Генетика бронхиальной астмы - Ваш Медицинский Портал

Генетика бронхиальной астмы

Роль генов интерлейкинов и их рецепторов в формировании предрасположенности к бронхиальной астме и атопии

Иммунный ответ при БА и/или атопии начинается с взаимодействия аллергена с дендритными клетками слизистой дыхательных путей. Взаимодействие посредством молекул класса II главного комплекса гистосовместимости CD1a+ дендроцитов с рецепторами Т-клеток стимулирует дифференциацию Th0-лимфоцитов в Th2-клетки, способные к секреции интерлейкина 10 (Ил-10) и цитокинов, чьи гены расположены на хромосоме 5q: Ил-3, -4, -5, -9, -13, GM-CSF, а функция тесно связана с гуморальным ответом. При действии антигенов микобактерий и некоторых вирусов CD4+ клетки превращаются в Th1-клетки, секретирующие Ил-2, интерферон-g (Ифн-g ) и лимфотоксин-? (фактор некроза опухолей-?). Поляризация в сторону Th2-ответа активируется Ил-4 и ингибируется Ифн-g и -a . Th1-ответ требует высвобождение Ил-12 макрофагами и дендритными клетками и супрессируется Ил-10 (цит. по: Holgate, 1997).

Th2-клетки высвобождают провоспалительные цитокины, главным образом Ил-4 и -13, которые, взаимодействуя со своими рецепторами на В-клетках, активируют транскрипцию генного локуса тяжелой цепи типа e иммуноглобулинов и вместе с сигналом, передаваемым молекулой CD40 В-клеток, индуцируют переключение изотипов с m на e (Stavnezer J., 1996).

IgE, высвобождаемый активированными В-клетками, связывается с высоко-аффинным (Fce R1) и низко-аффинным (Fce R2; CD23) рецепторами мастоцитов. Когда аллерген взаимодействует с IgE на мастоцитах, Fce R1 инициирует серию внутриклеточных событий, приводящих к высвобождению медиаторов воспаления и хемокинов: гистамина, простагландинов, лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов, дегранулированных протеаз, эотаксина и др. (Galli S. J., 1993). Кроме того, эти медиаторы синтезируются эозинофилами, активированными Ил-3, -5, GM-CSF и др. (Gleich, Kita, 1997; Holgate, 1997). Действуя в совокупности, все эти факторы приводят к микроизменениям сосудов стенок воздухоносных путей, сокращениям гладкой мускулатуры бронхов, гиперсекреции слизи. Кроме того, цито- и хемокины, по крайней мере, частично ответственны за миграцию и активацию клеток воспаления и, таким образом, вносят вклад в сохранение патологического процесса (Ricci M. et al., 1997).

Приведенная схема развития воспаления при БА далеко не исчерпывающая. Однако она вполне приемлема с точки зрения поиска генетической основы БА, поскольку содержит все ключевые звенья патогенетического каскада заболевания. Учитывая значительное число агентов, участвующих в развитии воспаления, а также влияние негенетических факторов (наличие в среде аллергенов, возраст, климатические особенности и т.д.) на развитие БА, правомерна будет гипотеза о мультифакториальной природе заболевания. Это обстоятельство сильно осложняет генетический анализ БА. К настоящему моменту идентифицировано более 20 генов-кандидатов БА и атопии (Пузырев В. П. и др., 1998; табл.). Список этот отнюдь не полон и постоянно расширяется.

Гены-кандидаты бронхиальной астмы и атопии

(Пузырев и др., 1998; с дополнениями и изменениями)

Ген

Хромосома

Функция

Литература

1

2

3

4

Il5RA

3p26-p24

Рецептор к Ил-5

Ober et al., 1998

BHR1

5q31-33

 

Postma et al., 1995

IL3, -4, -5, -13, -9

5q31.1

Регул. пролиф. и диф. гематопоэт. и лимф. кл.; прод. IgE, IfnG ; диф. эозинофилов.

