Горюшина О.Г.
Cанкт-Петербург, поликлиника № 32
Цель исследования v изучение взаимосвязи особенностей овуляторной функции и эутиреоидного зоба у больных диффузной мастопатией.
Организация исследования v проспективное амбулаторное исследование.
Материалы v У 180 пациенток с диффузной мастопатией в эутиреозе определяли частоту всречаемости эутиреоидного зоба. Из этой группы было выделено 97 женщин с концентрацией кортизола в пределах нормы, не пользовавшихся препаратами, влияющими на функцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и другими лекарственными средствами, способными повлиять на фармакодинамику тироксина или на его эффективность, беременные, кормящие грудью, пациентки с фиброзной формой мастопатии и сопутствующими заболеваниями, при которых терапия тиреоидными гормонами противопоказана.
Методы иследования v У 180 пациенток проводились рентгенологическая маммография, ультразвуковое исследование(УЗИ) щитовидной железы, определение концентрации Т3, Т4, ТТГ, титра антител к тиреоглобулину. У 97 пациенток v также УЗИ органов малого таза и молочных желез, определение концентрации ФСГ, ЛГ, пролактина, эстрадиола, прогестерона, дегидроэпиандростерона в группах с разной овуляторной функцией . После окончания курса терапии, средней продолжительностью 3,4+0,02 месяца, L-тироксином в средней суточной дозе 138+1 мкг обследование было повторено.
Результаты v Независимо от наличия зоба средние значения концентраций в крови Т3, Т4, ТТГ, ФСГ, ЛГ, пролактина, ДЭАС, эстрадиола, прогестерона были одинаковыми. У женщин с зобом (в отличии от женщин с нормальными размерами щитовидной железы) выявлены корреляции между объемом зоба и овуляторной функцией, между концентрацией ТТГ при лечении и изменением концентраций эстрадиола и прогестерона, между интенсивностью уменьшения объема зоба и интенсивностью снижения концентраций эстрадиола.
Заключение v Эутиреоидный зоб развивается под влиянием овуляторной функции, комбинации гормонов (ТТГ, эстрадиола, прогестерона) и факторов роста. Гиперэстрогенемия повышает чувствительность тиреоцитов к ТТГ.
Эутиреоидный зоб, мастопатия и нарушение овуляторной функции v не только частовстречающиеся, но и частосочетающиеся заболевания [3,6,11,13,13,17,18,20]. Возможно, в развитии эутиреоидного зоба и мастопатии есть общие механизмы, причем не исключена роль нарушеной овуляторной функции в патогенезе мастопатии и эутиреоидного зоба.
По мнению большинства авторов, гипотиреоз и тиреотоксикоз оказывают влияние на развитие мастопатии опосредовано: через нарушение функции яичников [5,6,7,11,12,13,14]. Однако мастопатия встречается также при эутиреозе и при нормальной овуляторной функции. Вероятно, в развитии мастопатии ведущая роль принадлежит местным процессам в ткани молочных желез, а нарушение функции эндокринных желез является фоном.
Работы разных авторов указывают на то, что овуляторная функция также оказывает определенное влияние на развитие эутиреоидного зоба [4,10,15]. Разноречивость результатов исследований, касающихся патогенеза мастопатии, а также данные, указавающие на связь овуляторной функции и эутиреоидного зоба, стали причиной изучения взаимосвязи особенностей овуляторной функции и эутиреоидного зоба у больных диффузной мастопатией.
Материалы и методы исследования. Для выяснения частоты встречаемости нетоксического зоба и диффузной мастопатии, а также частоты сочетания указанной патологии нами было обследовано 550 женщин. Диагноз устанавливался на основании жалоб и клинических данных. Использовалась клиническая классификация зоба, утвержденная экспертами ВОЗ в 1985 году.
