«Анестезиология и реаниматология 2002; 3: 49-52»
В.Л.Виноградов, И.Ю.Ларионов
Отдел термических поражений Института хирургии им.А.В.Вишневского РАМН, Москва
В последнее десятилетия как за рубежом, так и в нашей стране уделяется достаточно широкое внимание к так называемым адъювантным препаратам в схеме проведения общей анестезии. Одним из таких препаратов является агонист ?2-адренорецепторов клонидин (клофелин), до недавнего времени широко применявшийся в терапевтической практике. Подробно о присущих этому препарату таких свойств, как мощный аналгетический и седативный эффекты, потенцирование действия других анестетических агентов и значительному снижению потребности в них непосредственно во время операции можно прочитать в обзоре О.С.Геодакяна и Л.Е.Цыпина [2].
Используя в своей практике неоспоримые эффекты клофелина на центральную и периферическую гемодинамику, нам не удавалось получить столь впечатляющих результатов, о которых сообщается в литературных источниках [1].
Поэтому целью нашей работы явилось проверка наличия предписываемых клофелину аналгетических и седативных эффектов во время общей анестезии у больных с обширными и глубокими ожогами, используя технику двойного слепого метода в рандомизированных группах.
Общая характеристика больных, материалы и методы.
После получения письменного информационного согласия от больного было отобрано 36 пациентов: все мужчины, физикальный статус ASA II-III, не старше 55 лет, без очаговой неврологической симптоматики, не страдающих от гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, ожирения, без признаков сердечной недостаточности и не принимавших ранее клофелин. Всем больным в связи с наличием обширных ожоговых ран была выполнена однотипная операция — хирургическая обработка ожоговых ран с последующей аутодермопластикой на различной площади поверхности тела в условиях атаралгезии. Используя генератор случайных чисел, модулированный на компьютере, больные были распределены на две группы: «А» — исследуемая группа и «Б» —группа сравнения. Никто из членов оперирующей бригады до окончания исследования не знал к какой группе относится пациент, т.к. сестра-анестезист получала одинаково промаркированные шприцы с клофелином или плацебо непосредственно перед началом операции.
Исследование состояло из 2-х серий. Первая серия (8 наблюдений) считалась пробной и предназначалась как бы для тренировки операционной бригады работать в новых условиях двойного слепого исследования, результаты этой серии не учитывались. Вторая серия состояла из 28 наблюдений. Распределение больных по группам в зависимости от демографических данных, диагноза, исходных параметров гемодинамики и ЭЭГ отображены в таблице 1. Больные, у которых развилась брадикардия, потребовавшая введение атропина, были исключены из исследования (1 человек из группы «А»).
| Таблица 1 | |||
| СРЕДНИЙ ВОЗРАСТ, МАССА ТЕЛА, ПЛОЩАДЬ ОЖОГОВ, ИСХОДНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ГЕМОДИНАМИКИ И ЭЭГ У БОЛЬНЫХ ПО ГУППАМ (M±m) | |||
| Группа «А» (n=13) | Группа «Б» (n=14) | ||
| Возраст, (лет) | 38±3,7 | 34,8±5,25 | |
| Масса тела, (кг) | 73,0±2,99 | 72,4±4,13 | |
| Общая площадь ожогов, (%) | 27,6±3,87 | 26,4±4,58 | |
| из них IIIБ-IVст. | 15,4±1,03 | 16,0±2,60 | |
| HR, (в 1 мин) | 97,5±4,82 | 98,6±4,21 | |
| ADsys, (мм рт.ст.) | 145,4±4,26 | 141,2±4,83 | |
| ADdia, (мм рт.ст.) | 86,1±3,00 | 79,2±3,80 | |
| MAP, (мм рт.ст.) | 105,6±3,39 | 100,4±4,14 | |
| BIS, (%) | 94,8±0,97 | 98,3±0,97 | |
| SEF-95, (Гц) | 26,2±0,68 | 27,8±0,68 | |
|
| |||
В мониторинг за состоянием пациентов входило:
ЭКГ с подсчетом числа сердечных сокращений (HR); измерение артериального давления непрямым методом (ADsys, ADdia, MAP); периферическая пульсоксиметрия (SpO2); измерение концентрации углекислого газа в конце выдоха (EtCO2); кислорода и закиси азота в дыхательной смеси (FiO2, FiN2O).
