Сравнительная эффективность применения амоксициллин/клавуланата в терапии послеродового эндометрита

А.П. Никонов, Н.И. Размахнина, Т.Ю. Гурская, О.В. Волкова
Клиника акушерства и гинекологии ММА им. И.М.Сеченова

Введение
Ведущая роль в этиологии послеродового эндометрита (ПЭ) в настоящее время принадлежит условно-патогенным микроорганизмам, составляющим нормальную (индигенную) флору половых путей женщин [1-3]. В подавляющем большинстве случаев (85-90%) речь идет об ассоциациях факультативных анаэробов и облигатной неклостридиальной анаэробной микрофлоры [1-4]. Именно это обстоятельство в свое время обосновало целесообразность использования в терапии ПЭ комбинаций антибиотиков, эффективных в отношении как аэробной, так и анаэробной инфекции. Классическими комбинациями стали: гентамицин + клиндамицин и цефалоспорины + метронидазол [3, 5, 6, 7].
Таблица 1. Демографическая и клиническая характеристика обследованных пациенток

Таблица 2. Клиническая эффективность применения различных антибиотиков при ПЭ

Таблица 3. Бактериологическая эффективность применения различных антибиотиков при ПЭ

Таблица 4. Общая эффективность применения различных антибиотиков в терапии ПЭ

Однако в последнее время в связи с изменениями этиологической структуры заболевания и широким распространением микроорганизмов, устойчивых к действию b-лактамных антибиотиков, эффективность применения аминогликозидов и цефалоспоринов в терапии ПЭ значительно снизилась [1, 2, 4, 6, 7]. Это обусловливает необходимость поиска новых, более рациональных подходов к антибиотикотерапии ПЭ. В настоящем исследовании проведено сравнительное рандомизированное исследование эффективности традиционного комбинированного применения антибиотиков и монотерапии ПЭ амоксициллин/клавуланатом (препарат аугментин фирмы “SmithKline Beecham”, Великобритания).
Материалы и методы
У 134 пациенток с ПЭ проведено открытое сравнительное рандомизированное исследование эффективности применения различных схем антибиотикотерапии. У 52 пациенток (30 после самопроизвольных родов и 22 после операции кесарева сечения) использовали амоксициллин/клавуланат, у 42 пациенток (21 после самопроизвольных родов и 21 после кесарева сечения) применяли комбинацию цефалоспоринов (цефазолин, цефтриаксон или цефтазидим) с метронидзолом и у 40 пациенток (20 после самопроизвольных родов и 20 после кесарева сечения) комбинацию гентамицина с клиндамицином (или линкомицином).
Диагностику эндометрита и контроль за проводимым лечением осуществляли на основании клинических данных (неоднократный подъем t?37,5 со 2 суток после родов, лейкоциты в общем анализе крови ?12000/мл3, палочкоядерные нейтрофилы ? 10%, болезненность и пастозность матки при пальпации, гноевидные лохии) и результатов качественного и количественного бактериологического исследования содержимого полости матки до и после лечения.
Амоксициллин/клавуланат назначали внутривенно в суточной дозе от 3,6 г (по 1,2 г 3 раза) до 4,8 г (по 1,2 г 4 раза) в течение 2-3 сут с последующим переходом на таблетированную форму (по 625 мг 3 раза). Курс терапии обычно составлял 5-8 дней.
В сравнительных группах применяли цефазолин (по 1 г 3-4 раза в сутки внутримышечно, а также цефтриаксон (по 2 г 1 раз в сутки) или цефтазидим (по 1-2 г 2 раза в сутки внутримышечно) в комбинации с метронидазолом (0,5 г 3 раза в сутки). При необходимости препараты вводили внутривенно.
Гентамицин назначали в дозе 160-240 мг в сутки (по 80 мг 2-3 раза внутримышечно в комбинации с линкомицином или клиндамицином (600 мг 3 раза в сутки внутримышечно). Курс терапии обычно составлял 5-8 дней.
Результаты
Основные демографические и клинические характеристики обследованных женщин представлены в табл.1.
