В.Л.Виноградов, В.В.Лихванцев, В.В.Субботин, И.Ю.Ларионов, О.В.Петров, В.Г.Дулуб
Институт хирургии им.А.В.Вишневского РАМН, Москва
Концепция определения глубины анестезии
Триада Гипноз-Аналгезия-Релаксация известна каждому анестезиологу с начала его профессиональной деятельности. Однако, различие между этими компонентами становится расплывчатым в операционной и, несмотря на внешнюю простоту, на самом деле очень трудно ответить на вопрос о том, как наблюдать за изменением глубины анестезии, так как сознание и аналгезия описываются как величины типа “все или ничего”.
Наблюдая за пациентом, анестезиолог должен решить для себя ряд проблем, типа: если у пациента возникает двигательная реакция в ответ на хирургическую манипуляцию, то как это можно расценивать — как побочный эффект или неадекватную анестезию? Если глубина анестезии была достаточна в предоперационном периоде, то может ли хирургическая агрессия изменить ее? Что вводить больному, находящемуся на операционном столе, в данный, конкретный момент — гипнотик или аналгетик?
Глубина анестезии — это категория, зависящая не только от эффекта лекарственного вещества и его концентрации, но и от афферентной импульсации и индивидуальных особенностей больного. Такой подход усложняет мониторинг глубины анестезии, так как будучи зависимым от различных условий, уровень анестезии будет ступенчато изменяться. Сложность проблемы измерения глубины анестезии и в отсутствием универсальных определений глубины наркоза, которые должны быть предельно понятны и выражены клинической терминологией [19].
Хотя основным органом-мишенью для анестетиков является головной мозг, подавляющее количество наркозов проходит без какого-либо мониторинга за действием препаратов на ЦНС, а о глубине анестезии судят по опосредованным данным (АД, ЧСС и т.п.).
Этому есть логические объяснения. Их, условно, можно разбить на две группы.
• Техническое несовершенство мониторов ЭЭГ (громоздкость, недостаточная помехозащищенность, сложность в монтаже); отсутствие методов обработки ЭЭГ, дающих однозначный, легко интерпретируемый показатель, коррелирующий с уровнем глубины анестезии.
• Экономические причины. Даже если будет создан такой метод обработки ЭЭГ, который можно было бы назвать «золотым стандартом», оправдает ли это увеличение затрат на новые мониторные системы? Современная анестезиология относится к дисциплинам с очень низкой периоперационной смертностью, и серьезных осложнений во время наркозов сравнительно мало, поэтому контроль ЭЭГ в операционной оправдан только при манипуляциях, связанных с большим риском повреждения головного мозга [15].
Современное развитие электроники сняло многие технические проблемы. В настоящий момент электронные чипы, установленные в мониторах, позволяют проводить объем вычислений, доступный когда-то лишь специализированным компьютерам. Что же касается различных методов обработки ЭЭГ, то вопрос поиска оптимальной методики остается открытым. Хотя внутривенные и ингаляционные анестетики не одинаково влияют на ЭЭГ, и их эквипотенциальные концентрации продуцируют сильно различающиеся ЭЭГ частоты, тем не менее, всеобщее правило изменения картины ЭЭГ под их действием, предложенное Faulconer AJ и Bickford RG [7], которое проявляется как «замедление частоты и первоначальный подъем, за которым следует снижение амплитуды ЭЭГ в зависимости от клинического диапазона глубины анестезии», может быть применено для большинства используемых сегодня анестетиков. Автоматизированная обработка ЭЭГ позволили дополнить визуальный анализ ЭЭГ частотно-амплитудными характеристиками, облегчающими и ускоряющими количественную оценку изменений ЭЭГ. Принцип работы, использующийся в подобных устройствах — это трансформация осцилляций ЭЭГ на основе анализа Fourier в цифровые, выделяемые по их частотно-амплитудному компоненту. К основной, наиболее распространенной методике количественной оценки ЭЭГ, относится частота края спектра (spectral edge frequency — SEF). В зависимости от взятого частотного диапазона SEF подразделяют на SEF-95, SEF-50 (или средняя частота MEDFr).
