Сочетание ревматических и онкогематологических заболеваний - Ваш Медицинский Портал

Лила А.М.
Санкт-Петербургская академия последипломного медицинского образования, Россия Medicus Amicus 2002, #1
Малоизвестная и одна из наиболее серьезных глав терапевтической клиники - диагностика и лечение пациентов с сочетанием системных заболеваний соединительной ткани и крови. Несвоевременное распознавание и неадекватная терапия самым серьезным образом сказываются и на без того трудной их судьбе, чтобы эту тему можно было обойти. В статье с привлечением двух клинических примеров демонстрируются сложившиеся на сегодня диагностические и лечебные подходы в данной области. Возможные причины сочетания
Наиболее важное значение придают генетической предрасположенности, влиянию вирусной инфекции и факторам аутоиммунного процесса. В частности, нарушение регуляторных возможностей костного мозга у больных ревматоидным артритом (РА) и системной красной волчанкой (СКВ) может быть обусловлено ингибирующим влиянием клеточных и гуморальных субстанций, в больших количествах присутствующих в крови этих больных. Снижение концентрации интрамедуллярных колониестимулирующих факторов, патология костномозгового микроокружения также являються одной из причин этих нарушений. Наиболее частые сочетания Наиболее часты сочетания неходжкинских лимфом (НЛ) с РА и реже - с СКВ. Относительный риск развития НЛ у больных ревматическими заболеваниями в 2-7 раз выше, чем в популяции. Другим важным вариантом являются сочетание РА и множественная миелома (ММ), относящаяся к опухолям системы В-лимфоцитов, дифференцирующимся до стадии клеточного клона, секретирующего иммуноглобулины (Ig). Высокий потенциальный риск развития ММ имеется у больных РА с моноклональной гаммапатией. Клинический пример 1. Больной У., 65 лет, поступил в клинику с жалобами на боли в мелких суставах кистей и стоп, боли в области правой лопатки при движениях и в покое, утреннюю скованность до 40-60 мин., онемение кончиков пальцев, зябкость кистей, периодическое повышение температуры тела до 37,5oС, общую слабость, недомогание. Диагноз был установлен более 6 лет тому назад, терапия включала прием нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП) и делагила. В последние 1,5 года перед госпитализацией в анализах крови постоянно выявлялась высокая скорость оседания эритроцитов (СОЭ) - 50-70 мм/час. Госпитализирован в связи с нарастанием активности РА, в ходе обследования впервые в сыворотке крови обнаружены парапротеины.
При объективном осмотре в клинике отмечались отечность и болезненность при пальпации мелких суставов кистей и плюснефаланговых суставов стоп, ульнарная девиация кистей, а также болезненность при сдавливании грудной клетки в передне-заднем направлении. При исследовании периферической крови отмечались умеренная нормохромная анемия, лимфоцитоз (56,5%), повышенная СОЭ (68 мм/час). В моче был выявлен белок Бенс-Джонса. В биохимическом анализе крови - увеличение содержания креатинина (0,14 ммоль/л), снижение концентрации сывороточного железа (8,8 ммоль/л), общий белок - 73 г/л. Уровень сиаловых кислот составлял 2,7 ммоль/л, СРБ (+++). ЦИК - 51 ед., ревматоидный фактор отриц., IgA - 2,5 г/л, IgG - 58,0 г/л, IgM - 1,2 г/л. В протеинограмме был обнаружен парапротеин на фоне значительного увеличения содержания гамма-глобулинов (49,8%). При типировании парапротеина методом иммуноэлектрофореза был выявлен парапротеин IgG тип К (каппа).
В миелограмме отмечалось сужение миелоидного и эритроидного ростков гемопоэза на фоне значительного увеличения количества плазматических клеток (56,4%) с выраженным морфологическим атипизмом. Гистологическое исследование трепаната костной ткани из гребня подвздошной кости показало плазмоклеточный вариант миеломы.
На рентгенограммах кистей и стоп: изменения, характерные для IV стадии РА по классификации Штейнброкера. На рентгенограммах черепа - остеопороз, участки деструкции костной ткани различных размеров (от 8 до 15 мм), мелкие очаги деструкции в костях лицевого черепа. При рентгенографии грудной клетки определялись - выраженный остеопороз ребер с мелкими очагами деструкции и поперечный патологический перелом заднего отдела IV ребра слева.