Как видно из приведенных данных, по основным характеристикам рассматриваемые группы родильниц практически не различались, что дает основание для проведения объективного сравнительного анализа. Обращает на себя внимание значительная продолжительность нахождения пациенток в стационаре после родоразрешения (в среднем 17-18 сут). Это было обусловлено поздней клинической манифестацией заболевания и как следствие запоздалым переводом во II акушерское отделение (в среднем на 7-8-е сутки). Продолжительность же самого лечения была примерно одинакова во всех наблюдаемых группах и в среднем составила 6-7 сут.
Возбудителями ПЭ в подавляющем большинстве случаев (90%) были ассоциации факультативной и облигатной анаэробной микрофлоры. Среди факультативных анаэробов чаще всего высевались энтеробактерии — 42,3% (в частности, Е. сoli — 26,9%) и энтерококки — 37,2% (S.faecalis). Из облигатных анаэробов наиболее часто обнаруживали бактероиды — 34,6%.
Количество микробов-ассоциантов в каждом случае ПЭ колебалось от 2 до 9 и в среднем составило 3,7.
При оценке результатов проводимой терапии учитывали клиническую и бактериологическую эффективность сравниваемых препаратов. Клинические результаты трактовали как: 1. Излечение — исчезновение всех симптомов и признаков заболевания и нормализация температуры. 2. Улучшение — частичное купирование симптоматики, но не полное ее исчезновение. 3. Неудача — отсутствие значительной ремиссии базисных симптомов и признаков.
Бактериологическую реакцию оценивали как удовлетворительную при: 1) ликвидации первичного возбудителя, 2) резком снижении титра микробной обсемененности полости матки (более чем на 5 lg KOE/мл), 3) элиминации первичного возбудителя с последующей бессимптомной колонизацией.
Неудовлетворительной бактериологическую реакцию расценивали при персистировании первичного возбудителя в высоком титре.
Сравнительная клиническая оценка эффективности применяемых антибиотиков представлена в табл.2.
При применении амоксициллин/клавуланата клинические результаты расценены как “излечение” у 38 (73,1%) пациенток, как “улучшение” у 11 (21,1) и как “неудача” у 3 (5,8%). Клиническая неудача, потребовавшая в итоге назначения дополнительной антибактериальной терапии другими препаратами, отмечена у 3 пациенток с эндометритом после операции кесарева сечения.
При применении цефалоспоринов с метронидазолом и гентамицина с линкомицином отмечена четко выраженная тенденция к снижению клинической эффективности: “неудачи” терапии отмечены у 5 пациенток в каждой группе (11,9 и 12,5% случаев соответственно).
Оценка бактериологической эффективности применения различных антибиотиков при ПЭ представлена в табл.3.
При контрольном бактериологическом исследовании после окончания курса лечения амоксициллин/клавуланатом бактериологическая эффективность терапии расценена как “удовлетворительная” у 47 (90,4%) родильниц, в том числе: а) элиминация первичного возбудителя и стерилизация очага инфекции отмечена у 33 (63,4%) пациенток, б) резкое снижение титра микробной обсемененности — у 7 (13,5 %) больных, в) элиминация первичного возбудителя с колонизацией наблюдалась у 7 (13,5%) родильниц.
При колонизации выделяли главным образом энтерококки и эшерихии в количестве не более 5 х 104 КОЕ/мл. Как “неудовлетворительная” бактериологическая эффективность оценена у 5 (9,6%) больных (все после оперативного родоразрешения). При повторном обследовании у них выделены первичные возбудители в высоком титре (105 — 108 КОЕ/мл).
Персистирование первичного возбудителя в матке в высоком титре (т.е. “неудовлетворительная” бактериологическая реакция) в 2 раза чаще была отмечена при применении цефалоспоринов с метронидазолом и гентамицина с линкомицином (у 21,4 и 20% пациенток соответственно).
Побочные реакции в виде очаговой сыпи на коже и легкой диареи отмечены после окончания курса терапии у 2 больных при применении амоксициллин/клавуланата и у 1 больной при назначении гентамицина с линкомицином. У всех пациенток эти проявления быстро купировались без какой-либо дополнительной терапии.
