Тонзиллофарингит: вопросы диагностики и антибактериальной терапии - Ваш Медицинский Портал

Определение
Тонзиллофарингит – острое инфекционное воспаление слизистой оболочки ротоглотки и небных миндалин, склонное к спонтанному разрешению, но в ряде случаев осложняющееся развитием гнойных процессов в окружающих тканях, а при стрептококковой этиологии – также острой ревматической лихорадкой или гломерулонефритом.
Распространенность. Тонзиллофарингит относится к наиболее распространенным заболеваниям верхних дыхательных путей в различных возрастных группах, но преимущественно поражает детей дошкольного и школьного возраста. Регистрация тонзиллофарингитов не является обязательной, в связи с этим официальная статистика заболеваемости отсутствует. Оценка этого показателя также осложняется отсутствием стандартной терминологии при формулировке диагноза, так, на практике употребляются термины “тонзиллит”, “ангина” и др.
Важным показателем для оценки значимости тонзиллофарингита является заболеваемость острой ревматической лихорадкой (ОРЛ). В РФ в 1994 г. по сравнению с предыдущим годом отмечен подъем первичной заболеваемости (выявляемости) ОРЛ с 0,06 до 0,16д среди детей и с 0,08 до 0,17д у подростков. Следует отметить, что этот рост произошел преимущественно за счет детского и подросткового контингентов населения, проживающего в Северо-Кавказском регионе, особенно в республиках Ингушетия и Дагестан, где этот показатель составил 0,92д [10, 11]. Классификация по МКБ-10
462 Острый фарингит
463 Острый тонзиллит
472.1 Хронический фарингит
474.00 Хронический тонзиллит
034.0 Стрептококковая ангина
Этиология. Более чем в 90% случаев возбудителями тонзиллофарингита являются следующие вирусы: риновирусы, вирусы парагриппа, коксакивирусы, коронавирусы, вирус простого герпеса, цитомегаловирусы. Среди бактериальных возбудителей наиболее важным является S. pyogenes (b-гемолитический стрептококк группы А), вызывающий до 15–30% случаев тонзиллофарингита у детей в возрасте 5–15 лет, несколько реже этот возбудитель встречается среди взрослых пациентов (приблизительно в 5–15%случаев) и у детей в первые 3 года жизни. Более редкими бактериальными возбудителями являются стрептококки других серологических групп, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Arcanobacterium hemolyticum, Haemophilus Influenzae, Moraxella catarrhalis. Тонзиллофарингит также является одним из проявлений инфекционного мононуклеоза (вирус Эпштейн–Барра). При оральном сексе тонзиллофарингит может быть проявлением гонореи (Neisseria gonorrhoeae). Тонзиллофарингит является одним из ведущих симптомов дифтерии (Corynebacterium diphteriae) [12–21].
Streptococcus pyogenes. Грамположительный, факультативно анаэробный микроорганизм представитель рода Streptococcus семейства Streptococcaceae. Микроорганизм также известен под названиями “пиогенный стрептококк” и “b-гемолитический стрептококк группы A” (group A b-hemolytic Streptococcus – GABS). Последнее название отражает основные свойства микроорганизма, позволяющие осуществлять его идентификацию. При росте на средах, содержащих кровь, вокруг колоний S. pyogenes образуется зона гемолиза эритроцитов, проявляющегося полным просветлением среды. Этот вид гемолиза получил название “b-гемолиз”, в отличие от частичного “а-гемолиза”, проявляющегося в появлении зеленого окрашивания среды вокруг колоний стрептококков, относящихся к другим видам.
При использовании набора антисывороток, предложенных Р.Лансфельд в 1933 г., у микроорганизмов рода Streptococcus удается выявить несколько карбогидратных антигенов (А, В, С, D и т.д.), при этом антиген А обнаруживается практически у всех штаммов S. pyogenes и достаточно редко у стрептококков других видов. На практике детекция антигена группы А считается надежным признаком идентификации микроорганизма. Для дифференцировки S. pyogenes от родственных микроорганизмов также используют тест с бацитрацином, к которому пиогенный стрептококк проявляет чувствительность, и детекцию в специальной цветной реакции фермента L-пирролидонил-b-нафтиламидазы.
