Глибенкламид (Манинил): перспективы применения на пороге XXI века - Ваш Медицинский Портал

Л.В.Недосугова
Московская Медицинская Академия им. И.М.Сеченова
Сахарный диабет II типа, или инсулинонезависимый сахарный диабет (ИНСД), – гетерогенное заболевание, характеризующееся нарушением секреции инсулина, которая становится недостаточной для преодоления инсулинорезистентности периферических тканей к действию гормона. В результате снижается биологический эффект инсулина, и развивается хроническая гипергликемия. Два основных звена патогенеза ИНСД – инсулинорезистентность периферических тканей и нарушение секреции инсулина – находятся в реципрокной зависимости: чем ниже чувствительность к инсулину, тем больше гормона должна вырабатывать бета-клетка для преодоления этого барьера, и наоборот, чем выше концентрация инсулина в крови, тем ниже чувствительность к нему периферических тканей. В результате развивается порочный круг, итогом которого становится относительный дефицит инсулина вследствие генетической неспособности бета-клетки к дальнейшей его гиперсекреции. Выделяют два подтипа ИНСД, хотя провести четкую границу между ними достаточно сложно: а) ИНСД у больных с нормальной массой тела, при котором преобладает нарушение секреции инсулина; б) ИНСД у больных с ожирением, когда более выражена инсулинорезистентность периферических тканей, а компенсаторная гиперинсулинемия, характерная для тучных больных, оказывается недостаточной. Лечение ИНСД требует применения таких средств, которые могли бы нормализовать нарушенную секрецию инсулина и повысить чувствительность к нему периферических тканей. Из всего арсенала противодиабетических препаратов (табл. 1) только производные сульфонилмочевины могут действовать на оба основных патогенетических звена ИНСД. Одним из наиболее эффективных производных сульфонилмочевины остается глибенкламид, поставляемый в основном фирмой “Berlin-Chemie” (Германия) под названием Манинил. Глибенкламид – производное сульфонилмочевины II поколения. Он был синтезирован и внедрен в практику в 1969 году. К концу третьего десятилетия его применения накопилось много неоднозначных сведений о препарате, что требует подведения некоторых итогов и рассмотрения перспектив.
ТАБЛИЦА 1. Группы пероральных противодиабетических препаратов

 

Группа препаратов

Всасывание глюкозы

Утилизация глюкозы

Секреция инсулина

Чувствительность к инсулину

Бигуаниды (метформин)

down

up

-

up

Ингибиторы кишечных a-глюкозидаз (акарбоза, миглитол)

down

-

-

-

Сенситайзеры"" инсулина (троглитазон)

-

-

-

up

Производные сульфонилмочевины

 

 

 

 

I поколения (толбутамид, хлорпропамид, карбутамид)