С использованием лабораторных и инструментальных методов диагностики мы обследовали 180 пациенток с диффузной мастопатией с целью выяснения частоты встречаемсти эутиреоидного зоба и диффузной мастопатии, особенностей содержания тиреоидных гормонов в крови. Размеры щитовидной железы определялись с помощью ультразвукового исследования. Использовалась ультразвуковая классификация зоба. Концентрация гормонов в крови Т3, Т4, тиреотропного гормона (TSH), титра антител к тиреоглобулину определялась иммунорадиометрическим методом с помощью наборов фирмы IMMUNOTECH. Чувствительность иммунорадиометрического набора TSH Irma IMMUNOTECH — 0,025мМЕ/л. Всем больным была проведена рентгенологическая (на 7-10 дни менструального цикла) и ультразвуковая (на 5-7 дни менструального цикла) маммография. Диагноз диффузной мастопатии устанавливался с помощью клинико-лабораторных данных.
Изучение влияния овуляторной функции на эутиреоидный зоб проводился у 97 пациенток из обследованных 180. В группу наблюдения вошли пациентки с диффузной мастопатией в состоянии эутиреоза, с концентрацией кортизола в пределах нормы, не пользовавшихся препаратами, влияющими на функцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и другими лекарственными средствами, способными повлиять на фармакодинамику тироксина или на его эффективность, беременные, кормящие грудью, пациентки с фиброзной формой мастопатии и сопутствующими заболеваниями, при которых терапия тиреоидными гормонами противопоказана. Исследование концентрации в крови пролактина, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), эстрадиола, прогестерона, дегидроэпиандростерона (ДЭАС), кортизола, выполнены лабораториями иммуно-ферментного анализа с использованием моноклональных антител. Эстрадиол, прогестерон исследовали в фазу расцвета желтого тела. Пролактин, ФСГ, ЛГ, ДЭАС v на 5-7 дни менструального цикла. Забор венозной крови осуществлялся через 2 часа после пробуждения, натощак. Овуляторную функцию оценивали, используя результаты гормональных исследований, данные ульразвукового исследования органов малого таза на 5-7 дни менструального цикла измерения базальной температуры. После обследования всем женщинам было назначено лечение L-тироксином в максимально-переносимых дозах от 75-175 мкг/сут ( средняя доза 138+1 мкг/сут), в течении от 3 до 5 месяцев (в среднем 3,4+0,02). В конце курса терапии было проведено повторное обследование. Оценка ремиссии мастопатии проводилась по данным рентгенологической маммографии. При сравнении рентгенологических маммограмм до и после лечения определялась динамика площади и интенсивности затенения. В онкологической практике существует понятие частичной и полной ремиссии: полная — при динамике опухоли на 50% и больше, частичная v от 25 до 49%. Отсутствие ремиссии v при изменении патологического очага меньше, чем на 25%. Ремиссиию зоба определяли, выясняя в процентах изменение объема щитовидной железы, определяемому при ультразвуковом исследовании:
Объем щитовидной железы в конце курса лечения
( 1- ( ————————————————————— ) ) *100%
Объем щитовидной железы до лечения
Ремиссию диффузно-узлового зоба оценивали, используя формулу :
Динамика ДУЗ = ( Изменение объема щитовидной железы + Изменение объема узла) / 2
С целью количественной оценки ремиссии было введено понятие результативности терапии, то есть частоты встречаемости ремиссии в результате лечения. Качество лечения определялось с помощью вычисления коэффициента корреляции рангов Спирмена. Выяснялась корреляция между динамикой мастопатии, выражаемой в процентах 0%, 25% и 50%, (качеством лечения) и другими исследуемыми параметрами.
Для определения интенсивности динамики параметра использовалась формула:
( 1 — параметр в конце курса терапии ) *100%
—————————————————————
параметр до лечения
Для статистической обработки полученных данных нами использовались общепринятые параметрические и непараметрические методы исследования корреляционных связей. Корреляционый анализ проводился с использованием доверительной вероятности больше 95,5%.