В итоге общая эффективность амоксициллин/клавуланата (с учетом клинических и микробиологических данных) составила 88,5% (табл. 4).
При применении традиционных комбинаций гентамицина с линкомицином и цефалоспоринов с метронидазолом общая эффективность оказалась ниже и составила 80 и 76,2 % соответственно (различия не достоверны).
Обсуждение
Этиологическая структура ПЭ остается весьма динамичной и зависит от ряда факторов, важнейшим из которых в настоящее время является антибактериальная терапия. Так, в последние два десятилетия чрезвычайно широкое и не всегда оправданное применение в акушерской практике цефалоспоринов и аминогликозидов привело к резкому увеличению этиологического значения энтерококков, как известно, нечувствительных к указанным антибиотикам [1, 2, 4, 6, 7]. В нашем исследовании энтерококки также оказались наиболее часто выделяемыми возбудителями ПЭ (37,1%). Именно это обстоятельство заставляет некоторых исследователей вернуться к добавлению ампициллина в традиционные комбинированные схемы лечения ПЭ [6]. Однако на фоне внедрения в практику все новых поколений b-лактамных антибиотиков широкое распространение в клинике получили устойчивые к ним микроорганизмы, что связано с продукцией ими b-лактамаз — ферментов, гидролизующих b-лактамное кольцо антибиотиков.
Разработка комбинированных препаратов — полусинтетических пенициллинов с ингибиторами b-лактамаз — позволила успешно решить целый ряд проблем. В состав препарата аугментин входят амоксициллин, обладающий широким спектром бактерицидного действия, и клавулановая кислота — ингибитор b-лактамаз. Такое сочетание открывает возможности для проведения монотерапии ПЭ, так как этот препарат высокоэффективен в отношении как факультативных, так и облигатных анаэробов, определяющих практически весь спектр этиологически значимых возбудителей ПЭ.
Проведенное сравнительное исследование эффективности различных схем антибиотикотерапии ПЭ показало тенденцию к более высокой общей эффективности амоксициллин/клавуланата (88,5%) по сравнению с традиционными комбинациями гентамицина с линкомицином (80%) и цефалоспоринов с метронидазолом (76%). Причем и клинические неудачи, и “неудовлетворительная” бактериологическая оценка в 2 раза чаще наблюдается при применении стандартных схем антибиотикотерапии. В подавляющем большинстве случаев это было связано с устойчивостью выделенных энтерококков к цефалоспоринам и гентамицину. Кроме того, некоторые штаммы облигатных анаэробов, выделенные у наблюдаемых больных (Bacteroides ovatus, B. intermedium, B. rubinicola, Streptococcus intermedius), оказались устойчивыми к метронидазолу — препарату, наиболее часто используемому в клинике в качестве антианаэробного.
Таким образом, широкое распространение в клинике условно-патогенных микроорганизмов, продуцирующих b-лактамазы, высокая эффективность амоксициллина/клавуланата в отношении как факультативных (в том числе и энтерококков), так и облигатных анаэробов, хорошая переносимость у большинства пациенток, возможность монотерапии по сравнению с традиционной комбинированной антибиотикотерапией дают основание считать амоксициллин/клавуланат в настоящее время препаратом выбора для лечения острого ПЭ.
Литература:
1. Никонов А.П.//Послеродовый эндометрит как проявление раневой инфекции: Автореф. дисс… д-ра мед.наук. М., 1993.
2. Никонов А.П., Анкирская А.С.// Антибиотики и химиотер. 1991; 36(6): 25-7.
3. Gibbs R.// Med Clin North Am 1989; 73 (3): 713-21.
4. Newton R., Prihoda T., Gibbs R// Obstet Gynecol 1990; 75(3, Pt 1): 402-6.
5. Carlson C., Duff P. // Obstet Gynecol 1990; 3: 343-6.
6. Resnik E., Harger J., Kuller J.// J Reprod Med 1994; 39 (6): 467-72.
7. Stovall T., Thorpe E., Ling F.// J Reprod Med 1993; 38(11): 843-8.