Мониторы UCW 90385 (SpaceLabs Medical, США), “Diascope Travaller +” ( Artema S&W, Дания).
С целью оценки степени седации и глубины анестезии регистрировалась ЭЭГ в лобных отведениях с последующим расчетом биспектрального индекса (BIS ver 3.1) и правой частоты края спектра в 95% (SEF-95) — монитор ЭЭГ Aspect A-1000 (Aspect Medical System Inc, США).
Регистрацию показателей производили на следующих этапах:
Т0 — исход; Т1 — после инфузионной нагрузки; Т2 — после введения плацебо или клофелина; Т3 — через 10 минут после введения плацебо или клофелина (непосредственно перед индукцией в анестезию); Т4 — сразу после окончания индукции в анестезию; Т5 — после установки ларингеальной маски (LM); Т6 — через 1 минуту после установки LM; T15, T30, T45… и т.д. — 15, 30, 45 и т.д. минуты после введения клофелина или плацебо; Тп — перед экстубацией; Тэ — через 5-10 мин. после экстубации.
Производился контроль за расходом препаратов, объемом инфузии, величиной кровопотери, продолжительностью операции, временем пробуждения (от момента выключения подачи закиси до экстубации).
Методика анестезии.
Премедикация в обеих группах была одинаковой: реладорм 2 таблетки на ночь, феназепам 2 мг за 40-60 минут до операции. В операционной сразу после поступления проводилась инфузионная нагрузка 5% глюкозой или 0.9% хлорида натрия в объеме 400-500 мл. За 10 минут до индукции в анестезию больным из группы «А» в/в вводился клофелин 200 мкг разведенный до 20,0 0.9% NaCl в течении 1,5-2 минут, в группе «Б» плацебо (NaCl 0,9% — 20,0) с той же скоростью.
Индукция в анестезию:
? преоксигенация 3-4 минуты 100% О2:
? фентанил 200 мкг;
? 2,5% тиопентал натрия болюсами по 50 мг до достижения уровня BIS в 45%;
? установка ларингеальной маски (LM).
Поддержание анестезии:
? сразу после установки LM мидазолам — нагрузочный болюс 0,2 мг/кг; далее мидазолам болюсы по 1мг и тиопентал по 50 мг для поддержания BIS в коридоре 45-60%;
? фентанил — инфузия со скоростью 2-5 мкг/кг/ч при помощи шприцевого дозатора и добавочными болюсами по 50мкг, ориентируясь на показания АД, ЧСС и ЭЭГ;
? FiN2O=0,6;
? миорелаксация тракриумом — нагрузочный болюс 50мг с последующей инфузией 0,4-0,6 мг/кг/ч при помощи шприцевого дозатора, ИВЛ с поддержанием EtCO2 на уровне 35-40 mm Hg.
Окончание анестезии.
За 15-20 минут до окончания операции прекращалось введение тракриума и фентанила. По окончанию операции останавливалась инфузия фентанила и подача закиси азота. По мере восстановления адекватного спонтанного дыхания, появления вербального контакта с больным и подъема BIS выше 75%, производилась экстубация больного. После повторного контроля за адекватностью самостоятельного дыхания и уровнем сознания больной через 5-10 минут отправлялся в палату.
Изучаемые показатели сравнивали методами вариационной статистики с вычислением T-критерия Стьюдента для парного сравнения. Различие считали достоверным при р<0,05.
Результаты исследования.
Не имелось никаких статистически достоверных различий в демографических данных больных, исходных показателей гемодинамики, параметров ЭЭГ (таблица 1). В целом у всех больных отмечался гипердинамический сердечно-сосудистый профиль, что характерно для течения острой ожоговой токсемии и септикотоксемии как стадий ожоговой болезни.