S. pyogenes является возбудителем многих инфекционных болезней, различающихся по тяжести течения. Основными среди них являются тонзиллофарингит (в прошлом достаточно часто осложнявшийся скарлатиной), рожистое воспаление и другие инфекции кожи и мягких тканей (импетиго, целлюлит, некротизирующий фасциит, миозит). Наиболее тяжелое течение характерно для некротизирующего фасциита и миозита, которые могут осложняться развитием токсического шока. Особенности клинической картины стрептококковых инфекций связаны с продукцией микроорганизмом ряда токсинов и других факторов вирулентности. Штаммы S. pyogenes, вызывающие инфекции дыхательных путей и ОРЛ, отличаются по структуре М-белка от штаммов, вызывающих инфекции кожи и мягких тканей, эти различия могут быть выявлены серологически и при типировании соответствующих генов [29]. Однако, несмотря на наличие у S. pyogenes многих факторов вирулентности и выраженный патогенный потенциал, у некоторых людей наблюдают бессимптомное носительство этого микроорганизма.
К наиболее важным осложнениям стрептококковых инфекций, развивающихся в результате иммунопатологических процессов, относятся ревматическая лихорадка и гломерулонефрит.
Антибиотикочувствительность. S. pyogenes проявляет in vitro чувствительность к b-лактамам, макролидам и линкозамидам, ко-тримоксазолу, хлорамфениколу, гликопептидам, а также рифампину. К таким фторхинолонам, как ципрофлоксацин и офлоксацин, микроорганизм малочувствителен, однако новые фторхинолоны (моксифлоксацин, спарфлоксацин и др.) проявляют значительно большую активность. Среди тетрациклинов активность в отношении пиогенного стрептококка варьирует, к аминогликозидам микроорганизм устойчив.
Реальное клиническое значение в лечении стрептококковых инфекций из перечисленных препаратов имеют b-лактамы и макролиды/линкозамиды. Ко-тримоксазол, несмотря на активность in vitro, в клинике не обеспечивает эрадикацию возбудителя. Применение хлорамфеникола, гликопептидов, а также рифампина при стрептококковых инфекциях, которые в подавляющем большинстве случаев являются легкими, не целесообразно из-за сравнительно высокого риска развития побочных эффектов. Тетрациклины также не нашли широкого применения, поскольку их назначение детям, которые чаще всего страдают от стрептококковых инфекций, противопоказано.
По абсолютному уровню антистрептококковой активности полусинтетические b-лактамы не превосходят природный пенициллин. Штаммов S. pyogenes, устойчивых к этому антибиотику, не описано.
Макролидные и линкозамидные антибиотики, несмотря на различия в химической структуре, по механизму действия и уровню активности в отношении S. pyogenes практически не различаются. Изучены два наиболее распространенных механизма устойчивости пиогенных стрептококков к макролидным и линкозамидным антибиотикам. Первый из них определяется метилированием участка связывания препаратов с 50S-субъединицей бактериальной рибосомы, второй – активным выведением препаратов из микробной клетки. Для практики важно то, что полной перекрестной устойчивости между отдельными представителями указанных групп антибиотиков нет. В отношении части штаммов, устойчивых к 14- и 15-членным макролидам (эритромицин, кларитромицин и азитромицин), могут сохранять активность 16-членные макролиды и линкозамиды (спирамицин, мидекамецин, линкомицин и клиндамицин) [3].
Приобретенная устойчивость S. pyogenes к эритромицину распространена достаточно широко, в различных географических регионах Европы она варьирует от 0 до более чем 40%. Основные механизмы устойчивости (метилирование и активное выведение) распространены приблизительно в равной степени. Имеются убедительные данные о том, что распространение устойчивости к макролидам напрямую связано с объемом потребления этих антибиотиков в отдельных регионах. Показано также, что снижение потребления макролидов приводит к снижению частоты резистентности [2].
На территории России частота устойчивости к макролидным антибиотикам в различных регионах колеблется от 0 до 25% [84].