Le Beau et al., 1993;
Meyers et al., 1994;
Smirnov et al., 1995;
Walley et al., 1996;
Laitinen et al., 1997

GM-CSF

5q31.1

Фактор роста гранулоцитов

Meyers et al., 1994

ADRB2R

5q32-q34

Бронходилатация

Reihsaus et al., 1993;
Turki et al., 1995

TNFA

6p21.3-p21.1

Цитокин воспаления

Spies et al., 1986;
Moffatt et al., 1997

TNFB (LTA)

6p21.3-p21.1

Цитокин воспаления

Moffatt et al., 1997

HLA-DR

6p23-21

Представление антигена

Holgate, 1997

IFNGR1

6q23-q24

Рецептор Ифн-?

Holgate, 1997

IGEL

11q12-q13

Контроль уровня IgE

Cookson et al., 1989, 1992

FCER1b

11q12-q13

Компонент рецептора IgE тучн. Клеток

Folster-Holst et al., 1998 Hill et al., 1996
Sanford et al., 1993;
Shirakawa et al., 1994;
Szepetowski et al., 1994

CC16 (CC10; UGB)

11q12-q13

Иммуномодулятор, антивоспалительный агент.

Gao P.-S. et al., 1998

IFNG

12q14

Промотор дифференциации хелперов

Barnes et al., 1996

IGIF (IL18)

12q15-q24.1

Индуктор синтеза Ифн-?; дифференциация T- хелперов

Barnes et al., 1996

NOS1

12q15-q24.1

Синтаза окиси азота

Meyers et al., 1994; Barnes et al., 1996

IGF1

12q15-q24.1

Промотор дифференциации лимфоцитов

Barnes et al., 1996

SCF (MGF)

12q22

Пролиферация гематопоэтич. клеток; созревание мастоцитов

Barnes et al., 1996

LTA4H

12q22

Метаболизм простагландинов; восп. ответ

Barnes et al., 1996

NFYB

12q22-q23

Регуляция трк-и генов Ил-4 и HLA-D

Barnes et al., 1996

HTR2

13q14-q21

Рецептор серотонина

Waren et al., 1993 ( лок.) ; Mao et al., 1996

ESD

13q14.2-q14.3

?

Holgate, 1997

TCRA

14q11.2

Активация Т-лимфоцитов

Maffatt et al., 1994

IL4R

16p12.1-p11.2

Рецептор Ил-4

Pritchard et al., 1991; Mitsuyasu et al., 1998

HRF

?

Развитие воспаления ( высвобождение гистамина)

MacDonald et al., 1995

IL9R

Xq28, Yq

Рецептор к Ил-9

Holroyd et al., 1998

NRAMP1

2q35

Влияет на продукцию TNFA и др. цитокинов

Shaw et al., 1996

IGES

5q31-q33

Контроль уровня общ. IgE

OMIM

CD59

11p14-p13

Как и у HRF

OMIM

EOTAXIN (SCYA11)

17

Хемоаттрактант эозинофилов

OMIM

Примечание. Подчеркнуты и выделены курсивом гены, для которых известны полиморфизмы, ассоциированные с астмой. В рамку выделены гены, для которых ассоциации с астмой, в общем, не показано, но которые по косвенным причинам рассматривают как кандидаты

В настоящее время реализовано три подхода к изучению генетики БА и атопии. Первый из них включает использование кандидатных генов в анализе сцепления или ассоциации в семьях с больными БА или популяциях для установления участия этих генов в патогенезе заболевания (Meyers D.A. et al., 1994; Postma D.S. et al., 1995; и др.). Большая часть исследований выполнена на основе именно этого подхода.