-

up

up

up

II поколения (глибенкламид, гликлазид, гликвидон, глипизид,

-

up

up

up

Механизм действия Производные сульфонилмочевины стимулируют секрецию инсулина за счет взаимодействия со специфическими рецепторами плазматической мембраны бета-клетки [1,2], которые перекрестно связаны или интегрированы в структуру АТФ-зависимых К+-каналов плазматических мембран (рис. 1) [3].
Рис. 1. Механизм действия производных сульфонилмочевины (с/м) Последние играют ключевую роль в процессе деполяризации клеточных мембран. При изменении концентрации АТФ К+-каналы закрываются, что ведет к деполяризации мембраны, открытию вольтаж-зависимых Са+-каналов и вхождению ионов кальция в клетку. В результате повышается концентрация внутриклеточного кальция, благодаря чему происходит сокращение внутриклеточных микрофиламентов и стимулируется секреция инсулина бета-клеткой путем экзоцитоза [4]. При взаимодействии производных сульфонилмочевины с рецепторами бета-клетки происходит закрытие К+-каналов и инициируется вся цепь вышеописанных событий, заканчивающихся стимуляцией секреции инсулина [1]. Неодинаковое связывание со специфическими рецепторами производных сульфонилмочевины обусловливает их различную способность стимулировать секрецию инсулина; наиболее выражен этот эффект у глибенкламида [5]. Глибенкламид стимулирует секрецию инсулина в соответствии с уровнем глюкозы благодаря повышению чувствительности бета-клеток к глюкозо-зависимому инсулинотропному полипептиду (GIP) [6,7]. Повышение секреции инсулина и чувствительности бета-клеток к уровню глюкозы, патогенетически оправданное при ИНСД у больных с нормальной массой тела, казалось бы, не вполне приемлемо у больных ИНСД и ожирением, так как гиперинсулинемия усугубляет инсулинорезистентность, и мы тем самым лишь выводим порочный круг на более высокий виток спирали. Имеет ли смысл в таком случае применять глибенкламид у больных ожирением? Не будет ли он способствовать увеличению массы тела за счет улучшения аппетита под влиянием повышенной секреции инсулина? Эти вполне резонные сомнения были развеяны исследованиями, подтвердившими “экстрапанкреатический” эффект глибенкламида. Было показано, что он повышает чувствительность тканей к инсулину за счет повышения числа инсулиновых рецепторов и их сродства к гормону даже в условиях гиперинсулинемии [8,9]. Увеличение чувствительности к инсулину связывают с возрастанием активности рецепторной тирозинкиназы, инициирующей биологический эффект гормона [8], что проявляется повышением активности гликогенсинтетазы в мышечной ткани [10], снижением печеночной продукции глюкозы [11], повышением утилизации глюкозы в периферических тканях. Таким образом, восстанавливая чувствительность к инсулину в периферических тканях и способность к адекватной секреции инсулина в зависимости от уровня гликемии, глибенкламид влияет на ключевые звенья патогенеза ИНСД. Поэтому длительное лечение глибенкламидом сопровождается снижением уровня инсулина в сравнении с его концентрацией до начала терапии на фоне снижения гликемии и инсулинорезистентности.
Кардиотоксичность или кардиопротективность? Сахарный диабет повышает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в 4 раза. В первую очередь это касается ИНСД, поскольку характерная для него гиперинсулинемия и инсулинорезистентность ускоряют прогрессирование атеросклероза. Компенсация углеводного обмена способствует предотвращению прогрессирования сосудистых осложнений, в том числе макроангиопатии [12,13]. Как уже упоминалось, гипогликемизирующий эффект препаратов сульфонилмочевины, связанный со стимуляцией секреции инсулина, обусловлен их способностью закрывать АТФ-зависимые К+-каналы плазматической мембраны бета-клетки и вызывать открытие вольтаж-зависимых Са+-каналов, благодаря чему повышается концентрация внутриклеточного кальция и инициируется выброс инсулина. Однако АТФ-зависимые К+-каналы присутствуют на плазматических мембранах многих тканей, таких как гладкая и скелетная мускулатура, мозговые и миокардиальные клетки. Естественно предположить возможность негативного влияния закрытия К+-каналов