Другие бактериальные возбудители тонзиллофарингита (Streptococcus spp., S. pneumoniae, H. Influenzae) имеют меньшее клиническое значение. Спектр природной чувствительности S.pneumoniae сходен со S. pyogenes [4], в РФ клиническое значение имеет возрастающая устойчивость этого микроорганизма к макролидам (15–20%) и пенициллину (около 20%). Основной механизм устойчивости H.Influenzae к b-лактамным антибиотикам связан с продукцией b-лактамаз, однако в РФ число таких штаммов обычно не превышает 5%. Традиционно, возбудитель рассматривается как внеклеточный, но выживает и внутри клеток, как макрофагов, так и респираторного эпителия. Именно внутриклеточная локализация позволяет ему избегать воздействия некоторых антибактериальных препаратов и факторов иммунной защиты [5–9].
Факторы риска. Стрептококковый тонзиллофарингит является основной причиной развития ОРЛ. Тонзиллофарингит, вызываемый стрептококками других серологических групп, а также инфекции, вызываемые S. pyogenes, но отличающиеся другой локализацией, не приводят к развитию ОРЛ [22, 23].
Специальных исследований, посвященных выявлению факторов риска развития стрептококкового тонзиллофарингита, в доступной литературе обнаружить не удалось. В то же время эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что основным механизмом передачи стрептококковых инфекций является аэрозольный, приблизительно 25% лиц из ближайшего окружения больного стрептококковым тонзиллофарингитом являются бессимптомными носителями микроорганизма [24]. Можно предположить, что скученность и неблагоприятные бытовые условия (например, в лагерях беженцев), пребывание в организованных коллективах, эпидемическая вспышка стрептококковой инфекции, переутомление, иммуносупрессия и детский возраст могут способствовать повышению частоты стрептококковых фарингитов. В свою очередь показано, что в организованных коллективах повышение заболеваемости стрептококковым фарингитом предшествует вспышкам ревматической лихорадки [25]. Клинические признаки и симптомы
Характерные клинические признаки и дифференциальная диагностика этого заболевания описаны в некоторых руководствах для практикующих врачей [13, 26].
Тонзиллофарингит, как правило, развивается остро. Температура тела в большинстве случаев достигает максимальных значений к концу первых суток от начала заболевания и колеблется от 37,5 до 40°С, при этом повышение температуры нередко сопровождается ознобом. С первых дней заболевания у пациентов развиваются симптомы токсического поражения нервной системы: больные предъявляют жалобы на общую слабость, головную боль, головокружение, отсутствие аппетита, нарушение сна. У детей часто бывают тошнота, рвота и боли в животе. При осмотре горла выявляется гиперемия небных дужек, язычка, небных миндалин. Миндалины увеличены и могут иметь различные размеры. Если патологический процесс ограничивается гипертрофией миндалин, гиперемией слизистых оболочек и повышенным образованием слизи, говорят о катаральном тонзиллите. При фолликулярном тонзиллите сквозь эпителиальный покров видны нагноившиеся островки лимфоидной ткани (лимфоидные фолликулы) в виде мелких желто-белых пузырьков. При лакунарной форме тонзиллита также образуются желто-белые налеты, но они локализуются в устьях лакун. Деление тонзиллитов на фолликулярную и лакунарные формы условно, так как они являются по сущности одним и тем же процессом, отличающимся только локализацией.
Острый тонзиллит, как правило, сопровождается увеличением и болезненностью при пальпации регионарных к миндалинам передних верхних шейных лимфатических узлов. Нередко у больных наблюдаются признаки вовлечения в патологический процесс сердечно-сосудистой системы, которые проявляются изменением звучности тонов и нарушением ритма сердца, появлением функциональных шумов и соответствующими изменениями на электрокардиограмме. При исследовании крови в острый период тонзиллофарингита наблюдается лейкоцитоз (до 9–15 ґ 109 клеток/л и более) со сдвигом формулы белой крови влево и высокое СОЭ (20 мм/ч и более), а также повышение других острофазовых показателей воспалительной активности (СРБ, серомукоид).
К сожалению, в настоящее время нет строго специфических клинических симптомов, указывающих на стрептококковую этиологию острого тонзиллофарингита. Рядом исследователей разработаны оценочные шкалы, использование которых могло бы помочь практикующему врачу предположить возможность развития стрептококкового тонзиллофарингита в каждом конкретном случае [27, 28, 31, 32].
Скрининговая шкала McIsaac [28] включает следующие показатели и их оценку в баллах:

 

Повышение температуры тела выше 38°С

 

(-) 1 балл

 

Отсутствие кашля

 

(+)1 балл

 

Увеличение передних шейных лимфатических узлов

 

(+) 1 балл

 

Увеличение миндалин или гнойно-экссудативные явления

 

(+) 1 балл

 

Возраст моложе 15 лет

 

(+) 1 балл

 

Возраст старше 45 лет

 

(-) 1 балл

 

 

При оценке состояния пациента в 3 балла вероятность стрептококковой этиологии составляет около 30%, при оценке в 4 балла – около 70%. Однако, тем не менее, по мнению экспертов Общества инфекционных болезней США, применение шкал и алгоритмов для выделения пациентов с вероятной стрептококковой этиологией тонзиллофарингита приводит к неоправданно широкому назначению антибактериальных препаратов [33]. Критерии диагноза
• Острое начало, лихорадка, боли в горле
• Гиперемия, увеличение небных миндалин, появление гнойного налета
• Увеличение регионарных лимфатических узлов
Дифференциальный диагноз
В первую очередь дифференциальный диагноз необходимо проводить с:
• Вирусным тонзиллофарингитом
• Инфекционным мононуклеозом
• Дифтерией
Необходимо также дифференцировать с одонтогенной инфекцией, осложненной некротической ангиной Симановского–Венсана или ангиной Людвига (диффузное воспаление сублингвальных или субмандибулярных тканей).
Тонзиллофарингит может быть первым проявлением быстро прогрессирующего и жизнеугрожающего состояния – острого эпиглоттита.
Тонзиллофарингит при инфекциях, передаваемых половым путем:
• При первичном и вторичном сифилисе
• Гонококковой этиологии
Диагностический минимум обследования
В типичных случаях дополнительного обследования не требуется.
Стандартом в этиологической диагностике тонзиллофарингита является выделение S. pyogenes классическим культуральным методом путем посева материала из зева на кровяные среды, однако длительность анализа (не менее суток) не позволяет своевременно использовать его результаты. Альтернативой классическому культуральному методу являются методы быстрой детекции стрептококкового антигена непосредственно в материале, полученном из зева [34]. В существующих условиях оказания первичной медицинской помощи проведение эффективной лабораторной диагностики невозможно.
Возможность амбулаторного лечения
В подавляющем большинстве случаев целесообразно амбулаторное лечение.
Показания для госпитализации:
• Распространение инфекционного процесса на глубокие ткани, развитие паратонзиллярного абсцесса, ретро- и парафарингеальных абсцесса и флегмоны.
• Скарлатина.
Рекомендации по лечению
В систематическом Кокрэйновском обзоре [35] приводятся результаты 25 клинических испытаний (10 863 пациента) по сравнению эффективности антибиотиков (
b-лактамов, макролидов и др.) и плацебо при тонзиллофарингите (по состоянию на 1999 г.), авторы обзора использовали термин “sore throat”. В обзор включены пациенты как с клиническими диагнозами, эквивалентными диагнозу “тонзиллофарингит”, так и с бактериологически подтвержденным стрептококковым тонзиллофарингитом. Основные результаты обзора:
• В 11 испытаниях показано, что антибиотики незначительно,
но достоверно ускоряют разрешение симптоматики. На фоне антибиотиков на 6–8-й день симптомы сохранялись у 13% против 18% без лечения (ОР 0,61; 95% ДИ 0,52–0,73).
• В 7 испытаниях показано, что антибиотики достоверно снижают частоту развития ОРЛ в течение 2 мес наблюдения – 0,7% против 1,8% (ОР 0,29; 95% ДИ 0,18–0,44).
• В 5 испытаниях показано достоверное снижение частоты развития острого отита в течение 14 дней наблюдения – 0,5% против 2,0% (ОР 0,26; 95% ДИ 0,14–0,49).
• Не было показано достоверного эффекта на частоту развития синусита и гломерулонефрита, возможно, из-за недостаточного числа наблюдений.
В целом следует признать, что получаемые при антибактериальной терапии тонзиллофарингита неизвестной этиологии эффекты минимальны (кроме предотвращения ревматической лихорадки) и не обосновывают назначения антибактериальной терапии всем пациентам без исключения.
В то же время общепризнано, что диагноз стрептококкового тонзиллофарингита является показанием для проведения антибактериальной терапии. Это показание основано на результатах контролируемого исследования, опубликованных в 1950 г. [36], установивших, что достижение эрадикации БГСА при рецидивирующем тонзиллофарингите позволяет значительно уменьшить число повторных эпизодов заболевания. Так, в сравнительном рандомизированном исследовании [80] было показано, что назначение амоксициллина/клавуланата (аугментина) позволяет достигать 100%-ной эрадикации БГСА по сравнению с 70% эрадикации при использовании пенициллина (р<0,001). При этом частота обострений рецидивирующего тонзиллофарингита спустя 1 год после терапии амоксисиллин/клавуланатом составила 11%, в то время как после назначения пенициллина – 58% (р<0,005).
