теофиллин в лечении бронхиальной астмы - Ваш Медицинский Портал

Теофиллин и его производные применяются при бронхиальной астме на протяжении 50 лет. В нашей стране этот препарат и по сей день остается основным средством, в то время как за рубежом предпочтение отдают симпатомиметикам, ингаляционным глюкокортикоидам и хромогликату натрия. Стремление отодвинуть на более поздний срок назначение теофиллина обьясняется его хорошо известными недостатками - необходимостью в многократном приеме внутрь, резкими колебаниями концентрации в крови, небольшой широтой терапевтического действия, определяющей высокий риск нежелательных реакций. В настоящее время используются две лекарственные формы теофиллина: препараты быстрого, но короткого действия, которые желательно использовать в качестве добавочных бронходилататоров при неэффективности |3-агонистов, и пролонгированные препараты с замедленным высвобождением активной субстанции, которые применяются для профилактики ночных приступов.

Фармакодинамика

Механизм действия. Складывается из нескольких элементов: угнетение фосфодиэстеразы, приводящее к росту концентрации цАМФ в миофибриллах; конкурентное с аденозином взаимодействие с пуриновыми рецепторами; внутриклеточное перераспределение ионов кальция в связи с усиленным захватом митохондриями и снижением его содержания в цитоплазме; подавление синтеза простагландинов; снижение высвобождения гистамина из тучных клеток; повышение чувствительности b-адренорецепторов; ингибирование фермента 5-нуклеотидазы. Кроме того, теофиллин оказывает метаболическое действие, вызывая повышенное образование адреналина, норадреналина, инсулина, свободных жирных кислот. Однако при этом возрастание концентрации адреналина в плазме крови достаточно для проявления бронходилатирующего эффекта. Работами последних лет доказано, что аденозиновый антогонизм имеет отношение к некоторым побочным эффектам теофиллина, таким как сердечные аритмии, гиперсекреция желудочного сока, гастроэзофагеальный рефлюкс.

ВЛИЯНИЕ ТЕОФИЛЛИНА НА РАЗЛИЧНЫЕ ОРГАНЫ И СИСТЕМЫ

Влияние на бронхолегочную систему. Теофиллин снижает мышечный тонус бронхиального дерева у больных с обратимыми обструктивными заболеваниями. У больных с рестриктивными и необратимыми изменениями под влиянием теофиллина отмечается уменьшение диспноэ без улучшения функциональных показателей легочной функции, что можно связать с увеличением активности дыхательного центра. Под влиянием теофиллина увеличивается мукоцилиарный транспорт. Теофиллин нормализует газовый состав крови, увеличивая сродство гемоглобина к кислороду.

Бронходилатирующий эффект теофиллина зависит от концентрации в крови:

< 5 мкг/мл - бронходилатирующий эффект минимальный;

10-20 мкг/мл - отчетливый терапевтический эффект;

15-20 мкг/мл наряду с терапевтическим эффектом могут отмечаться нежелательные реакции;

> 25 мкг/мл - выраженные нежелательные эффекты;

> 45-50 мкг/мл возможен смертельный исход.

Установлено, что при провокации аллергеном теофиллин оказывает достаточно слабый эффект в отношении немедленной астматической реакции, но при этом значительное ослабляет позднюю астматическую реакцию (через 6-14 часов после ингаляции аллергена). У пациентов с ночной астмой при приеме одной вечерней дозы теофиллина отчетливо наблюдается подавление ночного повышения гиперреактивности бронхов.

Влияние на сердечно-сосудистую систему Теофиллин оказывает прямое действие на сосуды и сердечную мышцу, а также опосредованное влияние, связанное с высвобождением эндогенных катехоламинов и возможным изменением активности ренин-ангиотензиновой системы. Под воздействием теофиллина увеличивается частота и сила сердечных сокращений, повышается сердечный выброс. У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) теофиллин оказывает лечебное и профилактическое действие, улучшая сократительные свойства диафрагмы, снижают её восприимчивость к утомлению. Благодаря вазодилатирующему действию увеличивается коронарный кровоток, улучшается кровоснабжение почек, и как следствие, отмечается умеренный диуретический эффект. Теофиллин повышает сопротивление мозговых сосудов с одновременным уменьшением их кровенаполнения и церебральной оксигенации. Это приводит к снижению внутричерепного давления. У больных с обструктивными заболеваниями легких и легочной гипертензией теофиллин вызывает снижение давления в системе легочной артерии в результате снижения легочного сосудистого сопротивления, что сопровождается уменьшением содержания СO2 в крови и увеличением насыщаемости кислородом.

Влияние на желудочно-кишечный тракт. Теофиллин снижает моторику кишечника, расслабляет пищеводный сфинктер, что приводит к усилению желудочно-пищеводного рефлюкса. Кроме того, теофиллин стимулирует секрецию гастрина и соляной кислоты.

Влияние на мочевыделительную систему. Теофиллин улучшает почечный кровоток и увеличивает количество первичной мочи. Кроме того, он несколько подавляет реабсорбцию натрия в проксимальных и дистальных канальцах.