и повышения концентрации внутриклеточного кальция на состояние миокарда, особенно в условиях ишемии. При гипоксии или ишемии миокарда снижение внутриклеточного содержания АТФ приводит к открытию АТФ-зависимых К+-каналов. Выход ионов калия из клеток миокарда инициирует реполяризацию клеточной мембраны, предотвращая вхождение ионов кальция, укорачивая потенциал действия и амплитуду сокращений миокардиоцита, что эффективно снижает потребность миокарда в кислороде и последующее его повреждение. Кроме того, открытие К+-каналов снижает сосудистую резистентность, повышает коронарный кровоток и снабжение миокарда кислородом [14]. Таким образом, АТФ-зависимые К+-каналы играют протективную роль в отношении повреждения миокарда при ишемии, и вероятность негативного влияния производных сульфонилмочевины на состояние миокарда достаточно велика. В середине 70-х годов появились публикации, свидетельствовавшие о повышении риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний при применении производных сульфонилмочевины первого поколения, в частности, толбутамида [15]. Большое число исследований было посвящено и глибенкламиду. Полученные данные достаточно противоречивы, что объясняется, скорее всего, различиями методологии экспериментов. Во всех исследованиях, продемонстрировавших отрицательные кардиальные эффекты глибенкламида, препарат вводили в высоких дозах внутрикоронарно или внутривенно, что, конечно, нельзя сравнивать с пероральным приемом препарата больными ИНСД, когда глибенкламид быстро окисляется и циркулирует в крови в связанном с белками плазмы виде (связывание 99%) [16,17]. Клинические исследования, напротив, показали кардиопротективный эффект глибенкламида [18,19]. Было установлено, что чувствительность АТФ-зависимых К+-каналов к глибенкламиду в миокардиоцитах значительно ниже, чем в бета-клетках поджелудочной железы [20,21]. Этим объясняется снижение смертности у больных ИНСД от инфаркта миокарда с 24% при приеме препаратов сульфонилмочевины I поколения до 8% при лечении глибенкламидом [22]. Одной из основных причин гибели больных в остром периоде инфаркта миокарда являются желудочковые аритмии, обусловленные снижением концентрации внутриклеточного калия при ишемии. Глибенкламид оказывает противоаритмическое действие по сравнению с другими производными сульфонилмочевины [23,24]. Противоаритмический эффект глибенкламида обусловлен его способностью закрывать АТФ-зависимые К+-каналы и предотвращать чрезмерную потерю калия клетками миокарда при ишемии. Подводя итог возможному влиянию глибенкламида на сердечно-сосудистую систему, можно заключить, что препарат обладает скорее кардиопротективным эффектом, поскольку мягкое действие его на АТФ-зависимые К+-каналы миокардиоцитов не усугубляет ишемию миокарда у больных ИБС и предотвращает чрезмерную потерю калия и, следовательно, аритмии при ишемии миокарда. Все это позволяет рекомендовать глибенкламид для лечения больных ИНСД, страдающих ИБС.
Практическое применение: новое о старом или неизвестное об известном Цель лечения ИНСД – улучшение качества жизни за счет коррекции метаболических нарушений, уменьшения клинической симптоматики и предупреждения поздних сосудистых осложнений. К сожалению, только в 20% случаев вновь выявленного ИНСД этой цели удается достигнуть за счет изменения образа жизни, диеты и увеличения физической активности. В остальных случаях приходится применять сахароснижающие средства. Немикронизированная форма глибенкламида (Манинил-5) хорощо известна эндокринологам как эффективное сахароснижающее средство [25]. Фармакокинетика и фармакодинамика препарата зависят от многих факторов, таких как уровень гликемии, возраст пациента и доза [25-27]. Для достижения оптимального эффекта необходимо титрование дозы препарата, т.