалоспоринам III поколения в большинстве клиник Европы колеблется от 30 до 60%.
Увеличение частоты продукции грамотрицательными бактериями различных бета-лактамаз и как результат снижение клинической эффективности цефалоспоринов II и III поколений стимулировали поиск новых цефалоспориновых антибиотиков, которые позволили бы преодолеть проблему мультирезистентности грамотрицательных возбудителей госпитальных инфекций. Этот поиск привел к появлению в середине 90-х годов новых цефалоспориновых антибиотиков, которые были отнесены к препаратам IV поколения, из которых в настоящее время в клинической практике применяется цефепим.
Особенностью химической структуры молекулы цефалоспоринов IV поколения является наличие одновременно отрицательного и положительного зарядов. Цефемовое ядро антибиотиков несет отрицательный заряд. Четвертичный азот циклопентопиридиновой группы несет положительный заряд и придает молекуле биполярную структуру, которая обеспечивает быстрое проникновение антибиотиков через наружную мембрану грамотрицательных бактерий и соединение с пенициллинсвязывающими белками, что снижает вероятность их гидролиза бета-лактамазами, локализующимися в периплазматическом пространстве. Кроме того, положительный заряд служит проводником молекулы для нахождения благоприятной позиции в пориновом канале бактериальной клетки. Аминотиазолин-метокси-имино-группа, прикрепленная в 7-м положении цефемового ядра, оказывает более выраженное действие на грамотрицательные микробы и придает устойчивость к бета-лактамазам.
Эти свойства цефепима (быстрое проникновение через наружную мембрану бактерий, низкое сродство к бета-лактамазам и эффективное связывание с пенициллинсвязывающими белками) обеспечивают их активность в отношении грамотрицательных бактерий, в том числе штаммов, резистентных к цефалоспоринам III поколения.
Кроме того, цефепим обладает широким, хорошо сбалансированным антимикробным спектром, который сочетает активность цефалоспоринов I–II поколения в отношении грамположительных бактерий с высокой активностью в отношении грамотрицательных бактерий цефалоспоринов III поколения.
Активность цефепима в отношении грамотрицательных бактерий не уступает или превышает таковую наиболее активных цефалоспоринов III поколения (цефотаксима и цефтриаксона) и сравнима с активностью фторхинолонов и карбапенемов. Цефепим, так же как цефтазидим и цефоперазон, проявляет активность в отношении P.aeruginosa .
Цефепим в большей степени, чем цефалоспорины III поколения, устойчив к гидролизу бета-лактамазами, продуцируемыми грамотрицательными бактериями, в том числе расширенного спектра. Важное свойство цефепима заключается в том, что он часто сохраняет активность даже в отношении штаммов, резистентных к цефалоспоринам III поколения. Цефепим преодолевает механизм резистентности к цефалоспоринам III поколения, связанный с гиперпродукцией хромосомных бета-лактамаз. Имеются сообщения, что замена в больничных формулярах цефалоспоринов III поколения на цефепим позволяет в короткие сроки уменьшить частоту штаммов Enterobacteriaceae – гиперпродуцентов хромосомных бета-лактамаз ( Enterobacter spp., Serratia spp.), резистентных к цефалоспоринам III поколения, при этом не наблюдается увеличения уровня резистентности к цефепиму.
Активность цефалоспоринов IV поколения в отношении стафилококков сравнима с активностью цефалоспоринов I и II поколений и превосходит цефалоспорины III поколения. Цефепим высокоактивен в отношении пневмококков, в том числе штаммов со сниженной чувствительностью к пенициллину.
Наиболее важное отличие цефепима от цефалоспоринов III поколения заключается в том, что препарат сохраняет активность в отношении многих штаммов грамотрицательных бактерий, устойчивых к препаратам III поколения. В частности, это важно для Enterobacter spp ., Citrobacter freundii , Serratia spp ., Morganella morganii , продуцирующих хромосомные бета-лактамазы класса С, инактивирующих цефалоспорины III поколения, при этом цефепим сохраняет полную клиническую эффективность. Кроме того, в исследованиях in vitro показано, что цефепим в меньшей степени, чем цефалоспорины III поколения, подвержен гидролизу плазмидными ESBL, продуцируемыми Klebsiella spp. и E.c oli. Имеются клинические данные об эффективности цефепима при инфекциях, вызванных ESBL-продуцирующими штаммами энтеробактерий, однако для уточнения места препарата при этих инфекциях требуются дальнейшие исследования.
В контролируемых клинических исследованиях показана высокая эффективность цефепима при лечении различных инфекций в стационаре, в том числе наиболее тяжелых – пневмонии у больных, находящихся на ИВЛ, перитонита, сепсиса, фебрильной нейтропении. В сравнительных исследованиях было показано, что цефепим не уступает в клинической и бактериологической эффективности препаратам сравнения (цефтазидиму и имипенему) при лечении пневмонии, перитонита и инфекций в отделениях интенсивной терапии.
Второе важное значение цефепима в стационаре заключается в использовании этого препарата в схемах ротации. Известно, что широкое использование определенных антибиотиков (в частности, цефалоспоринов III поколения) приводит к быстрой селекции в стационаре устойчивых штаммов энтеробактерий, что сопровождается снижением их клинической эффективности. Показано, что периодическая ротация антибиотиков, т.е. временная замена одной группы препаратов на другую, замедляет формирование и распространение устойчивости. В частности, замена цефалоспоринов III поколения на цефепим является одним из возможных путей ограничения резистентности в стационаре, прежде всего в отделениях реанимации и интенсивной терапии.
Какими в настоящее время представляются перспективы использования цефалоспорина IV поколения цефепима в клинике?
В первую очередь цефепим показан для эмпирической терапии (при неустановленном возбудителе) серьезных госпитальных инфекций, учитывая широкий антимикробный спектр и невысокий уровень резистентности грамотрицательных бактерий. К таким инфекциям относятся пневмония тяжелого течения, в том числе у больных, находящихся на ИВЛ, сепсис, интраабдоминальные и гинекологические инфекции (необходимо сочетать с метронидазолом), инфекции в отделении интенсивной терапии, инфекции у онкологических больных, инфекции у лихорадящих больных с агранулоцитозом.
Другая важная область применения цефалоспоринов IV поколения – в случае наличия в лечебном учреждении высокого уровня резистентности грамотрицательных бактерий к цефалоспоринам III поколения, прежде всего Enterobacter spp., Serratia marcescens, а также других Enterobaсteriaceae. В этом случае целесообразна замена в больничных формулярах цефалоспоринов III поколения, используемых в качестве средств 1-го ряда эмпирической терапии, на цефалоспорины IV поколения, по крайней мере в отделениях интенсивной терапии и реанимации. Это тем более оправдано, что стоимость суточной дозы цефалоспоринов IV поколения в нашей стране сопоставима со стоимостью большинства препаратов III поколения. Кроме того, цефепим на основании результатов контролируемых исследований даже при тяжелых инфекциях может назначаться в режиме монотерапии (без аминогликозидов), за исключением больных с нейтропенией (+ амикацин) или смешанных аэробно-анаэробных инфекций (+ метронидазол).
Таким образом, цефалоспорины IV поколения являются высокоэффективными и перспективными препаратами для лечения госпитальных инфекций и представляется рациональным более широкое внедрение и использование этих средств в клинической практике.