В последующих исследованиях было установлено, что 10-дневный курс пероральной пенициллинотерапии (феноксиметилпенициллин) является оптимальным для достижения полной эрадикации БГСА из ротоглотки [37, 38]. Доказана клиническая и бактериологическая эффективность пролонгированной формы пенициллина (бензатинбензилпенициллин) [52]. Однако, несмотря на то что БГСА до настоящего времени сохраняет полную чувствительность к пенициллиновым антибиотикам, в последние годы появились определенные проблемы в терапии тонзиллитов, вызванных этим микроорганизмом. По данным M.Pichichero, частота неудач применения феноксиметилпенициллина при этой нозологической форме достигает 11–38% [39]. В качестве возможных причин этого явления называются следующие:
• Низкая исполнительность пациентов. Имеются данные, что к 9-му дню стандартной пенициллинотерапии только 8% пациентов продолжают курс лечения [40]. Это может быть связано с тем фактом, что уже на 2–3-й день от начала терапии, как правило, наступает выраженное клиническое улучшение.
• Повторное реинфицирование пациента БГСА. Риск реинфекции особенно высок в закрытых коллективах, таких как детские сады, школы, воинские части. При этом реинфекция может произойти не только при непосредственном контакте с инфицированным человеком, но также при контакте с контаминированными предметами. Brook и Gober [41] обнаружили, что даже у детей, полностью завершивших 10-дневный курс пенициллинотерапии по поводу А стрептококкового тонзиллита, БГСА вновь выделены на зубных щетках (в 11% случаев) и зубопротезных устройствах (в 19% случаев). Авторы приходят к выводу, что в ряде случаев эти предметы могут служить источниками реинфекции.
• Инактивация пенициллина b-лактамазами сопутствующих микроорганизмов. Наиболее значимыми среди них являются: H. Influenzae, S. aureus, M. catarrhalis, H. paraInfluenzae. При изучении микрофлоры глубоких тканей миндалин показано, что с конца 1970-х годов до настоящего времени происходит неуклонное увеличение выделения b-лактамазпродуцирующей микрофлоры из ротоглотки [42].
• Бактерицидное действие пенициллина на сапрофитную микрофлору ротоглотки (прежде всего a-гемолитические стрептококки) и снижение колонизационной резистентности [43, 44].
• Носительство БГСА. Терапевтическая неудача применения пенициллина при БГСА-инфекции может быть обусловлена увеличением в популяции носителей БГСА – лиц, у которых колонизация БГСА в ротоглотке не сопровождается клиническими симптомами. Среди детей в возрасте 3–15 лет асимптомное носительство БГСА встречается в 5–21,2% случаев. Несколько реже данное явление наблюдается среди маленьких детей (1,9–7,1% случаев) и среди взрослых (2,4–3,7%) [45]. Показано, что распространенность носительства БГСА среди здоровых детей составляет 2,5%, среди детей с инфекцией верхних дыхательных путей предположительно вирусной этиологии – 4,4%, среди детей с инфекцией верхних дыхательных путей с доказанной вирусной этиологией – 6,9% [46].
• Неполноценный иммунный ответ при раннем начале терапии. В одном из исследований M.Pichichero [47] показал, что эффективность пенициллинотерапии при лечении БГСА носоглоточной инфекции повышается при позднем назначении антибактериальной терапии (через 48 ч от появления симптомов заболевания). Однако это предположение не нашло подтверждения в другом исследовании [48].
• Внутриклеточная локализация БГСА. Хотя БГСА считаются внеклеточными патогенами, последние исследования продемонстрировали, что эти микроорганизмы могут проникать внутрь эпителиальных клеток респираторного тракта человеческого организма,
где они оказываются защищенными от действия антибиотиков [49–51].
Из других b-лактамов клиническая и бактериологическая эффективность хорошо документирована для амоксициллина, бензатинбензилпенициллина, амоксициллина/клавуланата (применение особенно рекомендуется при рецидивирующих формах), оральных цефалоспоринов (цефалексина и цефадроксила) [54–56, 59, 61–66]. Применение оральных цефалоспоринов сопровождается достоверно меньшей частотой неудач в сравнении с пенициллинами [60].
