Блокаторы альфа-адренергических рецепторов (a-блокаторы) представляют собой довольно большую и неоднородную группу ЛС, которые с начала 60-х годов XX века используются для лечения различных форм артериальной гипертензии (АГ). Их применение заметно сократилось в 70-е годы, когда для лечения АГ стали широко использоваться тиазидные диуретики, b-адреноблокаторы, антагонисты кальция и ингибиторы АПФ. Возрастание интереса к a-блокаторам, произошедшее в 80-90-х годах, было связано, прежде всего, с появлением селективных блокаторов альфагадренергических рецепторов длительного действия (доксазозин), которые оказались сравнимы по эффективности и переносимости с другими антигипертензивными препаратами. При этом выяснилось, что a 1-блокаторы обладают рядом ценных дополнительных свойств, благодаря которым они могут быть особенно полезными при лечении АГ у пациентов с атерогенной дислипидемией, сахарным диабетом и облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей. Кроме того, уточнение клинического значения блокады некоторых внесосудистых альфа1-адренорецепторов (находящихся, в частности, в сократительных элементах предстательной железы) позволило расширить показания к применению данной группы ЛС.
Таблица 1. Локализация и функция a-рецепторов
| a1 (постсинаптические)
| ||
|
| Сосуды | Вазоконстрикция Повышение ОПС Повышение АД |
|
Гладкие мышцы капсулы и стромы предстательной железы, шейки мочевого пузыря, простатической части уретры | Сокращение | |
| Радиальная мышца радужки глаза
| Сокращение, расширение зрачка
| |
| a2 (пресинаптические)
|
| |
|
|
| Торможение высвобождения норадреналина |
Классификация
Как известно, по локализации альфа-адренорецепторы разделяются на постсинаптические (преимущественно a1 -) и пресинаптические (преимущественно a2-). Основное клиническое значение имеет блокада постсинаптических си-рецепторов, которые опосредуют действие норадреналина, высвобождаемого из окончаний постганглионарных симпатических нервных волокон, на исполнительные органы. Пресинаптические a2-рецепторы участвуют в регуляции высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервов по механизму отрицательной обратной связи. При блокаде a2-адренорецепторов увеличивается высвобождение норадреналина, что в большинстве ситуаций нежелательно, поскольку он, стимулируя b-адренорецепторы сердца, опосредующие положительный хроно- и инотропный эффект катехоламинов, усиливает его работу (тахикардия, повышение сократимости, повышение потребности в кислороде).
Блокаторы альфа-адренорецепторов разделяют на две основные группы: 1) неселективные и 2) a1-селективные. Неселективные a1-блокаторы ослабляют эффекты катехоламинов в отношении как a1-, так a2-рецепторов, тогда как селективные блокаторы избирательно тормозят эффекты, реализуемые через a1-рецепторы сосудов и других органов и тканей. В последние годы появились так называемые «уроселективные» сц-блокаторы (альфузозин, тамсулозин), взаимодействующие преимущественно с рецепторами, находящимися в капсуле и строме предстательной железе, шейке мочевого пузыря и уретре, и несколько меньше влияющие на рецепторы сосудов.
Таблица 2. Классификация a-блокаторов
| Неселективные (a1— и a2-)
| Селективные
|
| Фентоламин
| Празозин
|
| Дигидрированные алкалоиды спорыньи: дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин, дигидроэргокристин | Доксазозин
|
| Теразозин
| |
| Альфузозин
| |
| Тамсулозин
|
Фармакодинамика
За счет блокады a1-рецепторов сосудов (преимущественно артериол) a-блокаторы ослабляют вазоконстрикторные эффекты норадреналина, высвобождающегося из окончаний симпатических нервов, снижая тем самым ОПС и АД.
Важное клиническое значение имеют внесосудистые эффекты a1-блокаторов. Установлено, что они могут улучшать липидный состав крови, значительно снижая содержание общего холестерина за счет его атерогенной фракции — холестерина липопротеидов низкой плотности — и одновременно повышая уровни антиатерогенных липопротеидов высокой плотности. Снижается также содержание триглицеридов.
Влияние a1-блокаторов на липидный состав крови особенно выражено у пациентов с атерогенными дислипидемиями.