Не отмечено никаких значимых изменений в показателях между группами и после проведения инфузионной нагрузки (Т1). Сразу после введения клофелина или плацебо (Т2) с развитием максимума через 10 минут (Т3) отмечается статистически достоверное снижение HR, ADsys, ADdia и MAP в группе «А» по сравнению с группой «Б» (рис.1). Показатели BIS и SEF-95 хотя и несколько уменьшаются в обеих группах, но это не носит никакого достоверного значения и может быть объяснено действием премедикации (рис.2).
На период индукции в анестезию, установки LM и 1-ю минуту после установки (Т4, Т5, Т6) отмечены следующие закономерности:
? статистически достоверного различия в величине HR между группами к моменту окончания индукции исчезло, хотя в абсолютных цифрах в группе «А» она была ниже (рис.1);
? величины ADsys, ADdia и ADmean закономерно снижались в обеих группах, но в группе «А» это изменение было достоверно более выраженным чем в группе сравнения. Характерно, что ни в одной из групп мы не наблюдали реакции со стороны сердечно-сосудистой системы на момент постановки LM или сразу после нее (рис.1);
? динамика BIS и SEF-95 была типична для барбитуратового вводного наркоза,
без каких либо различий между группами (рис.2).
В период поддержания анестезии ADsys было достоверно ниже в исследуемой группе только до 15 минуты (Т15) после введения клофелина, а более низкие значения ADdia и MAP продержались в течении 1часа 45 мин (Т105). Каких либо различий по другим
рис. 1. Динамика показателей гемодинамики в ходе индукции в анестезию (этапы T1 —T6).
Здесь и далее: * — ?<0.05 по сравнению с предыдущим этапом; **— ?<0.05 по сравнениюс исходом; ?— ?<0.05 между группами.
рис.2 Изменение биспектрального индекса (BIS) и правого края спектра ЭЭГ (SEF95) входе индукции в анестезию (этапы T1 — T6).
показателям между группами в этом периоде не наблюдалось. Не было и достоверных расхождений между всеми изучаемыми параметрами и в период пробуждения (рис.3, рис.4).
рис. 3. Динамика показателей гемодинамики в ходе поддержания анестезии (этапы T15 —T150) и во время пробуждения (Тп, Тэ)
рис.4 Изменение биспектрального индекса (BIS) и правого края спектра ЭЭГ (SEF95) входе поддержания анестезии (этапы T15 — T150) и во времяпробуждения (этапы Тп, Тэ).
Расход препаратов, объем инфузий в ходе анестезии, кровопотеря, продолжительность операции и временя пробуждения отражены в таблице 2. Достоверное различие наблюдалось только в объеме введенных жидкостей в ходе поддержания анестезии, который в группе «А» был на 56% выше чем в группе сравнения. Время пробуждения было несколько выше в группе сравнения, но это не носило достоверного характера.
| Таблица 2 | |||||||||
| РАСХОД ПРЕПАРАТОВ, ОБЪЕМ ИНФУЗИЙ, ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ОПЕРАЦИИ И ВРЕМЯ ПРОБУЖДЕНИЯ В ГРУППАХ (M±m) | |||||||||
| Препарат, объем инфузий, время пробуждения | ИНДУКЦИЯ В АНЕСТЕЗИЮ | ПОДДЕРЖАНИЕ АНЕСТЕЗИИ | |||||||
| Группа А | Группа Б | Группа А | Группа Б | ||||||
| Клофелин, (мкг/кг) | 2,56±0,15 | — | — | — | |||||
| Фентанил, (мкг/кг/ч) | 2,73±0,06 | 2,76±0,11 | 4,1±0,38 | 4,0±0,26 | |||||
| Тиопентал натрия | 6,02±0,45 мг/кг | 35pt; BACKGROUND-COLOR: transparent» valign=»top» colspan=»2″> 6,88±,54 мг/кг | 1,19±0,22 мг/кг/ч | 1,58±0,47 мг/кг/ч | |||||
| Мидазолам, (мг/кг/ч) | — | — | 0,11±0,05 | 0,14±0,07 | |||||
| Тракриум, (мг/кг/ч) | — | — | 0,58±0,21 | 0,50±0,23 | |||||
| Кровопотеря, (мл/кг) | — | — | 4,49±0,89 | 2,81±0,46 | |||||
| Объем инфузий | 6,34±0,39 мл/кг | 5,66±0,32 мл/кг | 10,8±1,12 мл/кг/ч ? | 6,0±0,81 мл/кг/ч | |||||
| Продолж. операции, (ч) | — | — | 1,9±0,23 | 2,3±0,20 | |||||
| Время пробуждения, (мин) | — | — | 17,8±2,11 | 21,2±5,54 | |||||
Обсуждение.