е. постепенный подбор наиболее эффективной минимальной дозировки. К сожалению, биодоступность немикронизированной формы глибенкламида составляет 24–69%, а концентрация в крови достигает максимума через 4–6 ч после приема препарата внутрь. Cкорость всасывания препарата зависит от скорости опорожнения желудка и наличия автономной нейропатии [28]. Период полувыведения составляет от 10 до 12 ч, а сахароснижающий эффект сохраняется в течение 24 ч. Глибенкламид на 99% связывается с белками плазмы. Его окисленные метаболиты выводятся почками и кишечником примерно в равных соотношениях. Учитывая сведения о фармакокинетике немикронизированной формы препарата, можно предположить возможность появления некоторых побочных эффектов и предупредить их. Чаще всего при использовании глибенкламида развиваются явные или скрытые гипогликемические состояния, которые способствуют увеличению массы тела больного, нарастанию инсулинорезистентности и усугублению сердечно-сосудистых нарушений (учащение приступов стенокардии, гипертонических кризов и др.). Вся эта симптоматика бывает обусловлена передозировкой глибенкламида, когда нарушения показателей углеводного обмена, связанные с рикошетной гипергликемией и перееданием, ошибочно расцениваются врачом как признак неэффективности лечения и основание для увеличения дозы. Как указано выше, максимального эффекта при минимальном риске осложнений можно достичь только путем постепенного и медленного увеличения дозы. Непременным условием правильности подбора дозы является строгое соблюдение пациентом низкокалорийной (при ИНСД с ожирением) или изокалорийной (при нормальной массе тела) диеты. Чрезмерная стимуляция секреции инсулина отмечается при применении глибенкламида только при переедании, поскольку препарат повышает чувствительность бета-клетки к GIP [16,17] и стимулирует секрецию инсулина в соответствии с уровнем гликемии. В правильно подобранной дозе глибенкламид на фоне корректной диетотерапии, напротив, при длительном применении обеспечивает снижение уровня циркулирующего инсулина, если, благодаря восстановлению чувствительности к инсулину периферических тканей, снижается уровень гликемии [28]. Лечение Манинилом рекомендуется начинать с 2,5 мг в утренние часы; при необходимости дозу увеличивают с недельными интервалами не более, чем на 2,5 мг/сут до достижения компенсации. Когда необходимая доза превышает 10 мг/сут, лучшего эффекта можно добиться при двукратном применении препарата. Естественно желание специалистов иметь эффективный препарат, реже вызывающий нежелательные реакции, в первую очередь, гипогликемию, увеличение массы тела и нарастание инсулинорезистентности. С этой целью разработаны микронизированные формы глибенкламида (Манинил 1,75 мг и 3,5 мг), характеризующиеся полной биодоступностью, мягкой фармакокинетикой и фармакодинамикой, большей эффектив- ностью при меньшей дозировке. Благодаря быстрому растворению и всасыванию (полное высвобождение действующего вещества в течение 5 мин после растворения за счет микронизирования действующего вещества), микронизированные формы можно принимать непосредственно перед приемом пищи, а плавное достижение максимальной концентрации через 1,7 ч (1,75 мг) и 2,5 ч (3,5 мг), т.е. на пике постпрандиальной гипергликемии, позволяет избежать риска гипогликемических состояний между приемами пищи. Период полувыведения микронизированных форм глибенкламида составляет 10 ч, а длительность сахароснижающего действия – 24 ч, как и у немикронизированной формы. Полная биодоступность препарата позволяет снизить суточную потребность в глибенкламиде на 30–40%. Начинать подбор дозы микронизированного глибенкламида рекомендуется с однократного приема 1,75 мг перед завтраком; дозу увеличивают не ранее, чем через 7–10 дней до достижения наилучшего эффекта. Препарат не следует назначать в дозе более 20 мг/сут. Со временем состояние больных ИНСД может ухудшиться за счет снижения способности бета-клеток к секреции инсулина и/или прогрессирования инсулинорезистентности, что проявляется ухудшением метаболического контроля и развитием вторичной резистентности к пероральным сахароснижающим препаратам. Глибенкламид продлевает период от начальных нарушений обмена до необходимости назначения заместительной инсулинотерапии вследствие вторичной резистентности к пероральным сахароснижающим средствам [29,30]. Комбинация глибенкламида с инсулином позволяет снизить дозу последнего и