Под влиянием a1-блокаторов повышается чувствительность тканей к инсулину. В частности, доксазозин, вызывает небольшое, но статистически достоверное снижение базальных уровней -глюкозы (в среднем на 7 мг/дл, или 5%) и инсулина (на 14 ммоль/л, или 17%) у больных АГ.
Таким образом, селективные блокаторы a1-адренорецепторов оказывают благоприятное влияние на обмен липидов и углеводов.
В двух клинических исследованиях показано, что a1-адреноблокаторы способны тормозить агрегацию тромбоцитов.
Блокируя a1-адренорецепторы, находящиеся в гладкой мускулатуре предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры, a1-блокаторы способны ослаблять динамический компонент (не влияя на механический) обструкции нижнего отдела мочевыводящих путей у пациентов с доброкачественной гиперплазией («аденомой») предстательной железы (ДГПЖ). В ряде исследований показано, что a1-блокаторы значительно ослабляют клинические симптомы у таких больных, улучшают уродинамические показатели (увеличение максимальной и средней скорости мочеиспускания) и качество жизни. Кроме того, a1-блокаторы способствуют улучшению местного кровотока, устранению гипоксии, восстановлению нормальной биоэнергетики и сократительной способности мочевого пузыря. Терапевтический эффект развивается обычно в течение 2-4 недель.
Нежелательные реакции
Общая слабость, сонливость, головокружение, гипотония, тахикардия, ортостатическая гипотензия, периферические отеки. Чаще встречаются при использовании празозина.
Нарушения половой функции у мужчин при использовании a1-блокаторов возникают значительно реже, чем при назначении других антигипертензивных препаратов.
Лекарственные взаимодействия
Антигипертензивный эффект a1-блокаторов усиливается при сочетании с диуретиками и b-блокаторами.
Показания
Артериальная гипертензия
Блокаторы a1-адренорецепторов в настоящее время относятся к группе основных антйгипертензивных ЛС (наряду с тиазидными и тиазидоподобными диуретиками, бета-блокаторами, антагонистами кальция, ингибиторами АПФ). Их особенно целесообразно применять у пациентов с ДГПЖ, атерогенными дислипидемиями, сахарным диабетом или нарушенной толерантностью к глюкозе, хроническими обструктивными заболеваниями легких, облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей.
Из группы a1-блокаторов для лечения АГ используются празозин, доксазозин и теразозин. Опыт их клинического применения свидетельствует, что по крайней мере у пациентов белой расы по степени антигипертензивной активности они не уступают тиазидным диуретикам, b-блокаторам, антагонистам кальция и ингибиторам АПФ.
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы
a1-блокаторы обычно используются для лечения ДГПЖ у пациентов со слабой или умеренно выраженной симптоматикой, а также у ожидающих операцию. Их применение может осуществляться вне зависимости от уровня системного АД. Как правило, антигипертензивный эффект проявляется только у больных АГ, в то время как при исходно нормальном АД a1-блокаторы улучшают функцию мочеиспускания, не оказывая существенного влияния на уровень АД (его снижение возможно в среднем всего на 6/4 мм рт. ст). Поэтому они могут использоваться при ДГПЖ у больных как с повышенным, так и с нормальным АД.
Противопоказания и предупреждения
a1-блокаторы противопоказаны при индивидуальной непереносимости, артериальной гипотонии, а также при наклонности к ортостатическим реакциям (последняя часто встречается у лиц пожилого возраста и пациентов с диабетической нейропатией).
В целях профилактики ортостатических реакций за 2-3 дня до назначения a1-блокатора следует отменить диуретики (если они назначены). Возобновление приема, если это необходимо, возможно не ранее чем через 2-3 дня.
Снижая АД, a1-блокаторы могут вызывать рефлекторную активацию симпатической нервной системы, которая проявляется тахикардией. Поэтому их не следует использовать у больных ИБС со стенокардией напряжения без одновременного назначения b-блокаторов, предупреждающих возникновение рефлекторной тахикардии.
Не следует применять a1-блокаторы для лечения пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка, поскольку, по данным рандомизированных исследований, они увеличивают смертность больных с хронической сердечной недостаточностью.