На основании приведенных клинико-лабораторных и инструментальных данных был выставлен диагноз: Множественная миелома, диффузно-очаговая форма, II А стадия. Ревматоидный артрит, суставно-висцеральная форма (анемия, миотрофия), серонегативный, медленно прогрессирующее течение, II степень активности, стадия IV, ФНС - II. Учитывая высокую степень плазмоклеточной метаплазии костного мозга, распространенные деструктивные изменения костной ткани, больному был проведен курс полихимиотерапии (ПХТ) по программе VAD (табл.). Программа полихимиотерапии VAD проводится каждые 25 дней до получения первичной полной ремиссии и VMСP - каждые 3 недели до получения первичной полной ремиссии. На 13-е сутки лечения развился агранулоцитоз со снижением количества лейкоцитов до 0,4х109/л и нейтрофилов до 18,6%. С первых суток агранулоцитоза больному проводилась деконтаминация. Длительность госпитализации составила 42 суток. При выписке у больного сохранялась общая слабость, боли в суставах и грудной клетке не беспокоили, утренней скованности не было. Показатели периферической крови: эритроциты - 3,42х1012/л, гемоглобин - 113 г/л, лейкоциты - 10,5х109/л, ц.п. - 33 пг, тромбоциты - 360х109/л, эозинофилы - 2%, лимфоциты - 27%, моноциты - 8%, миелоциты - 4%, нейтрофилы - 59%, СОЭ - 17 мм/час. При поступлении в клинику через 3 недели для очередного курса ПХТ больной предъявлял жалобы на общую слабость, умеренные боли в мелких суставах кистей при движениях, утреннюю скованность до 15-20 мин., снижение массы тела на 3 кг за последний месяц. В общеклиническом анализе крови - умеренная анемия (концентрация гемоглобина 109г/л), лейкоцитоз (10,4х109/л), лимфоцитоз (62%), СОЭ 42 мм/час. В крови парапротеин не определялся, содержание иммуноглобулинов находилось в пределах нормы, в моче белок Бенс-Джонса отсутствовал. Содержание плазматических клеток в миелограмме составляло 0,8% (до лечения - 49,8%). Учитывая хорошую клинико-лабораторную динамику заболевания, больному было проведено 2 курса консолидации ремиссии по программе VMСP (табл.). При контрольном осмотре через 3 и 6 месяцев больной жалоб не предъявлял, показатели гемограммы были в норме, СОЭ 12 - 15 мм/час. В настоящее время проводится дальнейшее наблюдение за больным.
Приведенный клинический пример подтверждает возможность развития миеломной болезни при РА. Проводимая полихимиотерапия множественной миеломы оказала хороший клинический эффект на течение РА, что может быть одним из обоснований более активной терапевтической тактики при лечении таких больных с высокой степенью активности иммуновоспалительного процесса. Ревматические заболевания и миелодиспластический синдром Наряду с НЛ и ММ, у больных ревматическими заболеваниями возможно развитие и миелодиспластического синдрома (МДС). Он характеризуется нарушением нормального созревания кроветворных клеток и признаками неэффективного гемопоэза. Нередко отмечается эволюция МДС в острый лейкоз, развитию которого предшествуют длительные одно- или двухростковые цитопении. Все миелодисплазии подразделяют на первичные (идиопатические) и вторичные, развивающиеся после воздействия лучевой или цитостатической терапии. Современная классификация предусматривает следующие формы МДС: рефрактерная (устойчивая) анемия, рефрактерная анемия с избытком кольцевых сидеробластов, рефрактерная анемия с избытком бластов, рефрактерная анемия с избытком бластов и бластной трансформацией.