В рамках второго подхода используют микросателлитные маркеры ДНК для сканирования всего генома на сцепление с БА в популяциях. Известны четыре таких исследования (Daniels S. E. et al., 1996; The Collaborative Study..., 1997; Koppelman G.H. et al., 1998; Ober C. et al., 1998). Общая цель этого типа позиционного клонирования - идентифицировать ранее не открытые гены, которые могут быть ассоциированы с заболеванием. Эти исследования выявили по крайней мере 15-20 локусов, ассоциированных с БА и/или атопией. В некоторых случаях, возможно, это ложно-позитивные результаты (Rosenvasser L.J., 1997). Как бы то ни было, полно-геномный скрининг позволил выявить ряд важных обстоятельств. Во-первых, убедительно показано, что в развитие астматического синдрома включено множество генов разных локусов, каждый из которых может вносить небольшой вклад в общую генетическую базу заболевания. Во-вторых, появились данные, свидетельствующие о том, что относительная специфическая важность генов предрасположенности к астме и эффектов окружающей среды или генов-модификаторов может варьировать в зависимости от этнического фона (The Collaborative Study..., 1997). Наконец, получила косвенное подтверждение гипотеза о разных молекулярных основах БА и атопии (The Collaborative Study..., 1997; Koppelman et al., 1998; Ober et al., 1998).

Третий тип исследований генетики астмы направлен на идентификацию ассоциаций заболевания с полиморфизмами ДНК кандидатных генов или их белковых продуктов. Такие исследования проведены для Ил-4 и его рецептора, Ил-9, b -цепи высоко-аффинного рецептора IgE (Fce R1b ), b 2-адренергического рецептора, факторов некроза опухолей a и b и некоторых других кандидатов (Hill M.R. et al., 1996; Mao H.-Q. et al., 1996; Hershey G.K.K. et al., 1997; Mitsuyasu H. et al., 1998; и др.).

Исследования генетических основ БА вполне укладываются в схему современной парадигмы изучения мультифакториальных заболеваний (МФЗ) (Пузырев, Степанов, 1997). Согласно этой схеме, на первом этапе с помощью анализа генетического сцепления и ассоциаций производят локализацию генов подверженности к МФЗ. Затем с помощью позиционного и/или кандидатного подхода локализованные до определенного региона гены могут быть идентифицированы. После этого необходим поиск изменчивости в кандидатном гене и выяснения ее точной природы. Здесь насущной становится задача дифференциации нейтрального и патологически значимого полиморфизма. Как раз на этом этапе сейчас, видимо, и находятся большинство исследователей генетики БА и атопии. После определения патогномоничности тех или иных мутаций кандидатных генов МФЗ возможно создание модельных систем для выяснения деталей эффектов отдельных локусов независимо от других генов и факторов среды. В генетике БА широко используют с этой целью мышиные модели (Gleich, Kita, 1997). Наконец, полученные результаты могут быть использованы в целях диагностики и, возможно, генотерапии МФЗ, а также для прояснения эффектов взаимодействия генетических и средовых факторов.

Среди большого числа генов-кандидатов БА и атопии внимание исследователей в большой степени привлечены к гену Ил-4. Ил-4 часто называют критическим цитокином воспаления (Hershey et al., 1997). Именно Ил-4 на начальных стадиях развития воспаления, связываясь со своим рецептором на поверхности В-клеток, переключает их на производство IgE. Подобной способностью обладает также Ил-13, но его активность примерно в 5 раз ниже (Paul W.E. et al., 1994). Еще одной функцией Ил-4 является активация экспрессии высоко-аффинного рецептора к IgE на CD23+ В-клетках. Ил-4 также индуцирует эндотелиальные клетки на производство молекул адгезии, что приводит к селективной аккумуляции эозинофилов в очаге воспаления. Наконец, Ил-4 является сигналом дифференциации Т-клеток в CD4+ хелперы типа 2, которые затем высвобождают дополнительное количество Ил-4 (Paul et al., 1994).

Вследствие центральной роли Ил-4 в развитии воспаления, анализ генетической регуляции активности этого цитокина, имеет очень большое значение для понимания механизмов развития атопии и БА (Rosenvasser, 1997).