Результаты собственного анализа доступной в Medline литературы за последние 10 лет (более 80 статей) не были столь категоричны по отношению к клофелину как хорошему аналгетику или седатику. Приблизительно треть работ не подтверждает достоверность этих свойств. Некоторые авторы указывают и на отсутствии достоверного стабилизирующего эффекта на гемодинамику при интубации трахеи или хирургических манипуляциях [5, 6, 13], уменьшения в расходе анестетиков [7, 11, 14] и наличия седативного эффекта [8, 9]. В одних случаях отмечается, что клофелин удлиняет время пробуждения после наркоза [10], в других сообщаются противоположные данные [9, 15]. Нами обращено внимание на один интересный факт. Наиболее отчетливые положительные гемодинамические эффекты на фоне введения клофелина при интубации трахеи или хирургической манипуляции (например лапороскопия),
но в ответ на уже развившуюся гипердинамическую реакцию, наблюдались в тех случаях, когда не применялись наркотические аналгетики или вводили их в заведомо низкой дозировке [4, 12].
Результаты нашей работы также не выявили каких либо выраженных аналгетических или седативных свойств клофелина. В плане гемодинамики отмечены несомненное положительное влияние на артериальное давление, особенно диастолическое и среднее, которое продолжалось до 105 минуты после введения препарата. Не отмечено и отсутствие сильного ваготропного эффекта клофелина.
Причиной такого как бы несоответствия общепринятой концепции, по крайней мере в отечественной анестезиологии, по нашему мнению служат следующие моменты.
Исследование проводилось у больных с обширными и глубокими ожогами в стадиях токсемии и септикотоксемии с высокой концентрацией катехоламинов в крови и гипердинамическим типом кровообращения, что снижало ваготропный эффект клофелина.
В условиях двойного слепого метода над исследователем не «висит» необходимость получения «нужного результата». Так было отмечено, что если в первой серии исследования врач еще пытался угадать, что вводится больному — плацебо или клофелин, то во второй серии на это уже не обращали внимания. Именно влияния условий двойного слепого исследования, по нашему мнению, привело к тому, что в группе «А» общий объем инфузионной терапии был значительно выше чем в группе сравнения, т.к. анестезиолог ориентировался только на клиническую картину без учета возможного гипотензивного действия клофелина.
В подавляющем большинстве работ, даже зарубежных, вывод о антиноцицептивном и седативном действии клофелина строится практически только на основе изменения показателей гемодинамики на введения клофелина или неизменности гемодинамики при меньшем расходе основных анестетиков на фоне введенного клофелина. Действительно, число сердечных сокращений, давления в периферических или легочной артерии артериях, минутный объем сердца несомненно важные параметры для мониторинга глубины анестезии, но основным органом-мишенью для анестетиков является головной мозг, поэтому подтверждение подобных эффектов невозможно без анализа динамики электрической активности головного мозга [3].
Авторы не собираются вступать в дискуссию о наличии того или иного адъювантного эффекта клофелина или его выраженности. Несомненно клофелин обладает рядом ценных свойств, которые следует использовать при проведении анестезиологического пособия. Однако разнонаправленность мнений по этим вопросам подчеркивает необходимость дальнейших исследований в этом направлении.