Рефрактерная анемия диагностируется у 20-25% больных с МДС, обычно старше 50 лет, характеризуется упорной анемией нормохромного типа. Отмечается анизо- и пойкилоцитоз, ретикулоцитоз при выраженном гемолитическом компоненте, иногда развивается панцитопения. В костном мозге увеличено содержание эритроидных элементов (неэффективный эритропоэз), в редких случаях выявляется угнетение красного ростка кроветворения по типу парциальной красноклеточной аплазии. Почти в 50% случаев выявляются характерные морфологические особенности эритроцитов: многоядерность, пикноз, фрагментация и вакуолизация ядер и цитоплазмы, базофилия и базофильная пунктация цитоплазмы, тельца Жолли и кольца Кебота, отмечается нарушение процесса гемоглобинообразования и др. Дисплазия нейтрофилов заключается в отсутствии или резком уменьшении первичной зернистости цитоплазмы, псевдопельгеровской аномалии гранулоцитов. Количество бластных клеток в крови и костном мозге не превышает нормальные показатели (до 2%). Продолжительность жизни больных составляет от 1,5 до 5 лет. При сидеробластной анемии (10 - 15% больных МДС) отмечается упорный анемический синдром, который характеризуется наличием в костном мозге не менее 15% эритробластов с перинуклеарным кольцевидным расположением железосодержащих гранул (ринг-формы). Бластные клетки в периферической крови не выявляются, в костном мозге их количество не превышает 5%. Обязательным при обследовании таких больных является определение процентного содержания сидеробластов костного мозга и сидероцитов периферической крови, а также запасов железа по данным гистологического исследования костного мозга. Рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ) диагностируется у 10 - 18% больных МДС и характеризуется упорным цитопеническим синдромом, нарушением эритроидного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков кроветворения. Это проявляется глубокой тромбоцитопенией, изменением величины и формы мегакариоцитов и мегакариобластов, их многоядерностью, продукцией гигантских функционально неполноценных тромбоцитов. Трансформация в острый лейкоз наблюдается у 35 - 50% больных,
медиана выживаемости - 13 месяцев. Рефрактерная анемия с избытком бластов и бластной трансформацией (РАИБТ) диагностируется у 20 - 25% больных МДС. Для этого варианта заболевания характерен бластоз костного мозга (до 20 - 30%) и периферической крови (5% и более). Ведущим является панцитопенический синдром с геморрагическими проявлениями и присоединением тяжелых инфекционных осложнений. Медиана выживаемости составляет в среднем 10-12 месяцев. Современные методы исследования кариотипа позволяют выявлять нарушения хромосом почти у 80% больных МДС. Чаще всего обнаруживается анеуплоидия (гипо- и гипердиплоидия); у половины больных выявляют аномальные клоны с характерными структурными изменениями в хромосомах. Цитологическими критериями миелодиспластических состояний служат анемия с оваломакроцитозом эритроцитов, а также нарушение созревания клеток не менее чем двух ростков гемопоэза. Прогноз МДС в большинстве своем неблагоприятный. Лишь у 10% пациентов наступает нормализация гематологических показателей, остальные погибают на фоне угнетения костномозгового кроветворения от кровотечений или инфекционных осложнений (сепсис, пневмонии и др.). У 20 - 60% больных МДС с трансформацией в острый лейкоз заканчивается летально при средней продолжительности жизни 10 - 20 месяцев. Заместительная гемотрансфузионная терапия и стимуляция гемопоэза в поздние стадии МДС малоэффективны. Применение глюкокортикоидов допустимо при наличии аутоиммунных нарушений (гемолизе), а также развитии геморрагического синдрома. Данные об эффективности циклоспорина А противоречивы. Клинический пример 2. Больная Т., 1937 г. р., поступила в клинику с жалобами на общую слабость, повышенную утомляемость, головокружение, снижение массы тела, появление высыпаний на коже туловища, боли в мелких суставах кистей, коленных суставах и костях нижних конечностей.