Ил-4 представляет собой гликопротеин, состоящий из 153 аминокислотных остатков не считая сигнального пептида. Молекулярная масса его около 18 килодальтон. Кроме описанных выше активностей, Ил-4 выступает также как фактор роста Т-клеток и мастоцитов (Yokota et al., 1986). Ген Ил-4 расположен в районе 5q31.1, имеет протяженность около 10 килобаз и содержит 4 экзона (Arai N. et al., 1989).

Несмотря на привлекательную роль Ил-4 в качестве причинного фактора в развитии атопии, данные на этот счет достаточно противоречивы. Ряд исследований подтвердили сцепление астмы и/или атопии с участком 5q31.1 (Marsh D.J. et al., 1994; Meyers et al., 1994; Postma et al., 1995), однако, есть и негативные результаты (Venugopal G. et al., 1995; Daniels et al., 1996; Laitinen T. et al., 1997).

В одном из исследований был найден полиморфизм (транзиция С на Т в позиции 590) промоторной области гена Ил-4, ассоциированный (хотя и слабо) с БА и повышенной концентрацией сывороточного IgE (Borish L. et al., 1994). Частота аллеля у астматиков в этом исследовании составила 37 %. В другом исследовании больные БА имели более низкую частоту полиморфизма, около 33 % (Walley A.J. et al., 1996). Там же была показана слабая ассоциация этого полиморфизма с повышением уровня общего сывороточного IgE в ответ на антигены клеща домашней пыли (р=0,013) и сопением (р=0,029). Интересно, что эти ассоциации были обнаружены только в выборке жителей Австралии (n=1004), но не Британии (n=183), что еще раз подтверждает важность этнического компонента в развитии БА. Эти данные предоставляют лишь очень слабые доказательства участия полиморфизма С590Т в формировании предрасположенности к атопии и БА.

Ил-4 функционирует через свой рецептор (Il4R) на клетках-мишенях, который, в свою очередь, действует через активацию Stat-6 (signal transducer and activator of transcription, фактор транскрипции, медиирующий индукцию экспресии генов сигналом интерлейкина-4) (Hou J., et al., 1994). Показано, что мыши, дефектные по Stat-6 или Il4R, не производят IgE и не формируют Тh2-воспалительного ответа (цит. по: Mitsuyasu et al., 1998).

Рецептор к Ил-4 состоит из двух субъединиц: 140 к.д. a - специфичной для этого эффектора, и ? - общей для рецепторов других цитокинов (Hou et al., 1994). Используя SSCP-анализ и секвенирование ДНК Hershey et al. (1997) обнаружили мутацию в гене a -цепи рецептора Il4R, расположенного на хромосоме 16р12.1-р11.2. В результате замены остатка гуанина на аденин в позиции 1902 указанного гена, происходит замещение глутаминоваго остатка на аргининовый в позиции 576 a -цепи рецептора (Q576R) (Hershey et al., 1997). Авторы изучили влияние этой замены на проявления атопии. Для анализа были использованы три пациента с синдромом гиперпроизводства IgE и семь пациентов с атопическим дерматитом. Кроме того, были исследованы 50 человек, 20 с атопией и 30 здоровых. Все пациенты с синдромом гиперпроизводства IgE были гетерозиготны по аллелю R576. Среди пациентов с атопическим дерматитом 3 были гетерозиготны, а один гомозиготен по указанному аллелю. Среди 50 неродственных индивидов R576 была ассоциирована с относительным риском атопии равном 9,3 (значение статистики точного критерия Фишера для таблицы сопряженности; р=0,001). Общая частота аллеля в выборке (100 хромосом) составила 20 % (35 % среди атопиков и 10 % среди неатопиков, р=0,04). Совокупность этих данных свидетельствуют о существенной ассоциации R576 с атопией. Поскольку большинство субъектов, несущих хотя бы одну копию мутантного аллеля, имели признаки атопии, был предположен доминантный эффект аллеля. Однако некоторые субъекты, гетерозиготные или гомозиготные по R576 были здоровы, что свидетельствует о модификации пенетрантности аллеля другими факторами (Hershey et al., 1997).