Однако, уровень изменения спектральных характеристик хорошо прослеживается только при переходе ЭЭГ от выраженных высоких частот к низким и наоборот (вводный наркоз или пробуждение) и не носит линейной зависимости в ходе поддержания анестезии. К тому же различные анестетики, как мы указывали выше, в различной степени изменяют частотные характеристики, и при совместном их применении трактование спектральных характеристик ненаглядно и, более того, туманно и затруднительно [6].
В последнее десятилетие появились технологии, оценивающие деятельность ЦНС при помощи информационных методов [2]. Однако, к сожалению, они еще не вышли за рамки отдельных учреждений и не имеют коммерческих вариантов и поэтому не рассматриваются в этой статье.
Что же касается экономических причин, лимитирующих применение мониторов ЭЭГ, можно сделать следующее замечание. Современная анестезиология располагает рядом поистине замечательных препаратов как для внутривенного, так и для ингаляционного введения. Основное их достоинство — управляемость анестезии и быстрое пробуждение. Однако, в этом таится и основная опасность, а именно, возможность интраоперационного пробуждения, так как малейшая ошибка персонала в выборе скорости инфузии или поломка оборудования может привести к развитию подобного инцидента. Не лишен экономической целесообразности и подбор темпа введения некоторых внутривенных анестетиков на основе контроля деятельности ЦНС. Например, пропофол, как известно, имеет очень широкий терапевтический диапазон (от 3 мг/кг/час до 18 мг/кг/час) [5] и достаточно высокую стоимость. Поэтому изменение скорости инфузии в зависимости от этапа операции с сохранения адекватности проводимой общей анестезии, может дать существенный экономический эффект.
Технология расчета биспектрального индекса (Byspectral Index, BIS)
В середине 90-х годов на рынке медицинского оборудования появились первые мониторы ЭЭГ фирмы Aspect Medical System, Inc (США) с новой функцией расчета так называемого биспектрального индекса (Byspectral Index, BIS). Нельзя сказать, что новый вариант обработки ЭЭГ был встречен «в штыки», но известная доля скепсиса присутствовала и у авторов этой статьи до тех пор, пока мы детально не разобрались в технологии самого процесса вычисления BIS, используя литературные данные и открытые материалы фирмы изготовителя.
Объем статьи не позволяет детально описать специфику получения этого параметра, к тому же для понимания требуется серьезные знания математики и физики, но читателю, желающему получить больший объем информации, мы можем рекомендовать обратиться по сети Internet к сайту фирмы Aspect (www.аspectms.com), где можно бесплатно заказать подборку статей и открытые видеоматериалы, посвященные этому вопросу.
В кратком же изложении вычисление биспектрального индекса состоит как бы из двух этапов [14, 15].
Создание базы данных
Первоначально была создана база данных на основе записей нативной энцефалограммы (около 5000 часов) от несколько сот больных во время операций и добровольцев, которым проводилась общая анестезия пропофолом, мидазоламом, тиопенталом, изофлюраном, севофлюраном, различными опиоидами и закисью азота, а также клинических данных (показателей центральной и периферической гемодинамики); результатов различных тестов, определяющих уровень седации, и заключений специалистов.
В дальнейшем, при помощи различных статистических методик проведен поиск наилучших корреляций между клиническими показателями (уровнем седации) и результатами биспектрального и спектрального анализа ЭЭГ. На основе этих результатов была создана библиотека изменений ЭЭГ и соответствующих им клинических состояний. Затем была построена многофакторная статистическая модель, способная предсказать тот или иной уровень седации, независимо от выбранного анестетика, на основе комбинаций из различных показателей ЭЭГ. В результате многократного повторения процесса вычислений получили исключительно сложный по алгоритму параметр, названный Byspectral Index (BIS).