Фармакокинетика простых форм теофиллина

При приеме внутрь теофиллин хорошо всасывается, однако биодоступность и многие другие параметры зависят от лекарственной формы. Максимальный эффект при пероральном приеме развивается через 2 часа и продолжается до 4-6 часов. При внутривенном введении эффект развивается в течение 30 мин. При в/м введении теофиллин выпадает в осадок в тканях, в результате чего развивается болезненность в месте введения, а всасывание осуществляется медленно и непостоянно.

Теофиллин хорошо проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Метаболизм теофиллина осуществляется в печени с участием микросомальных ферментов системы цитохрома Р-450. У новорожденных около 50% теофиллина экскретируется с мочой в неизмененном виде, что связано с недостаточной активностью ферментов печени.

ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ФАКТОРОВ НА ФАРМАКОКИНЕТИКУ ТЕОФИЛЛИНА

Нелекарственные факторы:

1. Возрастные особенности, у новорожденных отмечена-низкая скорость метаболизма и элиминации теофиллина. С возрастом клиренс теофиллина увеличивается и к 4 годам значительно превышает таковой у взрослых. У детей старшего возраста и у взрослых почечная экскреция неизмененного теофиллина составляет всего 10%. Период полувыведения у новорожденных составляет 30 ч, у детей 1-6 лет - около 3 ч, с 6-12 лет -приблизительно 6 часов; период полувыведения у курящих укорачивается.

2. Пол. У мужчин клиренс теофиллина на 20-30% выше, чем у женщин, в связи с чем у них в 3 раза чаще во-время лечения возникают нежелательные лекарственные реакции.

3. Курение. У курящих клиренс теофиллина в 2 раза выше, чем у некурящих, что связано с индукцией микросомальных ферментов печени. Поэтому дозы и кратность введения у курящих значительно выше.

4. Патологические состояния:

- хроническая и острая сердечная недостаточность: снижение клиренса теофиллина;

-  цирроз печени, гепатит: удлинение  периода  полувыведения  и  увеличение  обьема распределения;

- гипопротеинемия: увеличение концентрации теофиллина в крови;

- гипертиреоз: увеличение скорости элиминации в 4 раза;

- гипотиреоз: уменьшение скорости элиминации в 1,5 раза;

-лихорадка: замедление выведения теофиллина;

- грипп: значительное  увеличение  периода  полувыведения,  связанное  с  инактивацией системы цитохрома Р-450 интерфероном, продукция которого усиливается при гриппе.

5. Характер пищи:

•пища с высоким содержаеим белков и жиров - ускоряет метаболизм теофиллина;

•пища с высоким содержанием углеводов - снижает метаболизм.

6. Время суток: в ночное время замедляется  всасывание и усиливается  элиминация теофиллина.

Лекарственные взаимодействия теофиллина:

а) взаимодействия при всасывании: при сочетании с антацидами снижается скорость абсорбции теофиллина, но степень всасывания и скорость элиминации не изменяется;

б) взаимодействия в процессе метаболизма:

скорость  метаболизма  повышается  при  одновременном  применении  барбитуратов, карбамазепина, изопротеренола, рифампицина, фенилбутазона;

• скорость  метаболизма  снижается  при  сочетании  с  аллопуринолом,  хлорамфениколом, циметидином,  эритромицином  и другими  макролидами  (кроме  спирамицина),  оральными контрацептивами, пропранололом, ципрофлоксацином, верапамилом.

Нежелательные реакции:

Нежелательные реакции, вызываемые теофиллином зависят от концентрации препарата в крови.

При концентрации 15-20 мкг/мл отмечаются эффекты со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, диарея.

При  концентрации  20-30  мкг/мл  поражается  сердечно-сосудистая  система:  тахикардия, нарушения ритма вплоть до фибрилляции желудочков.

При концентрации 25-30 мкг/мл возникают изменения со стороны ЦНС: бессонница, тремор рук, двигательное и психическое возбуждение, судороги. Место в терапии:

Применение препаратов теофиллина короткого действия (аминофиллин) в качестве стартовой терапии для купирования симптомов астмы не оправдано, т.к. они уступают b2-агонистам по силе бронходилатирующего эффекта, начинают действовать медленно в течение 30 минут и обладают большим числом нежелательных реакций. Однако они могут применяться для профилактики приступов астмы на 3-й и 4-й ступенях при отсутствии пролонгированных форм, а также при купировании симптомов астмы на всех ступенях лечения при отсутствии эффекта от симпатомиметиков и М-холинолитиков.

Показания

−     Добавочная терапия у больных БА, когда заболевание не контролируется традиционными дозами глюкокортикоидов.

−     Первичная поддерживающая терапия у пациентов, для которых более предпочтителен пероральный, а не ингаляционный терапевтический режим.

−     Добавочная  экстренная  терапия  у  стационарных  больных  при  отсутствии  эффекта ингаляционных селективных р2-агонистов и системных глюкокортикоидов в высоких дозах.