Данные Hershey et al. Недавно были подтверждены C.N. Yandava et al. (1998). Эта группа исследователей протипировала по R576 128 белых нормальных индивидов и 138 астматиков и нашли достоверно более высокую частоту аллеля R576 у больных по сравнению с контролем (p<0,005). Также была подтверждена ассоциация высокого уровня IgE с этой мутацией в контрольной группе (p<0,001).

Для выяснения молекулярных основ отмеченной ассоциации Hershey et al. (1997) исследовали сигнальную функцию мутантного (R576) и дикого типа аллелей Il4Ra . Было показано, что Ил-4 индуцирует повышенный уровень экспресии CD23 мононуклеарных клеток крови гомо- или гетерозигот по R576, по сравнению с таковым у индивидов, не имеющих мутантный аллель. Причем, повышенная экспрессия CD23 была отмечена не только у пациентов с атопией, но и у здоровых людей с R576. Таким образом, было показано, что сигнальная функция R576 выше, чем у аллеля дикого типа (Hershey et al., 1997).

Рецептор Il4Ra непосредственно взаимодействует с молекулярным эффектором в позиции 575, где находится остаток тирозина (Y575). Поэтому было высказано предположение, что замена Q576R может влиять на взаимодействие фосфорилированного Y575 c сигнальным посредником. Внимание было сосредоточено на влиянии мутации на связывание Y575 со Stat-6 и SHP-1 (фосфотирозинфосфатаза, включающая сигнал терминации транскрипции генов посредством рецепторов цитокинов, в том числе и Ил-4). Было показано, что степень связывания Stat-6 с Il4Ra сходна как для мутантного, так и для дикого типа аллелей. В то же время, SHP-1 примерно в два раза лучше связывается с рецептором дикого типа, но не с мутантным. Причем, специфичность связывания SHP-1 именно с Y575 была подтверждена пробами с рекомбинантными фрагментами SHP-1. Снижение степени связывания SHP-1 с Y575 может иметь отношение к изменению сигнальной функции продукта мутантного аллеля (Hershey et al., 1997).

Таким образом, возможная схема развития атопии посредством Il4Ra выглядит так: мутация R576 уменьшает способность Y575 к взаимодействию с SHP-1, что понижает степень связывания SHP-1 с рецептором, а это приводит к снижению функции терминации экспрессии генов, результатом чего является гиперпродукция Ил-4.

Важная роль мутаций гена Il4Ra в патогенезе атопии подтверждена и другими данными. Недавно был идентифицирован Ile50Val вариант Il4Ra , единственный найденный к настоящему моменту экстраклеточный вариант рецептора у человека (цит. по: Mitsuyasu et al., 1998). На большой выборке японцев (n=120-240) показано, что, во-первых, частота гетерозигот Ile/Val 50 у астматиков достоверно ниже, чем у здоровых индивидов, во-вторых, вариант Ile50 ассоциирован с атопической астмой, но не с атопией в целом, в-третьих, Ile50 специфически и достоверно ассоциирован с повышением уровня общего сывороточного IgE и IgE, специфичного к антигенам клеща домашней пыли. Кроме того, была отмечена высокая частота (порядка 60 %) гомозигот Ile/Ile 50 в группе детей с атопической астмой при достоверном смещении от равновесия Харди-Вайнберга (p<10-4), что свидетельствует о рецессивном эффекте аллеля Ile50 (Mitsuyasu et al., 1998). Ile50 вариант Il4Ra значительно (примерно в три раза по сравнению с Val50) повышает активность Ил-4-ответа, причем не за счет гиперпроизводства Il4Ra , а за счет повышения активности субъединицы рецептора. Кроме этого, Ile50 в 1,8 раза повышает активацию Stat-6 по сравнению с Val50 (Mitsuyasu et al., 1998).