избежать значительного увеличения массы тела [31]. Введение инсулина на ночь для подавления чрезмерной продукции глюкозы печенью и прием глибенкламида в дневное время – сегодня считается наиболее эффективной схемой лечения больных с развивающейся вторичной резистентностью к пероральным противодиабетическим препаратам [32]. Глибенкламид эффективен в малых дозах (не более 2,5–5 мг) в сочетании с метформином [33] и акарбозой [34]. Подобные комбинации позволяют достичь лучшего метаболического контроля при использовании значительно меньших доз глибенкламида. С целью борьбы со вторичной резистентностью к пероральным сахароснижающим препаратам глибенкламид можно использовать в сочетании с другими средствами, повышающими чувствительность к инсулину (например, троглитазоном) [35]. Таким образом, глибенкламид эффективно компенсирует углеводный обмен не только в качестве монотерапии, но и в комбинации с другими сахароснижающими средствами. Возможные минусы терапии ИНСД глибенкламидом, такие как риск гипогликемии, увеличения массы тела и усугубления ишемии миокарда у больных ИНСД, сочетающимся с ИБС, при детальном рассмотрении оказываются либо результатом неправильной тактики лечения (передозировка и несоблюдение диеты обусловливают гипогликемию и увеличение массы тела), либо слишком преувеличенными (предполагаемая кардиотоксичность препарата). Напротив, выявлен кардиопротективный противоаритмический эффект глибенкламида, который позволяет рекомендовать этот препарат, особенно его микронизированнные формы, для лечения больных ИНСД и ИБС (как с нормальной массой тела, так и ожирением) среднего и пожилого возраста. Правильный подбор дозы препарата позволяет избежать риска гипогликемий и сердечно-сосудистых нарушений и достигнуть максимального результата при минимальных дозировках. Глибенкламид можно использовать и в комбинации с другими сахароснижающими средствами, что приводит к увеличению эффективности лечения. 1. Boyd A. Sulphonylurea receptors, ion channels and fruit flies. Diabetes, 1988, 37, 847-856. 2. O’Meara N. et al. Effects of glyburide on beta cell responsiveness to glucose in non-insulin dependent diabetes mellitus. Am. J. Med., 1990, 89, 11-16. 3. Groop L. Drug treatment of non-insulin dependent diabetes mellitus. In: G.Williams, J.Pickup (eds). Textbook of Diabetes Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1997, 1-38. 4. Beck-Nielsen H. Treatment of NIDDM patients with peroral antidiabetic drugs. In: C.Mogensen, E.Standl (eds). Pharmacology of diabetes: present practice and future perspectives. Berlin-New York, de Gruyter, 1991, 75-92. 5. Siconolfi-Baez L., Banerji M., Lebovitz H. Characterization and significance of sulphonylurea receptors. Diabetes Care, 1990, 13 (suppl. 3), 2-8. 6. Meneilly G., Bryer-Ash M. et al. The effect of glyburide on beta cell sensitivity to glucose-dependent insulinotropic polypeptide. Diabetes Care, 1992, 16, 110-114. > 7. Sandberg E., Nylen A. et al. Synergistic effects of GIP and glibenclamide on insulin and somatostatin secretion. Diabetologia, 1992, 35 (suppl. 1), A85. 8. Kolterman O., Gray R., Shpiro G. et al. The acute and chronic effects of sulphonylurea therapy in type II diabetic subjects. Diabetes, 1984, 33, 346-354. 9. Tankova T., Koev D., Karapeeva M. Insulin receptors in diabetics with secondary failure to sulphonylureas, treated with insulin and with combination of insulin + glibenclamide. IV Intern. Symposium of Insulin Receptors and Insulin Action. Molecular and Clinical Aspects. Verona, 1990, 204. 10. Nyomba B., Freymond D. et al. Sceletal muscle glycogen synthase activity in subjects with non-insulin dependent diabetes mellitus after glyburide therapy. Metab. Clin. Exp., 1990, 39, 1204-1210. 11. Simonson D. Effects of glyburide on in vivo insulin-mediated glucosa disposal. Am. J. Med., 1990, 89 (suppl. 2A), 47-50. 12. Abbot R. et al. Epidemiology of some peripheral arterial findings in diabetes men and women: experiences from the Framingham study. Am. J. Med., 1990, 88, 376-381. 