Вторым этапом является собственно работа монитора. После вычленения артефактов, нативная ЭЭГ посекундно обрабатывается в двух режимах — спектральном и биспектральном. Эти участки сравниваются с библиотекой базы данных, полученной на предшествующем этапе исследований и «жестко зашитой» в электронной памяти монитора. Далее, на основе многофакторной модели комбинируется значение BIS, которое в числовом виде от 100% до 0% линейно соответствует уровню седации пациента (таблица 1 ).
Таким образом, BIS является эмпирически полученным показателем, и нет никакого физиологического трактования или какой-нибудь простой математической связи между параметрами, на основе которых он вычисляется. Методика вычисления биспектрального индекса является ноу-хау фирмы Aspect, защищено патентами, и названия «Bispectral Index™» и «BIS™» являются ее торговыми марками. Разумеется получить численное значение BIS невозможно на каком-либо другом приборе.
Самое интересное, что предлагаемый параметр, по существу является экспертным заключением, которое в числовой форме отражает степень седации ЦНС независимо от того, каким образом она индуцирована, естественным сном или медикаментозно, и во втором случае отражает функциональное состояние, а не концентрацию препарата в крови. В заключении, следует еще добавить, что параметр BIS, по мнению разработчиков, отражает конкретно степень гипнотического эффекта анестетика, а не его антиноцицептивный эффект.
Последние пять лет количество статей, посвященных BIS, растет в геометрической прогрессии. Большинство авторов указывают на высокую корреляцию между степенью гипнотического эффекта и уровнем BIS при использовании наиболее распространенных как внутривенных, так и ингаляционных анестетиков [15]. Использование мониторирования BIS в операционной позволяет: снизить расход препаратов в ходе наркоза [8, 11.] и, как следствие, приводит к более быстрому и комфортному пробуждению пациентов; уменьшить число пациентов, нуждающихся в длительном наблюдении в комнатах пробуждения [3, 4].
Есть данные о влиянии периоперационной ишемии головного мозга и гипотермии на величину BIS [10], которые отражают, по всей видимости, изменение уровня метаболизма головного мозга. Это было доказано Alkre, который, используя позитрон-эмиссионную томографию при исследовании у добровольцев, отметил прямую корреляцию между BIS, метаболизмом мозга и степенью седации при применении пропофола и изофлюрана [2].
Однако, в литературных источниках нами найден целый ряд критических замечаний в адрес обсуждаемого метода. Так, в своей редакционной статье Todd MM [22], полемизируя с Rampil IJ, отмечает, что методика расчета BIS мониторами Aspect остается торговым секретом фирмы, и анестезиологу не понятны физиологические значения этого параметра. Это не дает возможности провести стороннее исследование независимыми экспертами, так как, как мы отметили выше, показатель BIS может быть воспроизведен только на мониторах фирмы Aspect. Рядом исследователей также отмечается возможность неоднозначного трактования показателей BIS в ходе вводного наркоза с использованием севофлюрана [23], общих анестезий с применением кетамина [16, 21], при влиянии фронтальной электромиограммы FEMG на этот показатель [20].
Учитывая то, что в России Институт хирургии им.А.В.Вишневского РАМН обладает практически эксклюзивным опытом использования подобного монитора, а также несомненный интерес анестезиологов к новым методам мониторинга глубины анестезии, целью нашего сообщения является обобщение трехлетнего опыта применения мониторинга биспектрального индекса в операционной.
Собственные наблюдения
В период 1997-2000 годов, нами проведено 443 общих анестезий при различных типах операций с использованием как внутривенных анестетиков (пропофол, мидазолам, тиопентал, кетамин, фентанил), так и ингаляционных (изофлюран, закись азота) как в сочетании с миорелаксантами, так и при спонтанном дыхании больного. Для вычисления BIS использовался монитор ЭЭГ Aspect A-1000 (Aspect Medical System, США). Регистрация ЭЭГ производилась как в униполярном так и биполярном монтаже, 1 или 2 канальном варианте в лобных отведениях.
Изменение BIS в ходе индукции анестезии и интубации трахеи
У всех больных исходный уровень BIS соответствовал 93-97%. В некоторых случаях, когда пациент в период подготовки к наркозу самопроизвольно засыпал под действием премедикации, отмечалось снижение BIS до 75-85%.