По аналогии с вышеописанной схемой можно предположить, что Ile 50 вариант Il4Ra существенным образом модифицирует ответ на связывание с Ил-4, что приводит к повышенной активации Stat-6. Это в свою очередь увеличивает пролиферативную активность клеток и повышенную продукцию IgE (Mitsuyasu et al., 1998). Кроме того эти два механизма (понижение активности SHP-1 и повышение активности Stat-6) могут действовать в синергизме.

Однако T.D. Howard et al. (1998) на большой выборке голландцев (141 семья) не смогли обнаружить ассоциаций мутации R576 (Arg576Gln) ни с BHR, ни с повышенным уровнем IgE, ни с позитивным кожным тестом на аллергены. Возможно, мутации Il4Ra (Ile50Val и Arg576Gln) могут лишь косегрегировать с мутациями других молекул, обусловливающими развитие БА и атопии. Необходимы исследования других генов, участвующих в сигнальном пути Ил-4, включая протеинкиназу Януса (Jak) и Stat-6. Также по-прежнему представляют интерес и исследования полиморфизма гена самого Ил-4 (Hershey et al., 1997; Rosenvasser, 1997).

Как бы то ни было, ген для Il4Ra (16р12.1-р11.2) остается, видимо, одним из главных кандидатных локусов БА и атопии. Исследования уже известных его полиморфизмов в связи с БА и атопией, а также поиск новых мутаций этого гена представляет большой интерес.

Ил-4 отнюдь не единственный цитокин, участвующий в развитии воспаления при БА. Среди других, подобных ему молекул, интерес исследователей привлечен к Ил-5. На мышиных моделях заболевания показано, что некоторые типы Th2-ответа могут иметь место и у Ил-4-/--мышей (Webb L.M.C. et al., 1997; Hogan S.P. et al., 1997). Более того, у таких мышей обструкция дыхательных путей и степень BHR снижены лишь в очень малой степени. В ответ на овальбумин CD4+ Т клетки у нормальных и Ил-4-/--мышей продуцировали высокий уровень Ил-5. При действии на Ил-4-/- мышей анти-Ил-5-антител незадолго до действия аллергена у животных заметно снижался уровень эозинофилии, повреждения легких и BHR (Hogan et al., 1997). Более того, у мышей с нехваткой B-клеток в легких и дыхательных путях развивается аллергическое воспаление с участием эозинофилов. В тоже время, Ил-5-/--мыши полностью избавлены от эозинофилии, бронхолегочной обструкции и BHR (Hogan et al., 1997).

Ил-5, сам по себе относительно слабый хемоаттрактант, однако, он эффективно и специфично направляет эозинофилы на расширение хемотактической чувствительности и пролонгирование их выживаемости в тканях-мишенях, блокируя апоптоз. Эозинофилы же, в свою очередь, известны, как провоспалительные гранулоциты, играющие основную роль в развитии многих аллергических заболеваниях, в том числе БА, аллергического ринита, атопического дерматита и др. (Ricci et al., 1997). Описаны положительные корреляции между степенью эозинофилии и тяжестью течения БА (Kita et al., 1996).

Таким образом, Ил-5 необходим для индукции воспаления с участием эозинофилов, приводящему к обструкции и гиперреактивности дыхательных путей. Ил-5, видимо, имеет большее отношение к клиническим проявлениям БА, в то время, как Ил-4 - к сверхпродукции IgE, т.е., к атопии (Cogan E. et al., 1994). Это подтверждается и данными, что у неаллергических астматиков накапливается Ил-5, Ил-2 и Ифн-?, но не Ил-4 (цит. по: Ricci et al., 1997). Если подобное предположение подтвердится, то это может послужить основой для клинической диагностики разных типов БА.