Результаты исследования У 180 пациенток с диффуpной мастопатией в эутиреоидном состоянии щитовидная железа нормальных размеров без узлов была выявлена у 57% человек, одиночный узел щитовидной железы v в 16%, эутиреоидный зоб v в 29%, из них диффузно-узловой эутиреоидный зоб v у 51% женщин, диффузный эутиреоидный зоб v у 49% пациенток.
Содержание гормонов щитовидной железы оказалось одинаковым у пациенток с мастопатией при разных клинических формах эутиреоидного зоба и без него (таблица 1).
Для дальнейших исследований пациенток объединили по виду овуляторной функции в группы с ановуляцией, недостаточностью лютеиновой фазы (НЛФ), нормальным овуляторным циклом. В каждой группе женщин выделили подгруппы: 1 — с эутиреоидным зобом и 2- с щитовидной железой нормальных размеров без узлов. Оказалось, что нарушение овуляторной функции у женщин, страдающих диффузной мастопатией, не зависило от наличия или отсутствия у них зоба (70% и 66% соответственно). Однако, ановуляция чаще наблюдалась при зобе (в 48%), чем без него (в 34%), а нормальный овуляторный цикл у женщин с зобом зарегистрирован реже (в 26%), чем без зоба (в 34%). Необходимо отметить, что при зобе ановуляция чаще встречалась ( в 48%), чем нормальный овуляторный цикл (в 26%). При нормальном содержании пролактина, кортизола и нормальной овуляторной функции эутиреоидный зоб встречался незначительно реже (у 24% женщин), чем при обследовании 180 пациенток с разной овуляторной функцией и с гиперпролактинемией, наблюдавшейся у 13% женщин. Кроме того, было обнаружено, что при нормальном содержании пролактина и кортизола в крови у женщин независимо от характера овуляторной функции зоб встречался реже, чем щитовидная железа нормальных размеров. При проведении корреляционного анализа между овуляторной функцией и объемом щитовидной железы каких-либо четких корреляций в подгруппе 2 не было выявлено, в отличии от подгруппы 1, где было зарегистрировано несколько закономерностей. В подгруппе 1 была обнаружена прямая корреляционная зависимость между объемом зоба и концентрациями эстрадиола (в пределах от 0,56 до 0,74) и прогестерона (в пределах от 0,3 до 0,51) в группах женщин с сохраненной овуляторной функцией до лечения.У женщин с ановуляцией до лечения выявлена обратная зависимость объема зоба от концентрации эстрадиола до лечения и отсутствие корреляции между объемом зоба концентрацией прогестерона до лечения. Объем зоба находился в прямой зависимости от соотношения эстрадиола и прогестерона только в группе с НЛФ до лечения (0,42).
Сопоставление средних концентраций ФСГ, ЛГ, пролактина, эстрадиола, прогестерона, ДЭАС до лечения у пациенток с зобом и без него в группах с различной овуляторной функцией не выявил существенных различий (таблица 2).
При анализе результатов лечения L-тироксином было выделено 2 группы женщин с концентрацией ТТГ меньше 0,17мМЕ/л., что расценивалось как медикаментозный тиреотоксикоз и с концентрацией ТТГ выше 0,17мМЕ/л, но у нижней границы нормы, что трактовалось, как супрессивная терапия без тиреотоксикоза.
Из результатов, представленных в таблице 3, следует ,что результативность терапии эутиреоидного зоба и мастопатии выше при супрессивной терапии с тиреотоксикозом, по сравнению с супрессивной терапией без тиреотоксикоза.
Нами была выявлена корреляционная связь между концентрацией ТТГ в крови на фоне терапии и изменением концентраций эстрадиола и прогестерона в группах женщин с зобом. Интенсивность снижения эстрадиола в крови у пациенток с сохраненной овуляторной функцией до лечения находится в обратной зависимости от концентрации ТТГ на фоне терапии (в пределах от v0,42 до v0,73). У пациенток с ановуляцией до лечения не обнаружена зависимость от снижения концентрации эстрадиола. Интенсивность снижения прогестерона находится в прямой зависимости от концентрации ТТГ в крови на фоне терапии (в пределах от 0,48 до 0,83) независимо от характера овуляторной функции до лечения .