Отмечено, что введение фентанила в обычных дозировках (3-5 мкг/кг) достоверно не изменяли уровень BIS. Последующая индукции анестезии такими анестетиками, как тиопетал (4-6 мг/кг) и пропофол (1,5-2,5 мг/кг) цифры BIS снижались до уровня 35-60%. Как показал наш опыт, в случае проведения интубацией трахеи, оптимальным уровнем BIS следует считать цифры ниже 45%. В противном случае может отмечаться как гипердинамическая реакция с повышением показателей ЧСС и АД более чем на 15% от исходного, так и повышение BIS более 70% (рис. 1).
BIS в ходе поддержания анестезии с ИВЛ
Уровень BIS в пределах 40-60%, большинством исследователей [4, 8, 11, 12, 17, 18] считается удовлетворительным для обеспечения адекватной глубины анестезии при выполнении практически всех типов операций, гарантирует от возможности интраоперационного пробуждения и способствует более раннему и комфортному пробуждению в дальнейшем.
Наши наблюдения хорошо согласуются с этим положением. Действительно, изменения в показателях гемодинамики, в ответ на усиление хирургической агрессии, которые могли бы трактоваться как неадекватность анестезии, никогда не происходили при цифрах BIS<60%.
Рисунок 1. Изменения показателей гемодинамики и BIS в ответ на интубацию трахеи.
Однако, уровень BIS менее 60%, даже при инфузии дипривана по целевой концентрации (TCI) Кэ=4,5 мкг/мл, или стабильной концентрации изофлюрана в конце выдоха 1об% , не мог служить прогнозом отсутствия вероятности появления признаков неадекватности анестезии при усилении ноцицептивной импульсации, как с развитием гипердинамии так и без нее, особенно если больному не вводили достаточное количество фентанила (рис. 2).
В самом начале эксплуатации монитора Aspect A-1000,
наблюдались и эпизоды, как казалось тогда, немотивированного роста показателя BIS выше 60% в ходе операции. При этом не отмечались значимые изменения гемодинамики, и им не предшествовали какие либо дополнительные хирургические манипуляции, но могло предшествовать, например, громкое обсуждение хода операции бригадой. Как правило, дополнительные болюсные введения анестетика или увеличение их скорости инфузии возвращало BIS на исходные приемлемые цифры (рис. 3). Ретроспективный анализ показал, что подобные случаи возможны в условиях болюсного введения анестетиков или, например, снижения инфузии дипривана ниже 2,5 мг/кг/час (с целью «экономии»). Хотя последующие беседы с больными ни разу не выявили случая интранаркозного пробуждения с последующим воспоминанием событий, но, учитывая литературные данные и наш опыт, мы можем утверждать, что в таких ситуациях риск восстановления сознания в ходе операции наиболее вероятен.
Рис.2. Динамика АД, ЧСС и BIS в ходе выполнения холецистэктомии (анестезия — фентанил, изофлюран, закись азота; тракриум).
Рис.3. Регистрация «возможного» интранаркозного пробуждения (анестезия – фентанил, мидазолам, закись азота, тракриум).
Проблема излишне глубокой анестезии в настоящее время не стоит так остро, о такой возможности всегда следует помнить. Так на рисунке 4 отражен случай излишне глубокой анестезии при пропофол+фентанил+закись азота+ релаксанты анестезии.
Больной С., м, 36 лет. Д-з: ожог пламенем II-III-IV степени 80% поверхности тела (IIIБ-IV степени 55%), физикальный статус ASA V. Операция: ампутация обеих нижних конечностей на уровне верхней трети бедра по поводу циркуляторных ожогов IV степени.