В настоящее время в доступной нам литературе данные, касающиеся ассоциаций полиморфных вариантов гена Ил-5 с БА и атопией, обнаружены не были. Однако есть косвенные свидетельства об ассоциации гена ?-цепи рецептора к этому цитокину на клетках-мишенях с БА и атопией. Этот ген (IL5RA) картирован в районе 3p26-p24 (Isobe M. et al., 1992). В то же время, Ober et al. (1998) в полногеномном поиске генов предрасположенности к БА и атопии в популяции гаттеритов (N=361) обнаружили ассоциацию клинических признаков заболевания с локусом 3p24.2-22. Koppelman et al. (1998) также обнаружили шансы на сцепление BHR с локусом на хромосоме 3 (LOD=2,3). По аналогии с данными, полученными для гена рецептора к Ил-4 можно предположить важную роль полиморфизма гена рецептора к Ил-5 в развитии БА и атопии.

Кроме Ил-4 и Ил-5 важное место в патогенезе БА и атопии занимает Ил-9. Этот цитокин, называемый также фактором роста Р40 Т-клеток и мастоцитов, является регулятором активности миелоидной и лимфоидной систем (Holdbrook S.T. et al., 1991). Показана корреляция продукции Ил-9 с Тh2-ответом и высвобождением IgE (цит. по: Nicolaides N. C. et al., 1997). Для Ил-9 получены интересные данные, касающиеся генетической компоненты БА. Ген Ил-9, длиной около 4 килобаз, локализован в районе 5q31.1, ближе к теломерному концу хромосомы по отношению к кластеру других интерлейкинов и состоит из 5 экзонов (Le Beau M.M. et al., 1993).

В одном из исследований по полиморфизму гена Ил-9 была протипирована 131 британская семья, однако сцепления ни с BHR, ни с уровнем IgE обнаружено не было. Тем не менее, один из аллелей Ил-9 обнаружил существенную ассоциацию с лог-уровнем сывороточного IgE (цит. по: Laitinen et al., 1997).

В другом исследовании был найден вариант Ил-9, связанный с заменой С на Т в позиции 338 экзона 5 (Laitinen et al., 1997). Эта замена обусловливает появление нового сайта для рестриктазы NcoI, что предоставляет отличное средство для быстрого типирования больших популяций. Данный полиморфный вариант был встречен в 15 % хромосом (80/542) и не показал значимой ассоциации с повышенным уровнем IgE (38/253) или астмой (43/323). Авторы предположили, что отсутствие связи обусловлено малым количеством больных в исследовании.

Более обнадеживающие результаты о связи гена Ил-9 с БА были получены при анализе мышиной модели заболевания. Так, было показано, что мыши с бронхиальной гипочувствительностью экспрессируют заметно более низкое количество Ил-9 в легких по сравнению с гиперчувствительными, в то время, как у их гибридов отмечены промежуточные значения Ил-9 на фоне промежуточного значения степени чувствительности бронхов (Nicolaides et al., 1997). Причем, гены, локализованные рядом с геном Ил-9, не показали никаких различий в экспрессии. Таким образом, генетические изменения, ассоциированные с дифференциальной экспрессией Ил-9 у исследованных мышей, специфичны для этого локуса.

Ценным может оказаться и изучение связи с БА и атопией гена рецептора Ил-9 (IL9R). Этот ген идентифицирован и клонирован. Он локализован в псевдоаутосомальном регионе Xq28 и Yq, состоит из 11 экзонов и занимает около 17 кб. Были также найдены псевдогены IL9R в районах 9q34, 10p15, 16p13.3 и 18 11.3 (Kermouni A. et al., 1995). Причем, показано, что ген IL9R экспрессируется с Y-хромосомы и избегает X-инактивации (Vermeesch J.R., et al., 1997). Получены данные о сцеплении астмы, BHR и уровня общего IgE с информативным маркером DXYS154, находящимся в указанном псевдоаутосомальном регионе, что поддерживает предположение о кандидатной роли гена рецептора Ил-9 в развитии астмы (Holroyd K., et al., 1998).