При непереносимости b-лактамных антибиотиков в качестве альтернативной терапии рекомендуется применение макролидов [67]. Первым представителем этой группы антибиотиков, длительное время применявшимся при данной нозологии, является эритромицин, его применение ограничено главным образом в связи со сравнительно высокой частотой развития диспепсических расстройств. Установлено, что примерно 1/3 пациентов не может завершить терапию эритромицином из-за побочных эффектов [68].
В ряде клинических испытаний подтверждена высокая клиническая и бактериологическая эффективность других макролидов – кларитромицина [69–73], рокситромицина [76], спирамицина [74–75] и мидекамицина [77], а также линкомицина и клиндамицина [78, 79].
Следует подчеркнуть, что по клинической и бактериологической эффективности ни один из новых макролидов не превосходит эритромицин. Эффективность всех макролидных антибиотиков ограничивается распространением устойчивости среди S. pyogenes. Как уже было указано, на территории России частота устойчивости к макролидным антибиотикам в различных регионах колеблется от 0 до 25%.
Предпринимаются попытки обосновать возможность применения b-лактамов и макролидов короткими курсами (3–5 дней). В некоторых из приведенных выше работ при применении коротких курсов были получены положительные результаты. Однако, несмотря на это, короткие курсы еще не являются общепризнанными.
Убедительные данные о возможности применения антибактериальных препаратов других групп (тетрациклины, ко-тримоксазол, хлорамфеникол, фторхинолоны) для эрадикации S. pyogenes отсутствуют.
Суммируя приведенные выше данные, рекомендации по лечению острого стрептококкового тонзиллофарингита можно суммировать следующим образом.
1. Препаратом выбора являются b-лактамные антибиотики:
• Феноксиметилпенициллин – 10-дневный курс
• Амоксициллин – 10-дневный курс
• Амоксициллин/клавуланат – 10-дневный курс
• Бензатинбензилпенициллин – 2,4 млн. ЕД, однократно
2. При непереносимости b-лактамов:
• Эритромицин – 10-дневный курс
Современный двукратный режим приема амоксициллина/клавуланата составляет по амоксициллину 45 мг/кг/сутки в 2 приема для детей, или 875/125 мг 2 раза для взрослых.
При рецидивирующих формах тонзиллофарингита рекомендуется применение амоксициллина/клавуланата – 10-дневный курс.
Критерии эффективности лечения
• Нормализация температуры
• Отсутствие интоксикации
Литература
1. Lancefield RC. A serological differentiation of human and other groups of Streptococci. J Exp Med 1933; 59: 441–58.
2. SeppКla H, Klaukka J. Vuopio-Varkila A. Muotiala, Helenus H, Lager K, Huovinen P, and the Finnish Study Group for Antimicrobial Resistance. The effect of changes in the consumption of macrolide antibiotics on erythromycin resistance in group A Streptococci in Finland. N Engl J Med 1997; 441–6.
3. Leclercq R. Mechanisms of Resistance to Macrolides and Lincosamides: Nature of the Resistance Elements and Their Clinical Implications Clin Infect Dis 2002; 34: 482–92.
4. Appelbaum PC. Antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae: an overview. Clin Infect Dis 1992; 15: 77–83.
5. AhrОn LI, Williams DL, Rice PJ et al. Importance of a b-glucan receptor in the non-opsonic entry of non-typeable Haemophilus Influenzae into human monocytic and epithelial cells. J Infect Dis 2001; 184: 150–8.
6. St Geme J, III. Molecular and cellular determinants of non-typeable Haemophilus Influenzae adherence and invasion. Cell Microbiol 2002; 4: 191–200.
7. Sethi T, Murphy TM. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease in 2000: a state-of-the-art review. Clin Microb Rev 2001; 14: 336–63.
8. Van Schilfgaarde M, Eijk P, Regelink A et al. Haemophilus Influenzae localized in epithelial cell layers is shielded from antibiotics and antibody-mediated bactericidal activity. Microbial Pathogenesis 1999; 26: 249–62.
9. Jorgenson JH. Update on the mechanisms and prevalence of antimicrobial resistance in Heamophilus Influenzae. Clin Inf Dis 1992; 14: 1119–23.
10. Фоломеева О.М., Беневоленская Л.И. Ревматизм в Российской Федерации: статистика и действительность. Вестн. РАМН. 1996; 11: 21–4.
11. Фоломеева О.М., Амирджанова В.Н., Якушева Е.О. и др. Заболеваемость населения России ревматическими заболеваниями (анализ за 10 лет). Тер. арх. 2002; 5: 5–11.