В ходе подготовки конечностей к ампутации (обработка, ревизия жизнеспособности тканей), при стабильных цифрах BIS=55% (отметка 1) на фоне инфузионного введения дипривана со скоростью 10мг/кг/час, FiN2O=0.6, анестезиологом была неправильно интерпретирована гипердинамическая реакция (ADsys=250, ЧСС=120 — отметка 2). Повторные болюсные введения анестетиков (диприван – до 200мг; реланиум 10мг; фентанил-200мкг) привели к глубокому угнетению деятельности коры головного мозга, что проявилось резким снижением цифр BIS до 7% (отметка — 3), но не снижением гемодинамической реакции. Инфузия дипривана прекращена на 25 минут и была продолжена после восстановления цифр BIS на исходном уровне (отметка 4). По нашему мнению, данное наблюдение иллюстрирует возможности BIS, как метода мониторинга глубины анестезии и подчеркивает тот факт, что показатели гемодинамики не всегда отражают адекватность наркоза.
Рис.4. Пример излишне глубокой анестезии. (Объяснение в тексте.)
Изменение BIS в ходе посленаркозного пробуждения.
Наблюдение за значением BIS оказалось весьма информативным и при определении степени восстановления сознания по окончанию анестезии. У всех больных, при прочих равных условиях (объем спонтанной вентиляции, уровень SpO2, температура тела и т.д.), которые были экстубированы в операционной, отмечался уровень BIS равный 80 — 90% (рис. 5). И, как правило, больным с более низкими показателями было показано наблюдение в палате интенсивной терапии с отсроченной экстубацией.
Рис.5. Изменение BIS в ходе пробуждения.
BIS и кетамин
По данным литературных источников, при добавлении кетамина в схему общей анестезии, в лучшем случае, не наблюдается изменение BIS [13, 16, 21], но в большинстве случаев отмечается подъем цифр BIS до уровня 90% и более, хотя клинических признаков неадекватности анестезии не наблюдается.
Нами отмечено, что введение кетамина в схему общей анестезии, например после индукции тиопенталом, приводило к возрастанию уровня BIS (рис.6) и не позволяло в дальнейшем ориентироваться на этот показатель. Конечный же уровень его в целом зависел от соотношения вводимых анестетиков и кетамина.
Рис 6. Изменение BIS на введение кетамина и мидазолама.
Характер изменения BIS в ходе наркозов при спонтанном дыхании больных
При общих анестезиях в условиях спонтанной вентиляции, в целом, наблюдались закономерности, описанные нами выше. Но следует заметить, что в некоторых ситуациях отмечалось настолько сильное влияние FEMG на BIS, что не позволяло его использовать как показатель степени седации пациента (рис. 7). Подобная ситуация чаще наблюдалась при фентанил+диприван общей анестезии при перевязках у тяжелообожженных. Ретроспективный расчет корреляции между изменениями в уровнях BIS и FEMG, показал, что степень корреляции между этими параметрами при использовании миорелаксантов в зависимости от вводимой дозы колеблется между цифрами 0.2-0.3, тогда как при спонтанном дыхании он вырастает до 0.7-0.9.
Рис.7. Синхронное изменение BIS и FEMG в ходе анестезии диприван+фентанил при спонтанном дыхании больного.
Заключение
Любое нововведение в медицине,
будь то применение нового анестетика или метода мониторинга, проходит как бы три стадии. Восторг и скепсис, «трезвый» опыт, забвение или занятие своей ниши.
Как мы уже отметили, Byspectral Index — это не просто новый метод, это — новая идеология в мониторинге глубины общей анестезии. Новизна ее в том, что впервые с этой целью предлагается не просто наблюдение за каким-либо новым физиологическим параметром или применение нового или модернизация классического метода, а совершенно новый подход — экспертная оценка уровня седации пациента во время общей анестезии, которая имеет числовое значение, построенная на основе сравнении текущих параметров ЭЭГ с библиотекой базы данных, находящейся в памяти монитора. Может быть, применение термина «революционный» было бы слишком сильным в этой ситуации, однако, мониторов (не только ЭЭГ), дающих экспертное заключение в режиме реального времени и выраженное в числовой форме, авторам настоящего сообщения не известно.