13. Heine R. Role of sulphonylureas in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Part II. Experiences. Horm. Metab. Res., 1996, 28, 522-526. 14. Nichols C. et al. ATP-sensitive potassium channel modulation of the guinea pig ventricular action potential and contraction. Circ. Res., 1991, 68, 281-287. 15. Klimt C., Knotterud G., Meinert C., Prout T. A study of the effects of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adult-onset diabetes. Diabetes, 1970, 19 (suppl. 2), 747-815. 16. Groop L. Sulphonylureas in NIDDM. Diabetes Care, 1992, 15, 737-754. 17. Olsen K., Kearns G., Kemp S. Glyburide protein binding and effect of albumin glication in children, young children, young adults, and older adults with diabetes. J. Clin. Pharmacol., 1995, 35, 739-745. 18. Fralix T. et al. Glibenclamide does not abolish the preconditioning effect on stunning in the isolated perfused rat heart. Cardiovasc. Res., 1993, 27, 630-637. 19. Grover G., Dzwonczyk S., Sleph P., Sargent C. The ATP-sensitive potassium channel blocker glibenclamide (glyburide) does not abolish preconditioning in isolated ischaemic rat hearts. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 269, 559-564. 21. Leibowitz G., Cerasi E. Sulphonylurea treatment of NIDDM patient with cardiovascular disease: a mixed blessing? Diabetologia, 1996, 39, 503-514. 22. Venkatech N. Effects of sulphonylureas on potassium loss during myocardial ischemia and metabolic inhibition. Circulation, 1989, 80, 607. 23. Koltai M. et. al. The role of hypoglycemic sulphonylureas in arrhythmias contributing to the mortality in acute myocardial ischemia. Acta Physiol. Hung., 1990, 75, 175-176. 24. Pogatsa G., Koltai M., Ballagi-Pordany G. Influence of hypoglycaemic sulphonylurea compounds on the incidence of ventricular ectopic beats in NIDDM patients treated with digitalis. Curr. Ther. Res., 1993, 53, 329-339. 25. Bijlstra P. et al. Selective interaction of sulphonylurea derivatives with vascular and pancreatis K-ATP channels in man. Diabetologia, 1995, 38 (suppl. 1), A43. 26. Melander A., Bitzen P-O. et al. Sulphonylurea antidiabetic drugs. An update of their clinical pharmacology and rational therapeutic use. Drugs, 1998, 37, 58-72. 27. Hoffmann A., Fisher Y. et al. The effect of hyperglycaemia on absorption of gllibenclamide in patient with non-insulin dependent diabetes mellitus. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1994, 47, 53-55. 28. Schwinghammer T et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of glyburide in young and elderly nondiabetic adults. Clin. Pharm., 1991, 10, 532-538. 29. Lunetta M., Leonardi R. et al. Effects of short- and long-term glibenclamide treatment on response of pancreatic alpha and beta cells to oral glucose loading in adult-onset diabetes. Curr.Ther. Res., 1981, 30, 50. 30. Greco A., Caputo S. et al. The beta cell function in NIDDM patients with secondary failure: a three year follow-up of combined oral hypoglycaemic and insulin-therapy. Horm. Metab. Res., 1992, 24, 280-283. 31. Chun Chung Chow, Tzang L., Sorensen J., Cockram C. Comparison of insulin with or without continuation of oral hypoglycaemic agents in the treatment of secondary failure in NIDDM patients. Diabetes Care, 1995, 18, 307-314. 32. Shank M., Del Prato S. et al. Bedtime insulin/daytime glipizide. Effective therapy for sulphonylurea failures in NIDDM. Diabetes, 1995, 44, 165-172. 33. Clauson P., Karlander S., Steen L., Efendic S. Glibenclamide and bedtime NPH insulin vs intensive insulin treatment in sulphonylurea failure: a one year follow up. Diabetologia, 1994, 37 (suppl. 1), A163. 34. Wright A., Cull C. et al. Efficacy of early addition of metformin to sulphonylurea in 614 patients. Diabetic Med., 1996, 13 (suppl. 7), A15. 35. Lefebvre P., Scheen A. The use of acarbose in prevention and treatment of hypoglycemia. Eur. J. Clin. Invest., 1994, 24 (suppl. 3), 40-44. 36. Iwamoto Y., Kosaka K., Kuzuta T. et al. Effect of combination therapy of troglitazone and sulphonylureas in patients with type II diabetes who were poorly controlled by sulphonylurea therapy alone. Diabetes Med., 1996, 13, 365-370.