Дальнейшие исследования показали существование прямой корреляционной связи между интенсивностью уменьшения объема зоба и интенсивностью снижения концентраций эстрадиола в крови при сохраненной овуляторной функции до лечения (в пределах от 0,3 до 0,56), при ановуляции v корреляции не было. Уменьшение объема зоба находилось в прямой зависимости от интенсивности снижения концентрации прогестерона у женщин с НЛФ до лечения.
Результативность терапии мастопатии выше, чем зоба (таблица 4).
Обсуждение. Эутиреоидный зоб встречается в районах, эндемичных по дефициту йода, до 40% случаев [8], а в других популяциях населения до 30% [18]. Небольшое различие в частоте встречаемости эутиреоидного зоба у пациенток с мастопатией и без нее можно объяснить высокой распространенностью самой диффузной мастопатии. Таким образом, можно полагать, что при диффузной мастопатии различные изменения в щитовидной железе встречаются несколько чаще, чем в общей популяции. Однако, развитие мастопатии, по-видимому, не определяется существованием самого эутиреоидного зоба, так как не зависит от средней концентрации Т3, Т4, ТТГ, титра антител к тиреоглобулину в крови у пациенток с мастопатией ( таблица1). Кроме того, сопоставление средних концентраций ФСГ, ЛГ, пролактина, эстрадиола, прогестерона, ДЭАС до лечения у пациенток с зобом и без него в группах с различной овуляторной функцией не выявил существенных различий (таблица 2).
Анализ частоты встречаемости ановуляций и нормальной овуляторной функции у женщин с зобо и без него, а также сопоставление частоты встречаемости зоба и нормальной по объему щитовидной железы у женщин с нормальным содержанием пролактина, кортизола, ТТГ в группах с разной овуляторной функцией, отсутствие корреляций между объемом щитовидной железы нормальных размеров и овуляторной функцией, и зарегистрированная корреляция между объемом зоба и овуляторной функцией, а также корреляция между интенсивностью уменьшения объема зоба на фоне терапии Т4 и динамикой овуляторной функции показал, что на развитие зоба влияет овуляторная функция, а овуляторная функция не зависит от наличия зоба. Нарушение овуляторной функции является фоном для развития не только диффузной мастопатии, но и формирования эутиреоидного зоба.
Из результатов, представленных в таблице 3, следует, что результативность терапии эутиреоидного зоба и мастопатии выше при супрессивной терапии с тиреотоксикозом, по сравнению с супрессивной терапией без тиреотоксикоза.
Более высокую результативность терапии мастопатии, чем зоба (таблица 4) можно в какой-то степени объяснить тем, что терапия тиреоидными гормонами, по-видимому, оказывает влияние на локальный стероидогенез в молочной железе, меняя активность ароматазы, и усиливает эффект проводимой терапии на овуляторную функцию.
Существует общепризнанная точка зрения о том, что при терапии тиреоидными гормонами эутиреоидного зоба достигается положительный эффект за счет супрессии тиреотрофов аденогипофиза и, следовательно, низкая концентрация ТТГ не может оказывать стимулирующий эффект на тиреоциты. Однако, полная ремиссия эутиреоидного зоба при терапии тиреоидными гормонами достигается не всегда. Исследование влияния терапии тиреоидными гормонами в максимальнопереносимых дозах на овуляторную функцию показало, что в 40% случаев ановуляторный цикл у женщин в состоянии номопролактиемии и эутиреоза стал овуляторным. В.И.Алипов и соавторы объясняют этот результат восстановлением дофаминэргической регуляции секреции пролактина и эндогенного люлиберина [1]. Таким образом, установлено, что терапия тиреоидными гормонами влияет на концентрацию эстрадиола и прогестерона и, следовательно, на овуляторную функцию.