Болеет с 1992 г., когда впервые появились высыпания на коже головы. При стационарном обследовании была диагностирована дискоидная красная волчанка, заболевание протекало с умеренной активностью, проводимая терапия была достаточно эффективной. В июле 1995 г. снова появились кожные высыпания, общая слабость, субфебрильная температура, боли в мелких суставах кистей, снизилась масса тела на 5 кг за два месяца. В анализах крови выявлено снижение содержания гемоглобина (106 г/л), лейкопения (1,7х109/л), тромбоцитопения (92х109/л), ускорение СОЭ до 36 мм/час. В связи с прогрессированием цитопенического синдрома больная с диагнозом системная красная волчанка (СКВ) была госпитализирована в ревматологический центр, где проведена пульс-терапия метилпреднизолоном (3 г на курс) без существенного эффекта, а затем переведена в гематологический стационар. При осмотре: общее состояние средней тяжести, кожные покровы и видимые слизистые оболочки бледные, на коже головы и туловища - экзантема. Пальпаторно - увеличенный правый подмышечный лимфатический узел (до 15 мм в диаметре), подвижный, безболезненный. Печень в размерах не увеличена, симптом Рагозы положительный.
При исследовании периферической крови у больной диагностирована трехростковая цитопения, сидероциты в периферической крови не обнаружены. При биохимическом исследовании крови выявлено повышение содержания трансаминаз (АЛТ,
АСТ), щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, ГГТП, гамма-глобулинов, а также сывороточного железа. Острофазовые реакции в норме. Иммунологическое исследование крови: ЦИК - 9 ЕД, IgM - 0,8 г/л, IgG - 18,0 г/л, IgA - 6,4 г/л, антинуклеарный фактор - 1:128 (диффузное свечение ядер). LE-клетки не обнаружены. По данным ультразвукового исследования органов брюшной полости - умеренная спленомегалия (14,5 х 6.0 см). Учитывая наличие у больной CКВ трехростковой цитопении, дифференциальный диагноз проводился с острым лейкозом, миелодиспластическим синдромом в варианте рефрактерной анемии, исключалась онкопатология.
Результаты исследования миелограммы: миелокариоциты - 48,2 в 1 мм3, клетки нейтрофильного ряда - 47,8%, эозинофилы - 0,4%, лимфоциты - 5,6%, моноциты - 10%, клетки эритроидного ряда - 36,2%. Гистологическое исследование костного мозга: миелоидная ткань занимает более 50% объема межбалочных пространств, эритроидный росток образован небольшими скоплениями нормобластов. В заметном количестве встречаются плазматические клетки, некоторые из них в цитоплазме содержат тельца Russel. Объем запасов железа значительно увеличен. У больной СКВ был диагностирован МДС в варианте рефрактерной анемии. Лечение включало назначение глюкокортикоидов (преднизолон 40 мг/сутки), гемотрансфузии отмытых эритроцитов и эритроцитарной массы. Выписана в удовлетворительном состоянии под наблюдение гематолога и ревматолога по месту жительства. Особенностью клинической картины являлось то, что у больной СКВ с минимальной активностью иммуновоспалительного процесса, лимфоаденопатией и спленомегалией развилась трехростковая цитопения, которая первоначально расценивалась как проявление системности поражения при СКВ. Следует отметить, что не было обращено внимание на высокое содержание сывороточного железа при наличии выраженного анемического синдрома. Только после неэффективности пульс-терапии преднизолоном больная проконсультирована гематологом, который заподозрил наличие миелодиспластического синдрома и рекомендовал перевод в специализированный гематологический стационар, что дало возможность установить окончательный диагноз и назначить соответствующую терапию. Значение для врачебной практики
Ревматологические больные при развивающихся изменениях со стороны периферической крови требуют более внимательного отношения. Настораживать должны длительная анемия, лейко- и тромбоцитопения, моноцитоз, псевдопельгеревская аномалия нейтрофилов, многоядерность и базофильная пунктация цитоплазмы эритроцитов. В таких случаях обязательным является выполнение стернальной пункции с исследованием миелограммы и определением содержания сидеробластов, а также трепанобиопсии с последующим гистологическим изучением костного мозга. Локальное скопление плазматических клеток в миелограмме или их паратрабекулярное расположение в гистологических препаратах костного мозга свидетельствует о возможности злокачественной трансформации заболевания. При распознанном сочетании ревматических и онкогематологических заболеваний необходимо как можно ранее госпитализировать пациента в специализированный стационар для активной терапии. Одним из эффективных методов может оказаться описанная в примере 1 программа полихимиотерапии VAD и VMСP.