Заключение.
? В ходе исследования не обнаружено выраженных аналгетических или седативных свойств клофелина при однократном в/ введении его в дозе 2,56 мкг/кг.
? Клофелин несомненно обладает положительным стабилизирующим эффектом на гемодинамику при в/в его введении перед индукцией в анестезию у ожоговых больных с гипердинамическим типом кровообращения.
? Можно рекомендовать включение клофелина дозе 2,5 мкг/кг для премедикации у больных с обширными и глубокими ожогами в стадии острой ожоговой токсемии или септикотоксемии с гипердинамическим типом кровообращения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Виноградов В.Л., Ларионов И.Ю. Влияние клонидина (клофелина) на течение анестезии на основе кетамина. Альманах анестезиологии и реаниматологии (Материалы 2-ой Сессии МНОАР). 2001, 1, 27.
2. Геодакян О.С., Цыпин Л.Е. Клиническое использование клонидина (Клофелина) в анестезиологии. Вестник интенсивной терапии. 2000, 4, 76-81.
3. Лихванцев В.В., Смирнова В.И., Ситников А.В. и др. Электрофизиология центральной нервной системы при эффективной анестезии. Вестн.РАМН, 1995; 6: 22-27.
4. Aho M., Lehtinen A.M., Laatikainen T., Korttila K. Effects of intramuscular clonidine on hemodynamic and plasma beta-endorphin responses to gynecologic laparoscopy Anestesiology 1990; 72 (5): 797-802.
5. Ambrose C., Sale S., Howells R. et al. Intravenous clonidine infusion in critically ill children: dose-dependent sedative effects and cardiovascular stability. Br J Anaesth 2000; 84 (6): 794-796.
6. Bergendahl H.T., Eksbord S., Kogner P., Lonngvist P.A. Neuropeptide Y response to tracheal intubation in anaesthetized children: effects of clonidine vs midazolam as premedication. Br J Anaesth 1999; 82 (3): 391-394.
7. De Deyne C., Straus M., Heylen R. et al. Influence of intravenous clonidine pretreatment on anesthetic requirements during bispectral EEG-guided sevoflurane anesthesia. J Clin Anesth 2000; 12 (1): 52-57.
8. Eberhart L.H., Novatchkov N., Schricker N. et al. Clonidine compared to midazolam for intravenous premedication for ambulatory procedures. A controlled double blind study in ASA 1 patients. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. 2000; 35 (6): 388-393.
9. Frank T., Thitme V., Radow L. Premedication in maxillofacial surgery under total intravenous anesthesia . Effects of clonidine compared to midazolam on the perioperative course. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. 2000; 35 (7): 428-434.
10. Goyagi T., Tanaka M., Nishikawa T. Oral clonidine premedication reduces induction dose and prolongs awakening time from propofol-nitrous oxide anesthesia. Can J Anaesth 1999; 46 (9): 894-896.
11. Hedges S., EI-Mallakh R.S., Issa F. et al. Clonidine does not potentiate the antipsychotic effects of neuroleptics in chronically ill patients. Ann Clin Psychiatry 1998; 10 (1): 3-7.
12. Marinangeli F., Cocco C., Ciccozzi A. Haemodynamic effects of intravenous clonidine on propofol or thiopental induction. Acta Anaesth Scand 2000; 44: 150-156.
13. Nishikawa T., Taguchi M., Kimura T. Effects of clonidine premedication upon hemodynamic changes associated with laryngoscopy and tracheal intubation. Masui 1991; 40 (7): 1083-1088.
14. Owen M.D., Fibuch E.E., McQuillan R., Millington W.R. Postoperative analgesia using a low-dose, oral-transdermal clonidine combination: lack of clinical efficacy. J Clin Anesth 1997; 9 (1): 8-14.
15. Ramesh V.J., Bharwaj N., Batra Y.K. Comparative study of oral clonidine and diazepam as premedicants in children. Int J Clin Pharmacol 1997; 35 (5): 218-221.