Диффузная мастопатия и эутиреоидный зоб v частосочетающиеся заболевания. Для мастопатии нарушение овуляторной функции является фоном, а развитие мастопатии определяется, по-видимому, процессами стероидогенеза, протекающими в ткани молочных желез [2,19,21]. Причем тиреоидные гомоны оказвают влияние на стероидогенез. По всей видимости, Т3 влияет на биохимические процессы в клетке и определяет ароматазную активность цитохрома Р-450 и, следовательно, стероидогенез (в том числе и в ткани молочных желез) [9]. Высокая (как и низкая) концентрация тиреоидных гормонов вызывает изменение овуляторной функции. Степень супрессии ТТГ коррелирует с динамикой концентрации эстрадиола. Интенсивность снижения эстрадиола находится в обратной зависимости от уровня ТТГ в крови при лечении у женщин с сохраненной овуляторной функцией до лечения. Возможно, тиреоидные гормоны влияют на пролиферирующий эпителий щитовидной железы опосредованно через эстрадиол, который в свою очередь определяет активность факторов роста, контролирующих процессы пролиферации эпителия и соединительной ткани и щитовидной железе. Не исключено, что под влиянием лечения L-тироксином концентрация ТТГ уменьшается не только вследствии супрессии тиреотрофов аденогипофиза, но и снижение концентрации эстрадиола в крови вызывает снижение чувствительности тиреоцитов к ТТГ [15]. Овуляторная функция причастна к развитию эутиреоидного зоба, причем гиперэстрогенемия (абсолютная или относительная) вызывает, вероятно, гипречувствительность тиреоцитов к стимулирующему влиянию ТТГ и, возможно, другим циркулирующим факторам роста. Динамика овуляторной функции с последующим снижением в крови концентрации эстрадиола у женщин с сохраненной овуляторной функцией до лечения и увеличеним прогестерона определяет результативность терапии тиреоидными гормонами эутиреоидного зоба, что подтверждает результаты исследований Н.Б.Бердиева и В.А.Зигизмунда [4,10]. На наш взгляд комбинация гормонов (эстрадиола, прогестерона, дегидроэпиандростерона, трийодтиронина) и факторов роста определяет развитие эутиреоидного зоба и мастопатии.
Выводы: Нарушение овуляторной функции и эутиреоидный зоб является фоном для развития мастопатии. Лечение тиреоидными гормонами влияет на стероидогенез, определяющего результативность терапии мастопатии .
Литература
1. Алипов В.И., Бескровный С.В., Носова Л.Г и др. Лечебный эффект тиреоидина у эутиреоидных женщин с ановуляторным бесплодием // Акушерство и гинекология v 1988.- ¦ 11-с.53-55.
2. Бурдина Л.М. Клинико-рентгенологические особенности заболеваний молочных желез у гинекологических больных репродуктивного возраста с нейро-эндокринной патологией./Автореф.дис.док.мед.наук.-М.-1993. v30с.
3. Горюшина О.Г. Occurence of nontoxic goiterin patients with mastopathy (Частота встречаемости диффузно-нетоксического зоба у пациенток с мастопатией) // Журнал акушерства и женских болезней v1999.-т. XLVIII v 1специальный выпуск-C.70.
4. Зигизмунд В.А., Садыкова М.Ш.,Самойлова О.Н.,Моисеева О.М. Гипофизарно-тиреоидный и гипофизарно-надпочечниковый эффекты от комбинированных оральных контрацептивов у женщин с разнообразной анатомией щитовидной железы// Акушерство и гинекология v 1988.- ¦ 11-С.50-53.
5. Ильин А.Б., Бескровный С.В. Молочная железа v орган репрдуктивной системы женщины// Журнал акушерства и женских болезней.-2000.-т. XLIX,вып.2 -C.51-53.
6. Кира Е.Ф., Бескровный С.В., Ильин А.Б и др. Влияние препаратов гестагенового ряда на морфо-функциональное состояние молочных желез // Журнал акушерства и женских болезней.-2000.-т. XLIX,вып.2 -C.75-83.