Сегодня в мире идет активное накопление опыта применения мониторов ЭЭГ Aspect, не без агрессивной рекламной компании фирмы производителя. Полученные результаты как за рубежом, так и наши собственные говорят, что BIS является достаточно достоверным показателем глубины общей анестезии при использовании внутривенных и ингаляционных анестетиков с выраженными гипнотическими свойствами в условиях тотальной миоплегии, и не зависит от типа выбранного анестетика. Титрование внутривенных анестетиков, при ориентировке на поддержание цифр BIS в определенном коридоре, снижает расход последних, что позволяет ожидать более раннего и комфортного пробуждение.
Одновременно отмечаются некоторые недостатки метода, а именно: влияние фронтальной миограммы на показатели BIS; неинформативность его при наркозах с применением кетамина; отсутствие физиологического трактования самого метода.
Относительно первого замечания есть вполне конкретное толкование такого поведения BIS. При проведении биспектрального анализа монитор производит поиск синхронизированных частот в диапазоне от 0,5 до 47 Гц, тогда, как известно, что частотный диапазон спонтанной активности мышц занимает широкий спектр от 15 до 300Гц. Различные анестетики, в большинстве случаев, в той или иной степени являются миорелаксантами центрального действия, что и отражается в вычислениях BIS, особенно при спонтанном дыхании больного. В целом же эту проблему нельзя ограничить столь простым объяснением. В 80-х годах проблеме спонтанной FEMG, как индикатора глубины анестезии, был посвящен целый ряд исследований [9], который привел даже к созданию коммерческого монитора ABM (Datex, Финляндия), использовавшего этот показатель. В настоящее время интерес к этому методу угас, хотя, по всей видимости, в этом направлении еще существуют “белые пятна”.
Как мы отметили, феномены изменения биспектрального индекса при применении кетамина могут быть весьма вариабельны. При разработке BIS в библиотеку базы данных не включались анестезии с этим анестетиком, то казалось бы говорить о трактовании как бы нет смысла. Но обсуждаемый показатель был задуман и реализован как универсальный метод оценки седации ЦНС, независимый от ее природы. Наша статья не посвящена проблеме кетаминовой анестезии, но авторы считают, что она достойна отдельного широкого изучения, в результате которого возможно наши представления о кетамине, как «мощном гипнотике и сильном аналгетике», возможно претерпят изменения.
Отсутствие физиологического трактования изменений BIS не является каким-либо ограничением в использовании этого показателя, так как в его основе не лежит ни одного компонента, который бы имел подобное объяснение. Разве есть какие-либо физиологические или анатомические объяснение появления альфа-ритма при закрывании глаз? Разве есть вообще приемлемое объяснение того, как работает мозг, как устроена и реализуется память, что такое разум, интеллект и т.д.? Да и сам алгоритм расчета не подразумевает физиологических параллелей, так как отсутствует даже гипотеза, которая бы связывала физиологию нейронной сети головного мозга и продуцируемые ею частотами. Фирма Aspect продолжает поиск в этом направлении. Это видно из того, что не только каждый последующий монитор снабжен новой версией расчета BIS, но и в предшествующих моделях производится бесплатная замена модуля, содержащего библиотеку базы данных и алгоритм расчета BIS.
Начав эту главу с размышления о судьбе любого нововведения, мы заканчиваем выводом, что этот метод «обречен на успех». Хотя нельзя сказать, что BIS претендует на звание «золотого стандарта», так как решение такой проблемы равносильно нахождению «философского камня», однако он является единственным, одобренным Food and Drug Administration (США), методом для мониторинга влияния анестетиков на ЦНС [14]. В нашем же понимании, основное преимущество методики в возможности ее постоянного совершенствования по мере накопления знаний о действии препаратов на мозг, внесения пополнений в базу данных при появления новых анестетиков. Не исключен, а скорее всего в скором времени будет реализован и такой вариант монитора, когда на «вход» будут подаваться не только ЭЭГ, но и другие показатели жизнедеятельности организма. По крайней мере, никаких теоретических и технических преград в настоящий момент для этого нет. Хотелось бы увидеть и такую опцию у мониторов, или уже было бы правильней сказать — экспертных систем, как внесение в базу данных личного опыта анестезиолога или обмена подобным опытом между мониторами (системами), хотя бы по каналам Internet.
В заключении позволим себе заметить, что использование любого монитора не освобождает анестезиолога от необходимости знания фармакокинетики и фармакодинамики используемых препаратов, как не освобождает его и от необходимости клинически мыслить и соотносить объем оперативного вмешательства, типа анестетика, задачи и цели самой анестезии, особенностей пациента. Как не может быть единого, оптимального для всех больных уровня артериального давления, так и не может быть единого уровня BIS для всех типов операций, анестетиков и больных. Понятно, что если для пластической операции с использованием фентанила, пропофола и миорелаксантов, когда для достижения триады гипноз-аналгезия-миорелаксация созданы идеальные условия, уровень BIS вполне приемлем на цифрах до 60% и снижение ниже 40% свидетельствовало бы о излишне глубокой анестезии. То в ситуации, когда, как пример, полостная операция проводится под мононаркозом изофлюраном, и все компоненты триады должны достигаться одним анестетиком, адекватная анестезия возможна только при уровне BIS на цифрах около 40% или даже ниже, иначе не будет достаточной аналгезии и релаксации.
ЛИТЕРАТУРА
1. Петров О.В. // Информационные методы оценки состояния и защиты ЦНС при хирургических операциях. Автореф. дис. док. биол. наук., М., 1997.
2. Alkire M. // Anesthesiology 1998; 89 (2): 323-333.
3. Bell S, Hill N. // Anesthesiology 1997; 87 (3A): A34.
4. Delima LG. // Anesthesiology 1997; 87 (3A): A499.
5.
Diprivan. Versatile Intravenous Anaesthesia. Technical Monograph. Zeneca, 1993.
6. Dvorak I, Palus M, Albrect V et al. // International Journal of Psychophysiology 1989;7;2-4: 191-192.
7. Faulconer AJ, Bickford RG: EEG in Anesthesiology. Spingfield, Illinois: Thomas. 1990.
8. Gan TJ, Glass PS, Windsor A et al. // Anesthesiology 1997; 87 (4): 808-815.
9. Herregods L, Rolly G, Dutre P et al.. // Ann Fr Anesth Reanim 1989; 8 (3): 167-170.
10. Hager P., Schmidlin D., Schmid E.R. // Br J Anaesthesia 1998; 80 (Suppl.2): A37.
11. Johansen JW, Sigl JC. // Anesthesiology 1997; 87 (3A): A422.
12. Liu J, Singh H, Gaines G, White P. // Anesthesia and Analgesia 1994; 78: S254.
13. Matsunami K, Matsuno S, Singh H et al. // Anesthesiology 1998; 89 (3A): A900.
14. Rampil IJ // Anesthesiology1998; 89: 980-1002.
15. Rosow C., Manberg P.J. // Anesthesiology Clinics of North America: Annual of Anesthetic Pharmacology 1998; 87 (3A): 87-107.
16. Sakai T., Singh H., Mi W.D. et al. // Acta Anaesthesiol Scand 1999; 43(2): 212-216.
17. Sawtelle K, Rampil I. // Anesthesiology 1994; 81 (3A): A213.
18. Song D, Joshi GP, White PF. // Anesthesiology 1997; 87 (4): 842-848.
19. Stanski DR. // Monitoring in anesthesia (Saidman LJ, Smith NT, ed), ed3. Boston: Butterworth-Heinemann, 1993:225-231.
20. Struys M, Versichelen L, Mortier E et al. // Acta Anaesthesia Scand 1998; 42: 628-636.
21. Suzuki M., Edmonds H.L. Jr, Tsueda K. // J Clin Monit Comput 1998; 14(5): 373.
22. Todd M.M. // Anesthesiology 1998; 89 (4): 815-818.
23. Van Leuven P, De Deyne C, Struys M et al. // Br J Anaesthesia 1998; 80 (Suppl.2): A135.