7. Кузьмин И.А. Состояние тиреоидной и репродуктивной функции у больных с доброкачественными заболеваниями и раком молочной железы. Автореф. дис. канд. мед. наук.-Л.-1991.- с.
8. Мельниченко Г.А., Мурашко Л.Е., Малясова С.В. Заболевание щитовидной железы и беременность // Русский медицинский журнал .-1999.-¦3.-с
9. Рябцева И.Т.,Шаповалова К.А.,Ильина Г.Ф.,Лескова Г.Е.,Горюшина О.Г. ГБО в терапии ранних токсикозов беременных Тезисы докладов III Всеармейской научно-практической конференции по баротерапии»Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых, больных и пораженных», 28-29 мая, 1997-C. 35-36
10. Самунджан Е.М.,Горевая А.Н.,КартавоваН.С. и др. Дисгормональные гиперплазии молочной железы.-Киев:Наукова думка,1979.- 160с.
11. Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко В.М. Минимальный рак молочной железы,Профилактика, выявление, лечение. v С-Пб, Гиппократ- 1992-232с.
12. Серов В.Н.,Прилепская В.Н.,Пшеничникова Т.Я. и др. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии.-М.:Русфармамед,1995.-426с.
13. Сидоренко Л.Н. Мастопатия.-Л.:Медицина,1991.- 263с.
14. Сметник В.П.,Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология./Руководство для врачей.Книга N2.-С-Пб.:Сотис,1995.-201c.
15. Теппермен ДЖ.,Теппермен Х. Физиология обмена веществ и эндокринной системы./Пер.с англ.В.И.Кандора.Под ред.Я.И.Аджипы.-М.:Мир 1989..653c.
16. Щеплягина Л.А. Медико-социальные последствия роста напряженности зобной эндемии для детей и подростков.//Тиреоид.Россия./Сборник избранных лекций ведущих эндокринологов Европы.-1997.-C.41-42.
17. Хопьер Ж. Роль ультразвука в диагностике патологии молочных желез./ Лекции 5 Съезда Российской ассоциации ультразвуковой диагностики в перинатологии и гинекологии.-С-Пб.-1998.-C.57-61
18. Хосталек У. Заболевания щитовидной железы и возможности их эффективного лечения.//Тиреоид.Россия/Сборник избранных лекций ведущих эндокринологов Европы.-1997.-С.6-9.
19. Miller W.R. Aromatase and breast cancer / Book of abstracts . International conference hormonal carcinogenesis : mechanisms and prevention-May 15-16, 2000.-Р.13-14.
20. Staren E.D. Ultrasound-guided biopsy of nonpalpable breastmasses by surgeons.//Annals of Surgical Oncology.-1996.-Vol.3,N5.- P.476-482.
21. Santen R.J. Mechanisms of estrogen-induced carcinogenesis and prevention of breast cancer/ Book of abstracts . International conference hormonal carcinogenesis : mechanisms and prevention-May 15-16, 2000.-Р.17-18.
Таблица 1.
Средняя концентрация трийодтиронина (Т3), тироксина (Т4), тиреотропного горомна (ТТГ),
титра антител к тиреоглобулину в крови у пациенток с диффузной мастопатией .
Таблица 2.
Средние значения концентраций пролактина, фолликулостимулирующего(ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов, эстрадиола, прогестерона и дегидроэпиандростерона (ДЭАС) пациенток с диффузной мастопатией при разной овуляторной функции в подгруппах 1 и 2.
Использованы следующие обозначения : А-ановуляция, Н — нормальный овуляторный цикл, 1 v эутиреоидный зоб, 2 v щитовидная железа нормальных размеров без узлов
Таблица 3.
Результативность терапии диффузной мастопатии и эутиреоидного зоба в зависимости от концентрации ТТГ на фоне терапии в подгруппах 1 и 2.
Таблица 4.
Результативность терапии мастопатии и зоба в группах пациенток с разной овуляторной функцией.
